Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Терапевтическое применение мезенхимальных стромальных клеток в педиатрических заболеваниях: современные аспекты и перспективы на будущее

Недавно были доказаны, что мезенхимальные стволовые клетки или строма (MSC) играют различные терапевтические роли при использовании в клинических испытаниях для борьбы с различными воспалительными, неопластическими и иммунологическими заболеваниями у детей. Клинические испытания показывают некоторые обнадеживающие результаты, особенно в тех случаях, когда традиционная терапия по-прежнему неэффективна. Однако экспериментальные исследования иногда показывают противоречивые результаты.

Этот обзор призван оценить текущую терапевтическую роль МСЦ в борьбе с несколькими заболеваниями педиатрических заболеваний и уточнить их будущие заявки, просмотрев опубликованные исследования.

Обзор опубликованных исследований по этому вопросу на основе баз данных Pubmed и Medical Subject Heading с поиском всех соответствующих статей, посвященных результатам клинических испытаний для оценки клинических применений MSC.

Обзор включает в себя документацию о положительных и отрицательных применениях MSC, ориентированных на педиатрические заболевания.

MSC имеют важные иммунодепрессантные и антифибротические эффекты, которые необходимо применять, чтобы помочь пациентам с заболеваниями, для которых нет обычного управления, которое оказалось эффективным. Они также могут быть использованы в качестве адъюванта к традиционным терапевтическим способам для консолидации восстановления.

Этот обзор проливает свет на важность использования MSC для лечения различных заболеваний у детей и фокусируется на перспективных применениях. Большинство опубликованных исследований согласны с благоприятным использованием MSC при различных заболеваниях; однако необходимо провести более клинические испытания с участием большего числа пациентов, чтобы уточнить результаты терапевтических методов и установить стандартизированные протоколы.

Мезенхимальные стволовые клетки (MSC) представляют собой гетерогенную популяцию клеток стебля / предшественников, способных дифференцироваться в мезодермальные и немезодермальные клеточные линии, включая остеоциты, адипоциты, хондроциты, миоциты, кардиомиоциты, фибробласты, миофибробласты, эпителиальные клетки и нейроны [1 ]. MSCs находятся главным образом в костном мозге, но также существуют в других местах, таких как жировая ткань, периферическая кровь, пуповинная кровь, печень и ткани плода. При стимуляции специфическими сигналами эти клетки могут быть высвобождены из своей ниши в костном мозге в кровоток и завербованы в целевые ткани, где они подвергаются дифференциации in situ и способствуют регенерации тканей и гомеостазу. Некоторые характеристики MSC, такие как способность дифференцироваться на несколько линий и способность расширяться ex vivo, сохраняя при этом свою первоначальную приверженность дифференциации линии, делают эти клетки очень интересными мишенями для потенциального терапевтического использования в регенеративной медицине и тканевой инженерии. Была продемонстрирована осуществимость трансплантации первичных или инженерных MSCs в качестве клеточной терапии.

Костный мозг содержит по меньшей мере 2 вида стволовых клеток — гемопоэтические стволовые клетки и стволовые клетки для негемопоэтических тканей [2], по-разному называемые стромальными клетками костного мозга. MSC представляют интерес, поскольку они легко изолируются от небольшого аспирата костного мозга и легко генерируют колонии с одной клеткой [3], которые могут быть расширены до 50 удвоений населения примерно через 10 недель [4]. Они могут дифференцироваться в остеобласты, адипоциты, хондроциты [5], миоциты [6], астроциты, олигодендроциты, нейроны [7] и гепатоциты [8]. По этим причинам клетки в настоящее время тестируются на предмет их потенциального использования в клеточной и генной терапии для ряда заболеваний [9].

Zhao et al. [10] установили, что MSCs, полученные из костного мозга (BM), могут трансплантировать поврежденную ткань, такую ​​как костный мозг, легкие, печень, сердце или мозг, и восстанавливать ее функцию. Их результаты показывают, что MSC являются привлекательным источником клеток для регенеративной медицины. Администрация MSCs может восстановить поврежденные легкие, печень или сердце, уменьшая воспаление, осаждение коллагена и ремоделирование [11]. Это означает, что MSC могут не только восстанавливать остро поврежденные ткани, но также иметь возможность уменьшать хронический фиброгенез.

Цель этого обзора — обобщить новейшую информацию из фундаментальных достижений науки и результатов их использования в клинической практике с уделением особого внимания педиатрическим пациентам. Мы обсуждаем роль MSC в лечении заболеваний трансплантата против хозяина, ускорении восстановления гемопоэза, в восстановлении тканей / тканевой инженерии и в лечении отдельных унаследованных заболеваний.

Преимущество использования человеческих MSC (hMSC) заключается в том, что они являются иммуномодулирующими и универсальными из-за их секретируемых биоактивных молекул, которые являются противовоспалительными и регенерирующими. Эти клетки имеют потенциал для организации репаративных процессов в пораженных или поврежденных тканях. Большая часть разнообразия и уникальности hMSC определяется их ответом на микроокружение ткани хозяина. hMSC могут доставлять биологически активные агенты специфичным для сайта способом, совершенно отличным от того, как работают фармацевтические препараты [12]. В настоящее время для hMSC нет единственного уникального маркера, хотя отсутствие CD34 и CD45 и наличие SH2, SH3, SH4, Stro-1 и других используются для идентификации hMSC [13].

MSC являются плохими антигенпредставляющими клетками, не выражающими большой класс гистосовместимости II (MHC II) или со-стимулирующие молекулы [12]. Клинические исследования использовали как иммуномодулирующие свойства hMSC, так и их гемопоэтическую вспомогательную роль. Таким образом, hMSC не являются антигенпредставляющими клетками и невидимы для иммунной системы хозяина. Важно отметить, что во всех клинических применениях человеческих экстрактов, выращенных в мозге, MSC с культурой, независимо от того, являются ли они аутологичными или аллогенными, никаких неблагоприятных событий не было зарегистрировано [14,15]. Это устанавливает, что процедуры изоляции и расширения культуры безопасны и что в некоторых клинических применениях преимущество от внутривенной доставки hMSC. hMSC могут иметь большую ценность благодаря их способности дифференцироваться в отличительные и специализированные клетки и их секрецию специфических для сайта белков. Определение механизмов терапевтической эффективности MSC может потребовать разработки сложных технологий, связанных с доставкой, визуализацией и таргетингом, что может определять подходящие механизмы доставки и способность локализовать hMSC [16].

Maciejewski и Risitano [17] сообщили, что апластическая анемия (AA), как болезнь стволовых клеток, очень поучительна и дает представление о функции и количестве нормальных гемопоэтических стволовых клеток и их способности к регенерации. Патофизиологически понимание АА может выявить механизмы эволюции других связанных с ним синдромов отказа костного мозга, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH) и миелодисплазия-клональные заболевания гемопоэза, связанные с дефектными стволовыми клетками. PNH, вероятно, обусловлен патогенными механизмами, аналогичными тем, которые участвуют в АА, а не внутренней аномалии, присущей клональной популяции мутацией PIG-A.

В экспериментальной фазе I-II клинических испытаний, направленных на ускорение восстановления гемопоэза после интенсивной химиолучевой терапии, было зарегистрировано 15 пациентов с острой лейкемией высокого риска [18]. Внедрение экспансивных гаплоидентичных MSC в экспрессию in vivo в несвязанные реципиенты трансплантации печеночной пуповинной крови (UCBT) осуществлялось безопасно. Пациенты получали приживление нейтрофилов в медианной дозе 19 дней. Вероятность приживления тромбоцитов составляла 75% при медиане 53 дней. Пять пациентов остались живыми и свободными от болезней, медиана наблюдения составила 6,8 года. Этот обнадеживающий профиль безопасности гаплоидентичных MSC поддерживает исследование несвязанных аллогенных HLA-несовместимых продуктов MSCs «с полки».

Исайкина и Шаман [18] пришли к выводу, что совместная трансплантация аутологичных MSC является хорошим способом улучшения приживления гемопоэтических стволовых клеток и сокращения периода гранулоцитопении после аутологичной трансплантации HSC в случае недостаточного количества CD34 + клеток в аутологичных трансплантациях. Способность MSC пациентов поддерживать распространение и самообновление HSC была такой же, как и для MSC здоровых доноров.

Muller et al. [19] изучали безопасность и осуществимость трансфузии MSCs у педиатрических пациентов, перенесших трансплантацию аллогенных стволовых клеток у несоответствующего донора семьи (MMFD), сопоставленного несвязанного донора (MUD), несоответствующего несвязанного донора (MMUD) и сопоставимого донора сестры (MSD). Они сообщили о первой серии 11 переливаний расширенных MSC в педиатрических больных с иммунологическими осложнениями после аллогенной трансплантации. Они также сообщили о первом случае педиатрического пациента, получавшего MSC, для отказа трилинии после гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток от ее отца. Переливание MSC было безопасным и наблюдалось улучшение некоторых пациентов. Они переливали ex-vivo расширенные MSC в 11 дозах на 7 педиатрических пациентов. Никаких побочных эффектов не обнаружено с максимальным последующим наблюдением 29 месяцев.

Предварительные исследования с использованием направленного донора экс-vivo расширенных человеческих мезенхимальных стволовых клеток показали свою перспективу в лечении острого заболевания трансплантата против хозяина (aGvHD). Fang et al. [20] сообщили о применении MSC человека из жировой ткани в качестве спасительной терапии для лечения тяжелой рефрактерной острой болезни трансплантата против хозяина у 2 детей. Их исследование включало 2 педиатрических пациентов, у которых развился тяжелый рефрактерный острый GvHD после трансплантации аллогенных стволовых клеток (ASCT), и которые были успешно обработаны MSC из HLA-несогласованных несвязанных доноров. Тяжелый стероидный рефрактерный GvHD был исследован Ball et al. [21], которые безопасно вводили MSC в многоцентровое исследование фазы I / II. Исследование включало 25 детей, из которых 80% ответили на одно или два инфузии MSC, полученных главным образом от сторонних доноров.

Prasad et al. [22] использовали предварительно изготовленную универсальную донорскую композицию hMSCs (Prochymal ™) у детей с резистентным к лечению III и IV классам aGvHD, которые получали терапию с июля 2005 года по июнь 2007 года в 5 центрах трансплантации. У всех пациентов были симптомы 3 или 4 стадии желудочно-кишечного тракта (ГИ), а у половины была дополнительная причастность печени и / или кожи. Заболевания были во всех случаях невосприимчивы к стероидам и дополнительно к медиане трех других иммунодепрессантов. HMSC вводили внутривенно в течение 1 часа два раза в неделю в течение 4 недель. Частичные и смешанные ответчики получали последующую недельную терапию в течение 4 недель. HLA или другое совпадение не требуется.

HMSC запускали в медиане 98 дней (диапазон 45-237) после трансплантации. В общей сложности было введено 124 дозы с медианой в 8 доз (диапазон 2-21) на пациента. В целом у 7 пациентов (58%) был полный ответ, у 2 (17%) был частичный ответ, а у 3 (25%) был смешанный ответ. Полное разрешение симптомов GI произошло у 9 пациентов (75%). У двух пациентов после первоначального ответа рецидивировало и проявляли частичный ответ на повторное лечение. Кумулятивная частота выживания в течение 100 дней после начала терапии Prochymal ™ составляла 58%. Пять из 12 пациентов (42%) были все еще живы после медианного наблюдения 730 дней (диапазон, 527-1211 дней) у выживших пациентов. Никакой инфузионной или другой идентифицируемой острой токсичности не наблюдалось ни у одного пациента. Многочисленные инфузии hMSC хорошо переносились и, как представляется, были безопасны у детей. Клинические ответы, особенно в системе GI, наблюдались у большинства детей с тяжелым рефрактерным aGvHD. Учитывая благоприятные результаты, наблюдаемые у пациентов с иным серьезным прогнозом, был сделан вывод о том, что hMSC обладают потенциалом для лечения aGvHD и должны быть дополнительно изучены в исследованиях III фазы у детей и взрослых пациентов.

Другое исследование было сообщено Lucchini et al. [23] и включали 11 педиатрических пациентов с диагнозом ГВГД или хроническим ГВП (cGvHD). Пациенты были устойчивы к множественным линиям иммунного подавления. Они были обработаны для сострадательного использования с несвязанными с GMP несовместимыми HLA-несоразмерными донорами костного мозга MSCs, расширенными в среде, содержащей тромбоцит-лизат (PL). Пациенты (в возрасте от 4 до 15 лет) получали внутривенные (IV) MSC. Никаких острых побочных эффектов не наблюдалось, и никаких поздних побочных эффектов не сообщалось при медианном наблюдении в течение 8 месяцев (диапазон: 4-18 месяцев). Ни один из пациентов не продемонстрировал прогрессию GvHD при введении MSCs, но 4 пациента представили повторение GvHD через 2-5 месяцев после инфузии. У двух пациентов развился хронический ограниченный GvHD. Это исследование подчеркивает безопасность PL-расширенного использования MSC у детей. Эффективность MSCs, по-видимому, выше в aGvHD, чем в cGvHD, даже после отказа нескольких линий иммуносупрессии.

В последнее время Wu et al. [24] вводили внутривенно, третьему лицу, in vivo расширенные MSC-пуповины на 2 пациента с тяжелым, устойчивым к стероидам острым GvHD. Они сообщили, что MSC с пуповинными корнями обладают более высоким пролиферативным потенциалом и более иммуносупрессивным эффектом по сравнению с MSC, полученными из костного мозга. AGvHD значительно улучшилось у обоих пациентов после 4 инфузий. Таким образом, они задокументировали первый отчет о человеческом использовании MSC пуповины.

В заключение, похоже, что MSC обладают низкой иммуногенностью и способностью к иммунной регуляции. MSC могут ингибировать активацию и пролиферацию T, B-лимфоцитов, NK-клеток и дендритных клеток (DC). Кроме того, MSC способны восстанавливать кроветворную микросреду человека, улучшая успешность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [25]. Болезнь трансплантата против хозяина является основным фактором, обусловливающим смертность, связанную с трансплантацией стволовых клеток кроветворения. Основываясь на вышеупомянутых свойствах, MSC используются для лечения аутоиммунных заболеваний и GvHD [25].

Пациенты с тяжелым GvHD получают ряд иммунодепрессантов к моменту принятия решения об администрировании MSC. Могут ли эти препараты или антитела изменить реакцию на MSC, остается в значительной степени неизвестным. С другой стороны, комбинированная иммуносупрессия, вторичная по отношению к фармакологическим агентам и MSC, может теоретически увеличить риск инфекций. В связи с этим Ringden et al. [26] сообщили об увеличении частоты оппортунистических инфекций и вирусных новообразований у пациентов, получавших MSC и циклоспорин A одновременно.

Влияния мезенхимальных стволовых клеток, по-видимому, неэффективны в профилактике GvHD. Это наблюдалось в исследовании фазы I / II Lazarus et al. [27]. Это может быть оправдано тем фактом, что MSC требуют наличия IFN-γ для осуществления своих эффектов [28]. Поэтому представляется, что MSC являются эффективными только после начала воспалительной реакции, приводящей к GvHD.

На сегодняшний день долгосрочная безопасность управления MSC остается неизвестной, главным образом из-за ограниченного контроля за существующим опытом. Были указаны области потенциального риска. Поскольку большинство групп используют свойства адгезии для выбора MSC, ферменты, такие как трипсин, необходимы для отделения клеток от слоев культуры. Хотя воздействие трипсина намеренно сводится к минимуму, чтобы избежать токсичности этого фермента на MSC, требуется несколько проходов для достижения клинически эффективной дозы клеток. Это умножает воздействие на трипсин, который может иметь мутагенные эффекты. Существует ли реальный риск развития саркомы у реципиентов МСЦ, еще предстоит определить. До сих пор клинический опыт, похоже, не подтвердил эту возможность [29]. Введение «клеточных заводов», где MSCs приостановлено непрерывным потоком средств массовой информации, преодолевает эту проблему. С другой стороны, потенциал MSCs для дифференциации в кости или хрящ в аномальных местах является еще одной проблемой, о которой до сих пор не сообщалось в пациентах, получавших GvHD. Кроме того, вопрос о том, влияет ли инфузия MSCs на развитие хронического GvHD, несколько мезенхимального заболевания, вызывает озабоченность. Опять же, клинический опыт не поддерживает эту возможность. Тем не менее, даже если какая-либо из этих возможностей станет реальной проблемой, тот факт, что у пациентов были низкие или отсутствующие возможности выживания в GvHD, может уравновесить недостатки использования MSC в этой установке [30].

Несмотря на достижения, которые были сделаны в лечении новорожденных с врожденными пороками развития, они по-прежнему являются основной причиной болезней и смертей в первые годы жизни и детства. Регенерация естественной ткани из живых клеток для восстановления поврежденных тканей и органов является основной целью регенеративной медицины [31]. Это относительно новое поле появилось благодаря сочетанию тканевой инженерии и трансплантации стволовых клеток в качестве возможной стратегии замены поврежденных органов или тканей [31]. Использование аутологичных жировых тканевых MSC для улучшения заживления ран в настоящее время находится в экспериментальных и клинических испытаниях (личное сообщение, неопубликованные данные).

Zeinaloo et al. [32] сообщили, что интракоронарная инъекция аутологичных костно-мозговых мезенхимальных стволовых клеток у мальчика с прогрессирующей расширенной кардиомиопатией является выполнимой и безопасной. Кроме того, это может положительно влиять на функциональный класс, качество жизни и эхокардиографические показатели сердечной функции. Однако они не комментировали долгосрочное наблюдение за пациентами.

Важно отметить, что стволовые клетки не являются альтернативой трансплантации сердца; выбранные пациенты должны находиться на ранней стадии сердечной недостаточности, поскольку целью этого регенеративного подхода является предотвращение или задержка трансплантации органов. Поскольку клеточная ниша обеспечивает важную поддержку, необходимую для поддержания стволовых клеток, наиболее интересные и реалистичные перспективы включают в себя связь трансплантации внутримиокардиальных клеток с тканевыми каркасами и многоузловой кардиостимуляцией, чтобы превратить пассивный регенеративный подход в «динамическую сотовую поддержка », перспективный метод создания« биоартикулярного миокарда ».

В экспериментальном исследовании, проведенном в 2008 году Абдель Азизом и др. [33] сообщили, что MSC улучшают сократимость миокарда у крыс с диабетом.

Существующие стратегии восстановления костных дефектов чреваты недостатками [34] — клеточные терапии для регенерации скелета могут обеспечить альтернативные решения. Значительная работа выявила множество клеточных источников, которые обладают потенциалом для остеогенной дифференциации. Значительные усилия были направлены на то, чтобы характеризовать роль постнатальных клеточных источников, которые относительно многочисленны и легко доступны. Среди них большой интерес вызвал потенциал использования стромальных клеток, полученных из жировой ткани, для регенерации скелета. Интеграл этих усилий, направленных на характеристику клеточных источников, — это исследования, направленные на понимание факторов, которые инициируют и регулируют остеогенную дифференциацию клеток-предшественников. Конкретно, основное внимание было направлено на выяснение роли сигналов костного морфогенетического белка и фибробластов в регуляции остеогенной дифференциации клеток остео-предшественников. Одновременные исследования в области дизайна эшафотов также помогли продвинуть потенциал для клеточных методов лечения [34].

Salvade et al. [35] сообщили, что MSC, высеваемые на эшафот и связанные с тромбоцитом, могут представлять собой инновационную терапию для улучшения ремонта кости. Цель их исследования состояла в том, чтобы подтвердить протокол GMP-теста тканевой инженерии для регенерации костей, высевать MSCs с выделением тромбоцитов (PL) на гидроксиапатитовые каркасы клинической степени, которые предварительно покрывали ретронектином перед посевом MSCs. В этой работе были проведены MSC-экспансии, сравнивающие фетальную бычью сыворотку 10% и PL 5%. Исследование показало, что серии PL содержат высокие уровни факторов роста, которые могут быть причиной ускоренного роста, поскольку количество колониеобразующих единиц — фибробластов и удвоение популяции всегда было значительно выше в культурах PL. Анализ экспрессии генов показал более высокую экспрессию типичных остеогенных генов PL-культивированных MSCs по сравнению с MSC фетальной бычьей сыворотки. Трансформация клеток была исключена анализом кариотипа, отсутствием роста без фиксации и экспрессией гена p53 / c-myc. В их докладе представлена ​​модель биоинжинирингового устройства на основе MSC, использующего гидроксиапатитовый каркас клинической степени и поддерживающий его потенциальное использование в тканевой инженерии для устранения дефектов костей.

Haleem et al. 2010 [36], использовали MSC для восстановления травматических язв в суставном хряще коленного сустава. Аутологичные MSC, полученные из костного мозга, были высеяны на каркасе фибринового клея, богатого тромбоцитами, и были помещены в дефект после запечатывания его перистальтическим пластырем. Пациенты продемонстрировали замечательное клиническое и радиологическое улучшение.

Tragiai et al. [37] показали, что мультипотентные MSC модулируют пролиферацию и дифференцировку T и B-клеток, созревание дендритных клеток и активность естественных киллеров. Они изучали влияние мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на высокоочищенные подтипы В-клеток, выделенные из здоровых доноров и тотальных В-клеток у пациентов с педиатрической системной красной волчанкой. BM-MSC стимулировали пролиферацию и дифференцировку в клетки, секретирующие иммуноглобулин, из переходных и наивных В-клеток, стимулированных агонистом Toll-подобного рецептора 9, в отсутствие активации рецептора В-клеток. Они сильно усиливали пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки популяций B-клеток памяти. Аналогичный эффект наблюдался в ответ на поликлональную стимуляцию В-клеток, выделенных из педиатрических больных с системной красной волчанкой. Это исследование ставит важные вопросы о BM-MSCs как терапевтическом инструменте при аутоиммунных заболеваниях, в которых активация B-клеток кардинально связана с патогенезом заболевания [32].

Бонфилд и Каплан 2010 [12] заявили, что применение hMSCs при заболеваниях легких представляет собой сложный процесс с тканевой коммуникацией, секрецией паракринных факторов и специфическими для болезни результатами. В условиях с большим количеством фиброзных заболеваний активность hMSC включала бы отмену осаждения внеклеточного матрикса и синтеза коллагена.

Генетические мутации в трансмембранном регуляторе проводимости кистозного фиброза (CFTR) воздействуют на весь организм, вызывая постепенное снижение качества жизни и преждевременную смерть. Хотя CF является эндокринным расстройством, основными причинами заболеваемости и смертности являются легочная недостаточность, недостаточный мукоцилиарный клиренс и хроническая инфекция Pseudomonas aeruginosa [12].

Опубликованные исследования [38,39] предполагали возможность использования трансплантации костного мозга как метод ослабления открытого воспалительного ответа в легком CF. Бонфилд и Каплан [12] сообщили, что трансплантация костного мозга у животных с CFTR-нулем значительно улучшала реакцию мышей, хронически инфицированных Pseudomonas aeruginosa, в конечном счете улучшая клинические оценки и легочную патологию. Кроме того, в предварительных неопубликованных наблюдениях введение взрослых hMSC улучшало показатели исхода и уменьшало воспаление в той же хронической модели инфекции и воспаления. Эти исследования предполагают потенциал клеточной терапии в CF.

Атала [40] сообщила о биоинженерии тканей для урогенитального ремонта у детей с гипоспадией или экстрофией мочевого пузыря, при которой мочевой пузырь развивается на внешней поверхности живота. Дети с этими условиями требуют немедленных и множественных реконструктивных операций. В настоящее время реконструкция проводится с использованием не урологических тканей (кожи, желудочно-кишечных сегментов или слизистой оболочки), гомологичных тканей донора (труп или живая донорная почка), гетерологичных тканей или веществ (бычий коллаген) или искусственных материалов (силикон, полиуретан , Тефлон). Тем не менее, эти материалы часто приводят к осложнениям после реконструкции, либо потому, что имплантированная ткань отвергается, либо потому, что по-разному функциональные параметры вызывают несоответствие в системе. Замена потерянных или дефицитных урологических тканей функционально эквивалентными улучшала бы результат реконструктивной хирургии в мочеполовой системе. Вскоре эта цель может быть достигнута с использованием методов тканевой инженерии.

Zhu et al. [41] оценили целесообразность высева жировых стволовых клеток (ADSCs) на трансплантированные ацеллюлярные матричные трансплантаты мочевого пузыря (БАМГ) для реконструкции мочевого пузыря в модели кроликов. Они пришли к выводу, что высевающие ADSC на БАМГ способствуют регенерации регенерации гладких мышц и нервной ткани. Этот составной трансплантат был более подходящим для реконструкции мочевого пузыря, чем только BAMG.

Атала [42], в обзоре существующих методов реконструкции мочевого пузыря, заявил, что методы тканевой инженерии могут быть полезны при разработке альтернатив современным методам реконструкции мочевого пузыря. Ряд исследований на животных и несколько клинических опытов показывают, что можно восстановить мочевой пузырь, используя ткани и нео-органы, произведенные в лаборатории. Текущие исследования показывают, что использование основанных на биоматериалах, каркасных каркасов, засеянных аутологичными уротелиальными и гладкомышечными клетками, в настоящее время является лучшим вариантом для разработки тканей мочевого пузыря. Дальнейшие исследования по разработке новых биоматериалов и источников клеток были бы полезными, а также информация, полученная в результате биологии развития, исследований трансдукции сигналов и исследований реакции заживления ран.

Диабет 1 типа является основным заболеванием у детей и подростков. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 220 миллионов человек страдают от диабета во всем мире, в то время как около 3,4 миллиона человек умерли в результате гипергликемических осложнений в 2004 году [43].

Введение экзогенного инсулина является основным средством лечения гипергликемии при диабете типа 1, но не восстанавливает физиологическую регуляцию уровня глюкозы в крови. Кроме того, пациентам с плохо контролируемым диабетом типа 2 все чаще назначают инсулиновую терапию, при этом исследования показывают, что интенсивная терапия инсулином даже при недавно диагностированном диабете типа 2 может улучшить выживаемость и функцию бета-клеток по сравнению с пероральными гипогликемическими средствами [44]. Однако для предотвращения многих долгосрочных осложнений диабета, в том числе сердечно-сосудистых расстройств, нефропатий и диабетической ретинопатии, необходим жесткий контроль гликемии с присущим ей риском гипогликемии. Данные ВОЗ показывают, что 50% людей с диабетом умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как почечная недостаточность составляет 10-20% смертей. Учитывая эти недостатки, недавние исследования были направлены на создание методов клеточной терапии, которые не требуют экзогенной доставки инсулина с помощью обычной инъекции или более современной насосной технологии [45].

Хотя этот обзор касается MSC, мы не можем игнорировать испытания для лечения этого заболевания с помощью терапии стволовыми клетками. Все имеющиеся исследования использовали гематопоэтические, а не MSC для лечения диабета типа 1.

В 2007 году Voltarelli et al. [46] сообщили о последствиях аутологичной немиелоаблативной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) у 15 пациентов с сахарным диабетом 1 типа (DM). Большинство пациентов стали без инсулина с нормальным уровнем гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) в течение среднего 18,8-месячного наблюдения. Чтобы исследовать, был ли этот эффект вызван сохранением массы бета-клеток, в 2009 году Couri et al. [47] продолжал мониторинг уровней C-пептидов после трансплантации стволовых клеток у 15 оригинальных и 8 дополнительных пациентов. Пациентов наблюдали в течение 7-58 месяцев. Двадцать пациентов без предшествующего кетоацидоза и не получавших кортикостероидов во время препаративного режима стали без инсулина. Двенадцать пациентов поддерживали этот статус в среднем на 31 месяц (диапазон, 14-52 месяца), а 8 пациентов рецидивировали и возобновляли использование инсулина в низких дозах (0,1-0,3 I U / кг). В непрерывной не зависящей от инсулина группе уровни HbA1c были менее 7,0%, а средняя (SE) площадь под кривой (AUC) уровней C-пептидов значительно увеличивалась. В переходной не зависящей от инсулина группе также повышалась средняя (SE) AUC уровней C-пептидов, которая поддерживалась через 48 месяцев. В этой группе 2 пациента восстановили независимость инсулина после лечения ситаглиптином, что было связано с увеличением уровней С-пептида. У двух пациентов развилась двусторонняя нозокомиальная пневмония, у 3 пациентов развилась поздняя эндокринная дисфункция, у 9 пациентов развилась олигоспермия. Смерти не было. Они пришли к выводу, что после среднего наблюдения в течение 29,8 месяцев после аутологичного немиелоаблативного HSCT у пациентов с недавно диагностированным типом 1-го уровня уровень С-пептида значительно увеличился, и большинство пациентов достигли независимости от инсулина с хорошим контролем гликемии.

Вопросы, связанные с переводом МСЦ с моделей животных в клиническую практику, включают стандартизацию методов определения классификации, изоляции, эффективности и потенции МСЦ, которые необходимы для согласованности в клинических испытаниях [13, 48]. Различные препараты и, действительно, разные доноры имеют разные биологические воздействия, основанные на модели in vivo и эффективности препаратов. Стандартизация протоколов и классификаций должна быть выполнена до понимания как эффективности, так и эффективности препаратов MSC. Неоднородность в эффективности hMSC также омрачена потенциальным изменением в тканевых источниках для MSC, что также может влиять на эффективность и эффективность in vivo. В настоящее время нет моделей эффективности in vivo для измерения биоактивности MSC. Поскольку механистически неизвестно, действуют ли hMSC напрямую или через оркестровку иммунного ответа, внимание должно быть сосредоточено на конечных точках и маркерах оценки. Это также повлияет на успех исследований, поскольку разные модели имеют в своих соответствующих центрах различные патологические процессы. Наконец, разработки в области технологии визуализации, способные отслеживать пост-администрирование hMSC, помогут в определении функции и месте действия в контексте заболевания легких.

Источник поддержки: Самофинансирование

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *