Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Контроль и осложнения диабета / Осложнения / Эпидемиология диабетических вмешательств и осложнений Исследование через 30 лет: достижения и взносы

Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study at 30 Years: Advances and Contributions
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3837056/

(1) и наблюдение за ней, исследование Эпидемиология диабетических вмешательств и осложнений (EDIC) (2), отмечают 30-ю годовщину с момента начала ДККН и 20-го со времени представления отчетности первичных результатов DCCT (3). В течение последних трех десятилетий наше понимание взаимосвязи между метаболическим контролем и осложнениями и лечение диабета 1 типа (T1D) было преобразовано по результатам DCCT / EDIC. Самое главное, что долгосрочные перспективы для пациентов значительно улучшились с принятием интенсивной терапии, направленной на достижение почти нормальной гликемии в качестве стандарта ухода за T1D. В этой перспективе мы представляем обзор основных научных достижений, предоставленных Исследовательской группой DCCT / EDIC, полученных в результате изменений в терапии, которые улучшили долгосрочные результаты у пациентов с T1D во всем мире, и проблемы, которые остаются.

После введения инсулиновой терапии в 1922 году диабет 1 типа (Т1D) трансформировался из равномерно смертельного заболевания в хроническое дегенеративное (4). В течение 1930-1960-х годов у пациентов, которые выжили> 20 лет с этим заболеванием, наблюдалось развитие хронических осложнений, поражающих глаза, почки, периферическую и вегетативную нервную систему, а также значительно повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) , Происхождение этих вновь выявленных осложнений обсуждалось энергично, и теории объясняли их изобилие (4, 6). Дискуссия привела к двум противоположным философиям лечения сахарного диабета: один, в котором было одобрено лечение для достижения максимально низких концентраций глюкозы, а другое, в котором гликемические уровни считались несущественными, по крайней мере, в отношении патогенеза длительных осложнений ( 7,8). Хотя дискуссия о так называемой гипотезе глюкозы была активной, она была в значительной степени академической, поскольку объективных средств измерения долгосрочной гликемии и достижения почти нормальной гликемии не существовало. Тем не менее, введение и уточнение в конце 1970-х годов гликированных гемоглобиновых анализов, самоконтроль глюкозы в крови (SMBG), непрерывные подкожные инъекции инсулина (CSII) и схемы множественной суточной инъекции (MDI), а также средства объективно измеряя осложнения диабета, при условии, что все компоненты, необходимые для проверки гипотезы глюкозы.

В 1975 году Национальная комиссия по диабету, учрежденная Национальным исследованием по изучению и изучению сахарного диабета (PL 93-354), рекомендовала, чтобы Национальный институт артрита, диабета, болезней пищеварения и почек (NIADDK, который стал NIDDK в 1986 году) и Национальный институт сердца, легких и крови инициируют и поддерживают клиническое испытание для оценки влияния контроля глюкозы на развитие микрососудистых и макрососудистых осложнений T1D. Внешний консультативный комитет в Национальные институты здравоохранения изучил возможность такого проекта, и в 1981 году был выпущен запрос на исследовательские предложения. Было отобрано двадцать один клинический центр, а их основные исследователи, координаторы исследований, диетологи и бихевиористы, в сотрудничестве со статистиками из Координационного центра Центра биостатистики Университета Джорджа Вашингтона, биоэтика, ученых проекта NIADDK и других соответствующих консультантов, запланировал исследование в период с 1982 по 1983 год (рис.1). Клиническое исследование было названо Управлением по контролю и борьбе с диабетом (1).

Изучите временную линию исследования DCCT / EDIC. RFA, объявление о финансировании исследований.

В консенсусном протоколе были рассмотрены два основных клинических вопроса:

Первичная профилактика: Будет ли интенсивная программа лечения, направленная на достижение гликемического контроля как близко к недиабетическому диапазону, так как это безопасно предотвратит или задержит появление ранней фоновой ретинопатии?

Вторичное вмешательство: приведет ли такое вмешательство к прогрессированию ранней ретинопатии к более продвинутым формам ретинопатии?

В то время как ретинопатия была основным результатом, нефропатия и невропатия были важными вторичными результатами, такими как сердечно-сосудистые заболевания и качество жизни (1). С признанием того, что тяжелая гипогликемия является наиболее частым серьезным побочным эффектом интенсивного лечения (9), когнитивная функция стала еще одним важным результатом безопасности.

Исследование было разработано как рандомизированное клиническое исследование с параллельными рукавами (1). По практическим причинам исследования не могли быть замаскированы, но результаты осложнений были замаскированы, если не требовались конкретные терапевтические вмешательства, такие как лазерная терапия. Эти два курса лечения были названы «стандартными» (обычными) и «экспериментальными» (интенсивными), и все виды лечения диабета были предоставлены группами клиник DCCT. Клиническими целями традиционной терапии (CONV) были отсутствие симптомов гипергликемии и предотвращение тяжелых или частых эпизодов гипогликемии. Тяжелая гипогликемия была определена как эпизод, требующий лечения от другого человека. CONV, который отразил практику лечения диабета в начале 1980-х годов, включал одно или два ежедневных инъекции однократного или смешанного инсулина, ежедневной анализы мочи или SMBG и обучения диабету. CONV оставался неизменным, если ежеквартально полученный гемоглобин A1c (HbA1c) составлял> 13,11% (119,8 ммоль / моль). Это предупреждение о безопасности показало 2 SD выше среднего для пациентов с T1D, которые были ухаживаны в клиниках участвующих учреждений DCCT.

Интенсивная терапия (INT) имела те же клинические цели, что и CONV, но с наложенными гликемическими мишенями. INT включал MDI с по меньшей мере тремя инъекциями инсулина в день или лечение CSII, с корректировкой дозы, ориентированной на четыре или более тестов SMBG в день, размер и содержание пищи и ожидаемые упражнения. Ежедневные цели INT включали предварительные концентрации глюкозы между 70 и 120 мг / дл (3,89-6,67 ммоль / л), концентрации после приема (90-120 мин) <180 мг / дл (10 ммоль / л) и еженедельно 3: 00 am SMBG концентрация> 65 мг / дл (3,61 ммоль / л), направленная на обнаружение и предотвращение ночной гипогликемии. Общая цель INT заключалась в достижении и поддержании уровней HbA1c <6,05% (42,6 ммоль / моль). Эта цель была средней ± 2 SD недиабетической популяции 13-39 лет, которая была завербована клиническими центрами и протестирована центральной лабораторией с использованием того же метода, который использовался в исследовании (10). INT был реализован экспертом команды в такой терапии, которая включала диабетологов, медсестер, диетологов и поведенческих исследователей. Госпитализация использовалась для инициации INT с целью снижения уровня HbA1c как можно быстрее.

Критерии приемлемости, приведенные в таблице 1, использовались для проверки гипотез первичной профилактики и вторичного вмешательства. Ретинопатию измеряли каждые 6 месяцев с помощью стереоскопического фотографирования в фокусе с семью полями. Первичным результатом явилось развитие или прогрессирование трехэтапного или большего изменения от базового уровня, основанного на раннем исследовании раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS) Airlie House. Функция почек (экскреция альбумина и клиренс креатинина) ежегодно тестировалась с 4-часовой временной сборкой. Нейропатия была клинически оценена сертифицированным врачом неврологом, исследованиями нервной проводимости и сердечными автономными функциональными тестами.

Критерии приемлемости групп первичной профилактики и вторичной интервенции

Для расчета мощности потребовалось 700 предметов (по 350 в каждой группе лечения) для каждой из групп первичной профилактики и вторичных вмешательств, чтобы выявить 33% -ную разницу в начале ретинопатии в первом и прогрессирование ретинопатии в последней когорте.

Набор персонала начался в 1983 году. Была проведена 1-летняя технико-экономическая фаза (рис.1) с 278 субъектами, в том числе 87 подростками, для определения того, можно ли успешно начать набор персонала, а случайное назначение и выполнение протокола выполнялись с адекватным разделением гликемии (12 ). На этапе осуществимости основное внимание уделялось набору подростков, которые считались более сложными, чем взрослые, в отношении найма и управления. Пациенты, уже использующие CSII, были исключены, и те, кто выражал сильное предпочтение одному или другому назначению лечения, считались несоответствующими кандидатами. С успешным завершением этапа технико-экономического обоснования (12) набор для полномасштабного судебного разбирательства начался в 1986 году, и было добавлено 8 центров, в результате чего общая сумма составила 29 центров (дополнительные данные). Выбор когорты исследования DCCT основывался на тщательной оценке ожидаемой приверженности каждого человека до регистрации, включая 2-недельный вводный период, требующий SMBG четыре раза в день, а также всесторонний учет и проведение теста с множественным выбором, изучающего понимание участниками цель исследования, его дизайн и принцип рандомизированного назначения лечения. Набор персонала завершился в 1989 году, и в нем участвовало в общей сложности 1441 человек.

В начале исследования у когорты DCCT не было либо относительно ранних диабетических осложнений, либо было, как правило, здоровым (таблица 2). Когорта включала в себя в общей сложности 196 подростков в возрасте 13-17 лет (13). Средний возраст всей когорты составлял 27 лет, а средняя продолжительность T1D составляла 2,6 и 8,7 года в первичной и вторичной когортах соответственно (3).

Клинические характеристики участников DCCT / EDIC на базовой линии DCCT, закрытие DCCT и год EDIC 18

Более 99% исходной когорты DCCT оставались в исследовании в среднем в течение 6,5 лет (диапазон 3-10 лет) (таблица 3), а более 97% времени в исследовании проводилось в назначенной терапии (3). Большинство «кроссоверов» в группе CONV было связано с назначенным протоколом интенсивным лечением с подготовкой к беременности и во время беременности. После родов матери CONV вернулись к назначенной терапии. Исследовательский персонал был нацелен на включение участников в качестве полноправных партнеров в исследование, а также частые контакты и предоставление всех услуг и принадлежностей для лечения диабета бесплатно способствовали чрезвычайному уровню удержания и приверженности. Из 1441 субъекта, которые были рандомизированы, 11 умерли во время DCCT. Только 8 из 1430 выживших не смогли участвовать в окончательных оценках закрытия.

Сохранение когорты DCCT / EDIC с течением времени

В качестве теста «гипотезы глюкозы» было важно, чтобы было достигнуто гликемическое разделение между группами лечения CONV и INT. Агрессивная инициация INT достигла значительного снижения уровней HbA1c на 3-6 месяцев со средним надиром 6,9% в течение 1 года и стабильным поддержанием этого уровня с 2% -ным разделением в HbA1c между INT и CONV в течение DCCT (фиг.2). Подростки достигли уровней HbA1c на ~ 1% выше, чем их взрослые коллеги как в CONV, так и в INT (13).

Медиана HbA1c от DCCT через EDIC год 19. HbA1c измеряли ежеквартально в CONV (пунктирная линия) и INT (сплошная линия) во время DCCT и ежегодно во время EDIC.

В 1993 году Совет по мониторингу безопасности данных рекомендовал, чтобы ДККБ был остановлен на один год раньше запланированного срока, поскольку на основные вопросы исследования был дан ответ. Спасительные эффекты INT для первичной профилактики и вторичного вмешательства ретинопатии, нефропатии и нейропатии были последовательными, значимыми и клинически значимыми (3) (рис.3). Эти результаты, впервые представленные на научных сессиях Американской диабетической ассоциации (ADA) 1993 года, продемонстрировали резкое улучшение ранних объективных показателей микрососудистых заболеваний и невропатии и послужили лучшими доказательствами, подтверждающими гипотезу глюкозы (13-19). Результаты DCCT создали новую парадигму для управления T1D. INT, как практикуется в DCCT, быстро пропагандируется как стандарт помощи (20).

Интенсивное лечение (%) при кумулятивной частоте осложнений при DCCT во время EDIC (дальнейшее прогрессирование, корректировка уровня осложнений на конце DCCT) и во время DCCT / EDIC в сочетании. События сердечно-сосудистых заболеваний включают нефатальный инфаркт миокарда или инсульт или фатальные события сердечно-сосудистых заболеваний; Макроальб, макроальбуминурия> 300 мг / 24 ч; Microalb, микроальбуминурия ≥40 мг / 24 ч; Нейропатия, клиническая невропатия, состоящая из наличия признаков / симптомов, согласующихся с периферической невропатией и наличия либо аномальных электрофизиологических результатов периферической нейропатии, либо аномального автономного функционального тестирования (см. Ссылку 17); суровый глаз, определяемый как пролиферативная диабетическая ретинопатия, клинически значимый отек макулы, лазерная хирургия, глазная хирургия (включая экстракцию катаракты, витрэктомию, связанную с глаукомой, другую связанную с роговицей, заднюю капсулотомию и энуклеацию) и слепоту; Prim, когорт первичной профилактики; Снижение СКФ, снижение скорости клубочковой фильтрации <60 мл / мин / 1,73 м2; Scnd, когорт вторичных вмешательств.

Риск прогрессирования микрососудистых осложнений был сильно связан со средним HbA1c во время DCCT, при этом сходные отношения риска были продемонстрированы в двух группах лечения (21,22) (фиг.4). Например, для каждых 10% -ного сокращения HbA1c (например, от 10 до 9 или от 9 до 8,1) риск развития ретинопатии был снижен в среднем на 44%, микроальбуминурии (или хуже) на 25%, макроальбуминурии или, что еще хуже, на 44 %, а также подтвержденной клинической невропатии на 30% (21). В этих отношениях риска не было порогов или точек разрыва. Разница в среднем HbA1c между группами INT и CONV объясняет> 96% статистической разницы между группами лечения с риском возникновения или прогрессирования ретинопатии и 98 и 92% для нефропатии и невропатии соответственно (22). Кроме того, ни один другой фактор среди исследуемого множества, включая концентрации липидов или уровни артериального давления, не способствовал различиям в осложнениях между INT и CONV.

CVD является важным, хотя и неспецифическим, осложнением T1D; однако популяция DCCT была, как правило, слишком молода и слишком здорова, а субъекты с предшествующим сердечно-сосудистым заболеванием или гипертонией или дислипидемия, исключенные во время скрининга, наблюдали достаточно серьезных случаев сердечно-сосудистых заболеваний и событий во время DCCT (24 случая у 12 пациентов) для надежного анализа (23) , Тем не менее, существовала мучительная, хотя и незначительная (P = 0,059) разница в событиях ССЗ между INT (3 события у 3 пациентов) и CONV (21 событие у 9 пациентов).

Во время отбора когорты DCCT пациенты с устойчивой, хотя и низкоуровневой секрецией инсулина, измерялись как стимулированная концентрация C-пептида> 0,2, но ≤0,5 нмоль / л 90 минут после смешанного приема пищи, были допущены в исследование если продолжительность их диабета в начале исследования составляла <5 лет (таблица 1). Триста и три субъекта выполнили этот критерий, из которых 165 были рандомизированы в CONV и 138 - INT (24). Хотя концентрации C-пептидов постепенно снижались в течение первых 6 лет DCCT, при этом только несколько субъектов сохраняли измеряемые концентрации C-пептидов, INT замедлил скорость потери чувствительности C-пептида на ~ 50% (24). Клинические преимущества стойкой секреции С-пептида включали значительно более низкие уровни HbA1c с более низкими дозами инсулина, меньшим количеством гипогликемических эпизодов и значительно меньшей ретинопатией. Клинически важные эффекты сохранения C-пептида еще больше подчеркивали применение INT в начале диабета и в настоящее время служат основным обоснованием для исследований сохранения β-клеток.

Для оценки влияния вмешательств DCCT (25) была разработана мера качества жизни (DQOL), характерная для диабета. Он испытывал удовлетворение, воздействие, беспокойство от диабета и социальную / профессиональную тревогу. Примерно 20% участников групп лечения INT и CONV имели значительное снижение в DQOL путем закрытия DCCT; однако, несмотря на суровость INT и ассоциированную гипогликемию, разница в QOL между группами INT и CONV была незначительной (26).

Повторные тяжелые гипогликемические события, особенно с комой или приступом, вызывают обеспокоенность в связи с тем, что INT может отрицательно повлиять на долгосрочные познавательные способности. Напротив, предполагаемая польза INT относительно ускоренного когнитивного снижения, связанного с диабетом, была постулирована. При закрытии DCCT не было существенных или значительных различий в когнитивной функции между группами лечения, несмотря на тройную увеличенную частоту тяжелой гипогликемии с INT (27). Более того, совокупное количество тяжелых гипогликемических событий не влияло на результаты когнитивных испытаний, которые были в пределах диапазона, зарегистрированного для большой выборки здоровых людей без диабета. Например, предметы с более чем одним эпизодом комы или судорог в год не имели существенных различий в когнитивных тестах по сравнению с субъектами с одним или несколькими эпизодами в год (27). Испытание оценивало восемь областей нейрокогнитивной функции. У INT действительно было небольшое, значительное (P = 0,004) положительное влияние на скорость двигателя по сравнению с CONV. Таким образом, по крайней мере в течение ограниченного периода воздействия DCCT, INT и связанная с ним гипогликемия не нарушали когнитивную функцию и, возможно, имели ограниченную пользу. Аналогичные результаты были отмечены у популяции DCCT подростков.

Основным неблагоприятным исходом, связанным с INT, применяемым в DCCT, была гипогликемия. Тяжелая гипогликемия определялась как событие, требующее помощи других для лечения, и было связано с уровнем глюкозы в крови <50 мг / дл или быстрым восстановлением после введения внутривенной глюкозы, глюкагона или устного углевода. Из всех случаев 55% имели место во время сна, а ~ 30% характеризовались комой или приступом (9). Факторы риска тяжелых эпизодов включают предшествующую гипогликемию (отношение шансов 2,5), более длительную продолжительность T1D и более низкий уровень HbA1c (рис.4).

Во время DCCT показатели тяжелой гипогликемии были приблизительно в три раза выше в INT (62 на 100 пациентов-лет) по сравнению с CONV (19 на 100 пациентов-лет) (3,28). Пятьдесят процентов субъектов INT испытывали множественные события по сравнению с 21% пациентов CONV.

Группа INT увеличила на 4,6 кг больше, чем группа CONV во время DCCT, при этом ИМТ увеличился на 1,5 кг / м2 у мужчин и 1,8 кг / м2 у женщин (29). При анализе квартилями прироста веса в группе INT самый высокий квартиль по сравнению с самыми низкими тремя квартилями показал более высокий ИМТ (31 против 24 кг / м2) и более высокое кровяное давление (120/77 против 113/73 мм рт. Ст.), Холестерина ЛПНП (122 против 106 мг / дл) и концентрации триглицеридов (88 против 70 мг / дл) без существенной разницы в уровнях холестерина ЛПВП (30). В совокупности эти различия вызывают обеспокоенность в связи с тем, что у субъектов, получающих наибольший вес, может быть более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, который исследуется в EDIC.

В конце DCCT были продемонстрированы спасительные эффекты INT на ранних стадиях микрососудистых осложнений; однако относительно короткая продолжительность диабета и наличие на исходном уровне отсутствия или только минимальных и умеренных осложнений означали, что дифференциальные эффекты INT на более сложные осложнения, включая сердечно-сосудистые заболевания, не могут быть изучены. Основная цель EDIC заключалась в том, чтобы следить за когорты DCCT в течение времени, необходимого для определения того, будет ли исходная терапия DCCT оказывать более долгосрочное воздействие на более поздние стадии диабетических микрососудистых осложнений и их клинических осложнений и на сердечно-сосудистые заболевания (2).

В конце DCCT, как следствие спасительных эффектов INT против CONV, все участники группы CONV прошли обучение в INT сотрудниками DCCT, хотя госпитализация для осуществления такой терапии не проводилась. Кроме того, поскольку EDIC рассматривался как наблюдательный по своей природе, уход за диабетом всех участников был впоследствии передан их собственным поставщикам медицинских услуг, причем примерно 50% изначально поддерживали клиническую помощь в учреждении, в котором размещалась их клиника DCCT. Оценки EDIC проводились ежегодно с использованием методологий, которые были в основном идентичны, как в DCCT, и были предприняты широкие усилия для обеспечения согласованности этих методов с течением времени (2,31). Девяносто шесть процентов (N = 1,394) выжившей когорты DCCT решили продолжить свое участие в наблюдении за наблюдением (таблица 3).

По дизайну различия в лечении гликемии, которые были созданы во время ДККТ, быстро рассеивались во время EDIC (рис.2). Кроме того, возврат лечения диабета испытуемых к своим поставщикам медицинских услуг с доступом к услугам по уходу и диабету, зависящим от статуса страхования, вероятно, также способствовал стиранию различий в уровнях HbA1c между бывшими группами DCCT INT и CONV. Уровень HbA1c на DCCT-конце вырос на ~0,8 в группе INT и упал на ~ 1,0 в группе CONV. К 5 годам EDIC уровни HbA1c больше не были статистически разными, а средние уровни за последние 20 лет EDIC были похожи.

Признавая большой эффект того, что различия в HbA1c между двумя группами лечения были связаны с различиями в рисках осложнений во время DCCT, было бы разумно ожидать, что разделение по скоростям осложнений исчезнет, ​​когда различия HbA1c исчезнут во время EDIC. Однако в течение первых 4 лет работы EDIC стало ясно, что различие в частоте осложнений между прежними группами лечения расширялось. По сравнению с бывшими пациентами, получавшими КОНВ, бывшие пациенты с ВПТ продемонстрировали резкое снижение на 70% риска дальнейшего прогрессирования ретинопатии с уровня, присутствующего на закрытии DCCT (32). Долговечный эффект раннего отделения в гликемии во время ДККТ на микрососудистых осложнениях при EDIC назывался «метаболической памятью» (рис.3). Было показано, что метаболическая память применяется к нефропатии и нейропатии (32-38), и эти долгосрочные преимущества DCCT INT против CONV сохранились до настоящего времени.

Продолжающееся наблюдение во время EDIC позволило рассмотреть долгосрочные эффекты DCCT INT и CONV. Дифференциальные эффекты двух вмешательств на относительно ранних стадиях осложнений в DCCT значительно расширились во время EDIC, частично благодаря метаболической памяти. Не только было продемонстрировано большее влияние на трехступенчатое изменение ретинопатии при EDIC, но положительное влияние на отечность макулы и пролиферативную ретинопатию (39) и скорость клубочковой фильтрации (40) стали очевидными при более длительном наблюдении (фиг.3) , К 2012 году (EDIC 19 год) риск серьезных результатов сетчатки, таких как осложнения, связанные с окулярными операциями, был снижен на 48% с бывшим DCCT INT против CONV (41). В дополнение к значительному снижению частоты альбуминурии более тяжелая почечная дисфункция, измеряемая уменьшением скорости клубочковой фильтрации, была уменьшена на ~ 50% в предыдущем INT по сравнению с группой CONV (40). Результаты DCCT на ранних стадиях осложнений привели к более низким показателям тяжелых осложнений при EDIC.

Хотя EDIC продемонстрировал благотворное влияние INT по сравнению с CONV на прогрессию сонной интима-медиальной толщины с течением времени (42-44) и на коронарную кальцификацию (45), улучшение этих двух показателей атеросклероза напрямую не касалось того, сокращаться с использованием предшествующей INT. EDIC указал априори, что анализ основных случаев сердечно-сосудистых заболеваний группой лечения DCCT будет проводиться только после того, как в первоначальной группе CONV было обнаружено 50 случаев. Эта аналитическая стратегия на основе случая обеспечила 85% мощности для обнаружения предполагаемой 50% -ной разницы между группами лечения. Ориентир CVD был достигнут после того, как в среднем за 18 лет наблюдения в DCCT и EDIC были объединены (46). INT уменьшило риск первичного исхода сердечно-сосудистых заболеваний (включая основные нефатальные и фатальные события сердечно-сосудистых заболеваний, стенокардию или реваскуляризацию) на 42% и фатальный и нефатальный инфаркт миокарда и инсульт на 58% (рис.3).

Как и в случае с микрососудистыми осложнениями, 97% разницы в риске с INT против CONV объяснялось разницей в средневзвешенном значении DCCT HbA1c. Хотя различие в риске сердечно-сосудистых заболеваний между группами лечения было частично объяснено началом альбуминурии во время DCCT или EDIC, разница между группами лечения оставалась значительной после корректировки на альбуминурию; кроме того, появление альбуминурии было функцией различий в DCCT HbA1c (46). Дальнейшие анализы для изучения роли традиционных и нетрадиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний будут проводиться, если в исходной группе CONV наблюдалось 100 случаев сердечно-сосудистых заболеваний. Этот ориентир приближается.

A: Связь текущих обновленных средних уровней HbA1c с трехступенчатой ​​прогрессией ретинопатии. B: Связь текущих уровней HbA1c, измеренных каждые 3 месяца во время DCCT с возникновением тяжелой гипогликемии, определяемой как эпизоды гипогликемии, требующие помощи для лечения. PYR, пациент-лет.

Другие результаты, связанные с гипергликемией, включая проявления вегетативной нейропатии, такие как мочевой пузырь и половая дисфункция, и сердечная невропатия, были снижены с помощью ИНТ (47-49).

Во время DCCT частота тяжелой гипогликемии была связана с достигнутым уровнем HbA1c. При наличии более высоких уровней HbA1c во время EDIC неудивительно, что общая частота тяжелой гипогликемии, определяемая тождественно, как во время DCCT, уменьшилась примерно на треть. Более того, при выравнивании лечения диабета и уровней HbA1c между исходными группами INT и CONV во время EDIC средняя частота тяжелой гипогликемии теперь аналогична (соответственно 39,7 и 35,1 / 100 пациентов-лет).

Всесторонняя оценка восьми областей когнитивной функции во время ДККТ не выявила каких-либо пагубных последствий ИНТ или сопровождающего увеличивающегося возникновения гипогликемии в любой области когнитивной функции (27). Повторное тестирование проводилось в 12 лет EDIC, спустя 18 лет после начала терапии DCCT, чтобы определить, может ли предшествующая гипогликемия вызывать еще более длительные неблагоприятные эффекты (50). Не было никаких существенных различий ни в одном из восьми доменов между исходными группами лечения или между теми, у кого были часто встречающиеся тяжелые эпизоды гипогликемии, и у тех, у кого этого не было (50). Аналогичные результаты были отмечены в подгруппе, которая вошла в DCCT как подростки (51).

В то время как доминирующая роль гипергликемии в развитии и прогрессировании осложнений больше не может подвергаться сомнению, механическая связь между гипергликемией и осложнениями еще предстоит выяснить. Кроме того, необходимо объяснить метаболическую память. Генетика и другие вспомогательные исследования DCCT / EDIC предложили возможные объяснения этих связанных механистических проблем.

DCCT провел семейное исследование, включающее 217 проба DCCT и 241 членов первой степени с диабетом типа 1 или типа 2, чтобы исследовать потенциальные генетические эффекты на риск развития осложнений (52). Исследование продемонстрировало семейную кластеризацию осложнений, включая ретинопатию и нефропатию. В последующих исследованиях были исследованы образцы ДНК, собранные из всей когорты DCCT, с использованием гена-кандидата и общего склероза для выявления генетических факторов риска для осложнений. Эти исследования выявили или подтвердили несколько локусов, которые, как представляется, придают риск развития ретинопатии (53), нефропатии (54,55) и эректильной дисфункции (56).

Как и при гликировании гемоглобина в циркулирующих эритроцитах, тканевые белки также подвергаются гликированию. После неферментативной гликирования аминогрупп в коллагеном и последующих реакциях и перегруппировке получают улучшенные конечные продукты гликирования (AGE), такие как пентозидин, глюкозопан и карбоксиметиллизин. Они действуют для сшивания белков, потенциально изменяя их структуру и функцию. Человеческий коллаген имеет очень длительный период полувыведения, например, 15 лет для кожного коллагена и является основным компонентом мембраны основания, который изменяется в диабетических тканях.

Три наблюдения DCCT / EDIC поддерживают роль ВОЗ в патогенезе осложнений. В перекрестном исследовании 216 участников DCCT, у которых были биопсии кожного сустава во время закрытия DCCT, группа ВОЗРАСТОВ в коллагене и изменение растворимости коллагена коррелировали с наличием ретинопатии, нефропатии и невропатии, не зависящей от HbA1c (57 ). ВОЗРАСТЫ оказались прогностическими факторами риска развития и прогрессирования этих осложнений в течение последующих 10 лет EDIC, опять же независимо от HbA1c (58). Наконец, уровни AGE коррелировали с средним значением DCCT HbA1c и были значительно ниже в коллагене, полученном от INT, по сравнению с показателем группы CONV, демонстрируя, что образование AGE модифицируется гликемическим лечением. В концерте эти наблюдения указывают на роль ВОЗ в феномене метаболической памяти.

Другой механизм для объяснения метаболической памяти может быть эпигенетическим, с воздействием гипергликемии, изменяющей долгосрочную экспрессию генов. Экспериментальные исследования, изучающие изменения хроностинового гистона и ДНК в субъектах DCCT / EDIC, продолжаются.

Улучшенные рецептуры и схемы инсулина, а также лабораторные и технологические достижения способствовали принятию интенсивного управления диабетом с момента окончания DCCT в 1993 году. В то время, когда были объявлены результаты DCCT, оценки сообщества показали, что ~ 21% людей с T1D использовали один тип инсулина, 8% людей с T1D использовали одну ежедневную инъекцию, 13% использовали стратегии MDI, а <1% использовали CSII (59,60). Для тех, кто использует более чем одну инъекцию, наиболее часто используемым режимом (61) является двухмесячная раскол (обычный / НПХ). Несмотря на то, что мониторинг мочи глюкозы в моче постепенно прекращался в конце 1980-х годов, поскольку были введены более удобные, точные и менее дорогостоящие устройства SMBG, только ~ 45% людей с T1D сообщили о том, что SMBG выполняли не реже одного раза в день (60,61). В 1989 году 7% выборки людей с T1D сообщили о наличии теста HbA1c в течение последних 6 месяцев, 57% никогда не слышали об этом испытании, а среднее значение HbA1c в сообществе было сообщено как> 10% (60,61) , До разработки стандартов медицинской помощи ADA в 1989 году не существовало основанных на фактических данных стандартов медицинского обслуживания диабета. Стандарты ADA до конца DCCT рекомендовали мониторинг глюкозы без указания мочи или крови или частоты тестирования (62). Оценка гликемического контроля с использованием HbA1c не была установлена, и лабораторные измерения этого параметра не были стандартизированы.

Результаты DCCT дали простое сообщение о том, что контроль глюкозы имеет значение. В результате людям с диабетом и сообществу здравоохранения было предложено переоценить преобладающие взгляды и практики лечения диабета. DCCT одобрил интенсивную терапию инсулином, используя три или более ежедневных инъекций инсулина или CSII, частые ежедневные SMBG и ежеквартальную оценку HbA1c, при этом общая цель заключается в достижении гликемического контроля как близко к недиабетическому диапазону, так как это безопасно возможно для людей с T1D. Многодисциплинарная групповая помощь, применяемая в DCCT (63,64), использование результатов SMBG для ежедневных профилактических и реактивных корректировок дозы, а также частые коммуникации между пациентом и группой медицинского обслуживания пациента были защищены и быстро включены в консенсусные рекомендации вместе с DCCT -установленные гликемические мишени (20). Было подчеркнуто гибкое управление питанием и компенсационные корректировки, чтобы способствовать принятию этого более строгого режима лечения в повседневную жизнь, с акцентом, который изменился от корректировки питания и образа жизни, чтобы соответствовать инсулину, чтобы манипулировать инсулином, чтобы соответствовать образу жизни. Национальная программа стандартизации Гликогемоглобина, созданная исследователями DCCT, стандартизировала анализ гликогемоглобина, чтобы результаты были «DCCT-aligned» (65). Данные ДККН также послужили основанием для ускорения разработки новых фармакологических и технологических средств для лечения диабета.

Вслед за DCCT изменились методы лечения диабета и гликемический контроль? Имеет ли население Т1D преимущество от внедрения ИНТ с более низкой заболеваемостью и смертностью? Недостаток национальных реестров и продольное наблюдение за популяциями с T1D, особенно в США, затрудняет окончательное решение этих вопросов; однако исследование «Эпидемиология осложнений диабета», долгосрочное исследование сообщества T1D в Питтсбурге, продемонстрировало снижение HbA1c с ~ 9,0% в 1980-х годах до 8,3% в 2006 году (39). Другие исследования с использованием реестров T1D, многие из которых в Скандинавии, показали снижение HbA1c у детей и подростков с ~9 до ~ 8% в течение десятилетия после DCCT (66-69). Уровни HbA1c достигали параллельных результатов у подростков DCCT (14). К сожалению, почти никакие продольные исследования не изучали изменения уровней HbA1c после DCCT у взрослых с T1D. Недавний (2012) анализ в поперечном разрезе 22 502 самозанятых лиц с T1D ≥1 год из 67 клинических центров США в Регистре клиник T1D Exchange (70) показал средний HbA1c 7,6% у лиц старше 26 лет. Реестр клиник T1D Exchange Clinic предлагает сделать больше работы. Хотя средний HbA1c составлял 8,3% во всей группе, а CSII использовался на ~ 50%, только 20-25% подростков и 20-35% взрослых достигли целей ADA 7,5 и 7,0% соответственно.

Влияние изменений в терапии и гликемии на долгосрочные осложнения также трудно оценить с небольшими надежными данными по популяционной популяции. Тем не менее, риск развития тяжелой микроангиопатии, по-видимому, существенно снижается, как это было продемонстрировано в ходе ДДКП (39,40,46) EDIC. Продольное исследование в Дании показало снижение клинической альбуминурии, прямой антагедент скорости падающей клубочковой фильтрации и в пролиферативной ретинопатии после 20 лет продолжительности диабета от ~ 30 до ~ 13% между 1970-ыми и эпохой пост-DCCT (71) , Частота лечения поздних стадийных заболеваний почек также снижалась на ~ 4,3% в год в период с 1990 по 2006 год на основе анализа системы почек почки США (72). Австралийское продольное исследование показало прогрессирующее снижение ретинопатии, обнаруженное при фотографии фокуса во временных когортах, через 20 лет с ~ 50% в дорекционной группе до DCCT до 12% в популяции эры после DCCT (73). Уровень смертности также снизился, по крайней мере, у некоторых групп населения в эпоху после ДККТ (74). Конечно, улучшение долгосрочных результатов диабета 1-го типа не может быть связано только с контролем гликемии, поскольку также наблюдались одновременные улучшения артериального давления и контроля липидов. Однако использование INT и более низких уровней гликемии тесно коррелирует с улучшением результатов (71,73,75).

Тридцать лет назад врачи и их пациенты столкнулись с двумя разными путями управления диабетом: путь традиционного лечения, в основном основанный на снижении симптоматической гипергликемии с простыми схемами, и менее дорогой путь интенсивного лечения, направленный на почти нормальную гликемию, с более физиологическая замена инсулина. Результаты DCCT / EDIC и другие исследования контроля и осложнений в T1D, включая Стокгольмский диабет, Осло и исследование стено (76-78), показали, что интенсивное управление диабетом существенно и последовательно уменьшает возникновение и прогрессирование диабета и его осложнения. Как следствие, INT теперь является стандартной терапией для людей с T1D. В последних рекомендациях подчеркивается необходимость индивидуализации метаболических целей, основанных на ожидаемых преимуществах, в зависимости от стадии заболевания и осложнений, сбалансированного с риском гипогликемии.

Несмотря на недвусмысленную пользу, предоставляемую INT, а также прогресс в инструментах для лечения диабета и самоуправлений, разработанных в эпоху пост-DCCT, большинство пациентов до сих пор не достигли целевых уровней HbA1c. Поставщик медицинских услуг и барьеры для пациентов и общества препятствуют переводу INT с клинической практики на клиническую практику. Ограниченное время для сотрудников клиники, чтобы взаимодействовать с пациентами и следить за ними, — это современная медицинская практика. Поведенческий стресс и усталость, связанные с суровостью, связанной с INT, включая необходимость введения сложного режима множественных доз инсулина, титровавших до приема углеводов и активности, а также частое тестирование SMBG, могут привести к упущениям доз и неполному соблюдению. Отсутствие социальной поддержки, ограниченный доступ к медицинской помощи и экономические ограничения часто мешают пациентам достичь целей управления диабетом. Совпадающие общие психиатрические состояния, такие как депрессия, также могут отрицательно влиять на приверженность и предрасполагать к другим последствиям, таким как нарушения питания, характеризующиеся упущениями дозы инсулина, чтобы предотвратить увеличение веса. Эти барьеры требуют многодисциплинарного подхода, в том числе специалистов по поведенческой медицине, диетологов и социальных работников, которые не могут быть регулярно доступны в клинических центрах. Текущее управление диабетом должно выявлять и устранять эти индивидуальные и общесистемные барьеры, позволяющие большему числу пациентов безопасно и успешно путешествовать по пути интенсивного лечения.

Наконец, исследования последовательно выявили гипогликемию, риск, свойственный текущему дню INT, как серьезный барьер для внедрения INT (79). Страх рецидивирующей гипогликемии с потенциально серьезными последствиями и стремление избежать неловких социальных ситуаций могут препятствовать соблюдению предписанного режима. Достижения в области ежедневного лечения диабета, основанного на технологиях, особенно непрерывного мониторинга глюкозы в реальном времени (CGM), могут способствовать ранней осведомленности пациентов о надвигающейся гипогликемии. У взрослых CGM помогает в достижении целей HbA1c и ограничения гипогликемии (80). Тем не менее, подростковые участники боролись с постоянным использованием датчиков и не улучшили свой гликемический контроль (80). Хотя полезность и клиническая роль CGM еще предстоит определить, текущие результаты поддерживают тщательное индивидуальное применение этих инструментов.

Новые образовательные подходы через поддержку со стороны сверстников или веб-программирование могут увеличить независимость пациентов в решениях управления диабетом и расширить службы поддержки за пределами ограниченного времени посещения клиник. Расширение использования социальных сетей среди пациентов, таких как изменения плана лечения текстовыми сообщениями, — это исследования, которые необходимо исследовать для повышения выносливости пациентов для интенсивного управления. До тех пор, пока автоматическая доставка инсулина в замкнутых системах не станет клинической реальностью, потребуются меры по улучшению соблюдения и минимизации гипогликемии.

В дополнение к индивидуальным и социальным барьерам остаются физиологические барьеры для достижения почти нормальной гликемии. Спектр инсулинов, доступных сейчас, намного больше, чем тот, который был доступен во время DCCT, включая инсулины очень быстрого действия с более физиологическими профилями, которые более удобны и могут снизить риск гипогликемии. Однако подкожное введение инсулина всегда будет нефизиологическим, а имеющиеся в настоящее время препараты очень быстрого действия по-прежнему относительно медленны по сравнению с профилями эндогенной секреции инсулина. Улучшения в доставке инсулина и инсулина по-прежнему необходимы.

Хотя гипергликемия, по-видимому, является основным изменяемым фактором риска для долгосрочных осложнений диабета, объясняя почти всю разницу в результатах между двумя группами лечения DCCT, она объясняет лишь незначительную долю общего риска осложнений диабета. Идентификация всех причин долгосрочных осложнений, биологические пути, связывающие гипергликемию с осложнениями, и механизм метаболической памяти остаются критическими проблемами, которые необходимо понимать, чтобы улучшить нашу способность уменьшать развитие и прогрессирование осложнений у пациентов всех возрастов и этапов заболевания. Идентификация надежных биомаркеров осложнений диабета также необходима, чтобы сфокусировать наши усилия и потенциально обеспечить альтернативные маршруты для снижения осложнений. Продолжающийся DCCT / EDIC продолжает изучать эти важные темы.

Результаты DCCT привели к тому, что ожидания оптимального лечения диабета на новый уровень. Этим ожиданиям EDIC подтвердили долгосрочные преимущества INT по тяжелым осложнениям диабета. Лица с диабетом, поставщики медицинских услуг и системы и профессиональные организации признают важность гликемического контроля в предотвращении долговременных осложнений, но достижение оптимального гликемического контроля остается неуловимым для многих. Необходимы дальнейшие усилия по упрощению повседневного управления и обеспечению доступа к достаточному образованию и поддержке для содействия успешному самоуправлению.

Предотвращение диабета остается идеальным. Тем не менее, тем не менее, сокращение начала и прогрессирования долгосрочных осложнений имеет решающее значение для сохранения QOL и долгосрочного здоровья людей с диабетом типа 1. DCCT / EDIC показал путь к достижению этих целей.

Клинические испытания reg. NOS. NCT00360815 и NCT00360893, researchtrialss.gov.

Эта статья содержит дополнительные данные в Интернете по адресу http://diabetes.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/db13-1093/-/DC1.

* Текущий список исследовательской группы DCCT / EDIC можно найти в дополнительных данных онлайн.

См. Сопроводительную перспективу, с. 3963.

Не сообщалось о потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье.

Все члены письменной группы способствовали написанию рукописи, включая D.M.N., M.B., P.C., S.G., R.G.-K., J.M.L., G.L. и B.L.

Авторы благодарят Мэри Хокинс (Университет Джорджа Вашингтона) за техническую помощь и редакционное соответствие.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *