Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Прогрессивный почечный спад: новая парадигма диабетической нефропатии при сахарном диабете 1-го типа

Progressive Renal Decline: The New Paradigm of Diabetic Nephropathy in Type 1 Diabetes
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4439536/

На основе обширных исследований в клиниках Joslin Clinic более 25 лет мы предлагаем новую модель диабетической нефропатии при диабете 1 типа. В этой модели преобладающей клинической особенностью ранней и поздней стадии диабетической нефропатии является прогрессирующее снижение почечной недостаточности, а не альбуминурия. Прогрессивное снижение почечной недостаточности (предполагаемая потеря скорости клубочковой фильтрации> 3,5 мл / мин / год) — это однонаправленный процесс, который развивается, когда пациенты имеют нормальную функцию почек. Он прогрессирует с почти стабильной скоростью до тех пор, пока не достигнут конечная стадия почечной болезни, хотя и с очень разными показателями среди индивидуумов. Прогрессивное снижение почек предшествует возникновению микроальбуминурии, и, как она продолжается, это увеличивает риск протеинурии. Таким образом, исследовательские группы, конкретизированные для микроальбуминурии / протеинурии, обогащаются для пациентов с почечным снижением (уклоном). Мы обнаружили распространенность уклонов у 10%, 32% и 50% пациентов с нормоальбуминурией, микроальбуминурией и протеинурией соответственно. Неизвестно, начальное поражение прогрессирующего почечного снижения в клубочках, канальце, интерстиции или сосудистой сети. Также неясно, являются ли инициирующие механизмы и движущими силами прогрессии. Ни одна животная модель не подражает прогрессирующему почечному снижению, поэтому этиологические исследования должны проводиться у людей с диабетом. Проспективные исследования по поиску биомаркеров, прогнозирующие начало и скорость прогрессирования почечного снижения, уже дали положительные результаты, которые помогут разработать не только точные методы ранней диагностики, но и новые терапевтические подходы. Обнаружение заранее того, какие пациенты будут иметь быстрые, умеренные или минимальные показатели прогрессирования до конечной стадии почечной болезни, станет основой для разработки персонализированных методов профилактики и лечения прогрессирующего снижения почек при сахарном диабете 1 типа.

Число новых случаев ТПН, связанных с диабетом, в зависимости от возраста в начале и времени катания. Общее число новых случаев среди 20-49-летних в 1990 году составило 3 359 человек; в 1995 году — 3,972; в 2000 году это было 4 287; а в 2006 году — 4600 человек. Мы получили от US Renal Data System (http://www.usrds.org/) число новых случаев ESRD в белом населении США, связанных с диабетом в период с 1990 по 2006 год. У этих пациентов T1D является преобладающим типом диабета и почти исключительный тип у пациентов с достаточной продолжительностью диабета для развития связанного с диабетом ESRD. Рисунок адаптирован с разрешения Росоловского и др. (1).

Эта ситуация требует действий, начиная с изучения больше о механизмах, лежащих в основе прогрессирующего снижения почек и ТПН при диабете. Наше незнание об этих механизмах является вопиющим недостатком, что частично объясняется отсутствием модели для животных, которая имитирует прогрессирующий почечный спад, наблюдаемый при диабете человека (2). В то же время исследования на людях были трудными. Сбор данных об изменениях функции почек в течение длительных периодов времени был затруднен отсутствием консенсуса относительно лучшего метода измерения функции почек как скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (3). Более того, универсальное принятие модели диабетической нефропатии, основанной на альбуминурии, сделало исследование альтернативных моделей показателем излишним (4-7). В модели, основанной на альбуминурии, начало микроальбуминурии (MA) считается начальным проявлением болезненного процесса, который приводит к протеинурии, затем потере GFR и, в конечном счете, к ESRD. Таким образом, профилактика или лечение МА или протеинурии стала стратегией снижения риска ТПН в Т1D. Публикации за последние 15 лет и тенденции, показанные на рисунке 1, показывают, что модель с альбуминурией и ее последствия могут быть неправильными (8-12).

Набор 1 600 пациентов в 1-ое исследование почки почки Joslin по естественной истории микроальбуминурии в T1D продолжался с 1991 по 1993 год, а последующее наблюдение продолжалось до 2004 года (12-15). Набор 1108 пациентов во 2-ое исследование почки почки Джослина по естественной истории раннего почечного сокращения в T1D продолжался с 2003 по 2009 год, и последующая деятельность все еще продолжается (16-19). Когорт Joslin Proteinuria был собран из числа пациентов с T1D, которые развивали протеинурию во время посещения клиники в период с 1991 по 2004 год, а последующие действия продолжаются (1,20-22). Для набора и последующего наблюдения все соответствующие данные из медицинских записей клиники были абстрагированы. Эти данные были дополнены результатами специальных экзаменов, проводимых при зачислении и раз в два года после этого. Установлены биообъемы крови и мочи, образцы хранятся при -85 ° C. Три фенотипа диабетической нефропатии были оценены во всех когортах при зачислении и контролировались во время наблюдения. К ним относятся: 1) соотношение мочевого альбумина к креатинину (ACR) в образцах пятнистой мочи; 2) оценка скорости клубочковой фильтрации (eGFR), которая определялась на основе концентрации креатинина в сыворотке, цистатина С или обоих с использованием недавно разработанных формул (3); и 3) начало нового ТПН, диагностированного, когда пациент был поставлен на диализ или получил трансплантацию почки.

В этом обзоре я выделяю ранее опубликованные результаты и неопубликованные данные исследований Джослина, которые имеют отношение к поддержке «прогрессивного снижения почек как новой парадигмы диабетической нефропатии в Т1Д». В результате внимание к другим, возможно, соответствующим публикациям, не является исчерпывающим. Этот обзор также включает некоторые из наших предыдущих соображений относительно постепенного снижения почечной недостаточности (23,24).

eGFRcr-cys у пациентов с T1D с NA и прогрессирующим почечным снижением (eGFRcr-cys loss ≥ 3,3% в год) в течение 4-10 лет наблюдения. Траектории построены в соответствии с медианными (105 мл / мин / 1,73 м2) исходными значениями eGFRcr-cys. Панель A показывает отклонения с исходными значениями eGFRcr-cys выше медианы. Панель B показывает отклонения ниже медианы. Линии красного цвета указывают на пациентов, у которых развилась протеинурия после начала раннего снижения почек. Половина уклонов в обеих панелях имела МА в конце наблюдения. Рисунок адаптирован с разрешения Krolewski et al. (19).

Траектории eGFRcys у пациентов с T1D и новообразованием MA, которым следовали в течение 12 лет. A: Пациенты со стабильной почечной функцией (nonecliners). Наклоны eGFRcys этих пациентов отражают потерю <3,3% в год. B: Пациенты с ранней прогрессирующей почечной недостаточностью (склонения). Склоны eGFRcys этих пациентов отражают потерю ≥ 3,3% в год. MA начинается с двухлетнего интервала, когда несколько определений ACR стали повышенными; E указывает дату диагностики ESRD. Вставки: количество пациентов в конце наблюдения в зависимости от категории экскреции альбумина: NA, MA и протеинурия (Prot). Рисунок адаптирован с разрешения Merchant et al. (25) и дополнены неопубликованными данными пациентов, которые разработали ESRD (A.S.K., неопубликованные данные).

Образцы почечного снижения в течение 7-18 лет наблюдения. A-C: Nondecliners; D-F: линейные отклонения; G-I: нелинейные отклонения (предсказания ESRD от линейных и сплайновых моделей отличаются на <2 года). G: замедление; H и I: ускорение; точки представляют собой одиночные измерения eGFRcr. Сплошные линии представляют собой линейную сплайн-функцию. Пунктирная линия представляет линейную регрессию. Вертикальные пунктирные линии отмечают время начала ESRD. E указывает дату диагностики ESRD. Рисунок адаптирован с разрешения Skupien et al. (20).

Распределение склонов изменений eGFRcr у 240 субъектов с протеинурией, которые вошли в исследование с нормальной функцией почек и соблюдались в течение 7-18 лет. У трех пациентов в интервале <-32 были откосы -52,5, -56,4 и -70,5 мл / мин / год. Адаптировано с разрешения Skupien et al. (20).

Частота уклонов (потеря eGFRcr-cys ≥ 3,3% в год)

Данные: n (%). Наблюдалось в течение 4-10 лет наблюдения в исследовательской группе, включенной во второе исследование Йослина по естественной истории раннего почечного сокращения в T1D в соответствии с этапами ХЗП и наличием НС и МА при вступлении в последующую деятельность (СПРОС, неопубликованные данные).

Чтобы определить время начала / начала прогрессирующего снижения почек, мы построили траектории eGFRcr-cys в уклонах с NA на рис.2 (19). Для наглядности неэкскрипторы не показаны, и используются только пациенты, которые были зарегистрированы в течение первой фазы набора (т. Е. 2003-2006 гг.). Отклонения были условно разделены на те, у которых eGFRcr-cys выше медианы (105 мл / мин) при входе в панель А и ниже медианы в панели B. Было отмечено поразительное различие между панелями. В то время как на панели A (выше медианы) почти все уклоны имели устойчивые eGFRcr-cys (горизонтальные траектории) в течение нескольких лет до прогрессивного снижения, в панели B (ниже медианы) почти все отклонения постепенно снижали траектории eGFRcr-cys от входа. Это непредвиденное открытие является новым и предполагает, что у пациентов с T1D начало прогрессирующего почечного снижения (синий круг) происходит внезапно, когда у пациентов нормальная почечная функция. Как только процесс начинается, почечная недостаточность продолжается почти с постоянной скоростью, поэтому большинство траекторий eGFRcr-cys в уклонах кажутся линейными и могут быть представлены как простые регрессионные склоны. Однако склоны спада значительно варьировались у пациентов, начиная от потери 21% до 3,3% в год. Самые быстрые уклоны достигнут ESRD в течение 5-15 лет, а самым медленным может потребоваться 25-30 лет. Интересно, что во время наблюдения МА развивается в половине уклонов (19). Траектории изменений eGFRcr-cys в уклонах в соответствующих данных из группы MA во втором исследовании почки Джослина не представлены, поскольку они аналогичны таковым в группе NA.

Чтобы исследовать связь прогрессивного снижения почек с изменениями экскреции альбумина в моче, мы исследовали траектории изменений функции почек у пациентов с развитием МА. В 1-ом исследовании почки почки Джослина МА разработал в начале 1990-х годов у 79 пациентов, которым впоследствии следовало 10 лет (25). Траектории изменений eGFRcys для этих пациентов представлены на рисунке 3. Почечная функция была стабильной в большинстве (70%), несмотря на развитие MA (рис.3A). Остальные траектории (30%) квалифицировались как прогрессирующее снижение почечной массы (т. Е. Потеря eGFRcys ≥3,3% в год) (рис. 3B), которая уже была установлена ​​при разработке и продолжении MA во время последующего наблюдения. Как и уклоны с NA на рисунке 2, потери eGFRcys в этой группе были хорошо представлены простыми регрессионными склонами, хотя и со скоростями, широко варьирующимися среди индивидуумов. В течение 10 лет наблюдения хроническая болезнь почек (ХЗП) ≥3 была достигнута половиной из них, а ESRD развивалась у пяти пациентов. Если их траектории упадка остаются линейными, этап 3 CKD будет достигнут остальными в течение следующих 10 лет.

Раннее и позднее прогрессирующее снижение почечной функции контрастируют на рис. 3B. Первое относится к началу снижения, в то время как почечная функция является нормальной, особенностью диабетической нефропатии, описанной нами ранее. Последнее является давно признанной особенностью ХЗП, наблюдаемой нефрологами, когда такие пациенты относятся к ним для последующего наблюдения. Визуально поразительным является отсутствие признаков, отличающих раннее от позднего спада, кроме их начальной точки. Таким образом, раннее и позднее снижение может быть последовательными сегментами единого процесса.

Особенно актуальным для связи между почечным снижением и экскрецией альбумина в моче является наблюдение, что в течение 2-летнего интервала до начала MA распределение аномальных экскреций альбумина в моче не различалось между уклонами и безрецепторами (23). Во время наблюдения наблюдается дальнейшее расцепление изменений экскреции альбумина в моче и изменений в eGFRcys. В конце наблюдения, а также после многих лет потери eGFR, протеинурия развивалась только в половине уклонов. NA присутствовала у трех пациентов и MA в остальном. Напротив, среди бесключевых, МА сохранялся или прогрессировал до протеинурии пополам и регрессировал к НС в другой половине. Аналогичные результаты были получены при анализе траекторий eGFRcr (26).

Недавно мы исследовали траектории изменений функции почек во времени у пациентов с T1D, включенными в когорту Joslin Proteinuria (20). В этой когорте 240 пациентов вошли с eGFRcr выше 60 мл / мин и соблюдались в течение 7-18 лет. Мы использовали серийные измерения креатинина сыворотки для оценки eGFRcr и определения траекторий eGFRcr в этой когорте (рис.4). Для этой иллюстрации мы выбрали примеры с наименьшими отклонениями значений eGFRcr вокруг линий регрессии. Первым шагом в классификации траекторий было отличать стабильную по сравнению с уменьшающейся почечной функцией. В этом анализе снижение менее крутого, чем 3,5 мл / мин / год, считалось «стабильным» (примеры на фиг.4А-С), тогда как более крутой склон считался клинически значимым снижением (примеры на фиг.4D-F). Для пациентов с сниженной функцией почек нелинейность траектории считалась клинически следственной, если расчетное время достижения eGFR 10 мл / мин (ожидаемое время ESRD) составляло более 1 года с наблюдаемого времени ESRD (вертикальная пунктирная линия ). Эти нелинейные траектории были дополнительно охарактеризованы как замедление (рис.4G) или ускорение (рис.4H и I). Как правило, ускорение прерывало период стабильной почечной функции (снижение нового начала), как и в панели H. На панели I показана редкая картина, ускорение от одной скорости снижения до более быстрой. Таким образом, частоты этих различных моделей были стабильными eGFRcr (фиг.4A-C) у 47% пациентов, значительные линейные потери (фиг.4 D-F) в 37%, замедляющие потери (фиг.4G) в 12% и ускоряющих потерь (фиг.4Н и I) всего лишь 4%. Чтобы получить оценку распределения общих склонов изменения eGFRcr во всей группе из 240 субъектов, мы выделили линейную составляющую каждой траектории как простой наклон (рис.5). У нескольких особей был положительный уклон (т. Е. Почечная функция улучшилась в конце наблюдения), но у большинства были отрицательные склоны (т. Е. Снижение функции почек). Средний (25-й, 75-й процентиль) склоны составлял -3 (-7, -1) мл / мин / год. Отражая длинный хвост отрицательных значений, пятый процентиль был -16 и минимальным -71 мл / мин / год (фиг.4F). Доступная клиническая информация для этого пациента не указывала на какую-либо другую причину снижения функции почек, чем T1D (20). Таким образом, 25% пациентов можно считать быстрым прогрессирующим почечным снижением (наклон eGFRcr <-7 мл / мин / год), и они прогрессировали до ESRD в течение 2-10 лет. Еще 25% имели умеренное прогрессирующее снижение почечной недостаточности (наклон eGFRcr от -7 до -3 мл / мин / год), и большинство из них прогрессировали или будут прогрессировать до ESRD в течение 10-30 лет. Остальные (50%) будут медленно или без прогрессирующего снижения почечной массы, и лишь немногие могут прогрессировать до ESRD в течение 30 лет наблюдения.

Риск прогрессирующего снижения почек в соответствии с базовыми клиническими характеристиками и маркерами сыворотки в когорте пациентов с NA и MA, зарегистрированным во 2-м исследовании почки почки Joslin, и последующий в течение 4-10 лет. Представлены результаты многочисленных логистических анализов. Данные получены из Krolewski et al. (19).

Мы показали, что значения сывороточной мочевой кислоты в высокой нормальной области увеличивают риск раннего прогрессирующего снижения почек (17,19). Повышенная сывороточная мочевая кислота обладает провоспалительными свойствами и может действовать как прооксидантная или антиоксидантная молекула в зависимости от обстоятельств (27). In vivo крысы, оказывающие гиперурикемию с помощью ингибитора уриказы, развивают афферентную артериопатию, которая уменьшает диаметр просвета и вызывает почечную ишемию, приводя к гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу (28). Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке с аллопуринолом ослабляет эти гистологические и функциональные изменения (29). Интригует постулировать, что снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с риском раннего прогрессирующего почечного снижения может снизить риск почечного снижения в T1D. Для проверки этой гипотезы внедряется клиническое исследование «Профилактика ранней почечной недостаточности в мочеиспускании» (PERL) (30).

Повышенные концентрации сыворотки рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR) 1 или 2 сильно связаны с риском развития поздних стадий снижения почечной активности, таких как CKD-стадия 3 или ESRD (18,21,31). Наше последнее исследование у пациентов с NA расширяет эту ассоциацию, чтобы включить начало самого почечного спада (19). Хотя мы не знаем, как повышенные концентрации TNFR инициируют снижение почек и приводят к почечной недостаточности, мы исключили некоторые гипотезы кандидата. Например, сам по себе сывороточный TNF-α не участвует прямо или косвенно через регуляцию сывороточных TNFR в развитии почечного снижения (18). Кроме того, концентрации сыворотки нескольких потенциальных нисходящих эффекторов TNFR (хемокины и молекулы циркулирующей адгезии, такие как интерлейкин [IL] -8, IP-10, MCP1, молекула адгезии сосудов и молекула внутриклеточной адгезии) не связаны с почечным снижением либо (18). Интригующим является отрицательное взаимодействие между сывороткой мочевой кислотой и TNFR1 по поводу риска почечного снижения как NA, так и MA, что означает, что риск снижения почечной массы у пациентов с повышенной сывороткой мочевой кислотой и сывороткой TNFR1 меньше, чем сумма их индивидуальных риски (19). Это говорит о том, что предрасполагающие эффекты сывороточной мочевой кислоты и TNFR1 сходятся на каком-то общем пути, который не может быть далее активирован одним фактором, если он уже был включен другим. Природа этого предполагаемого пути неизвестна.

Чтобы продолжить эти результаты поперечного сечения, мы исследовали роль хемокинов в моче в развитии раннего прогрессирующего снижения почек у пациентов с T1D (36) — теми же пациентами, чьи траектории eGFRcys были представлены на рисунке 3. В образцах мочи полученные при вступлении в исследование, мы проанализировали 23 цитокины / хемокины, но у большинства образцов было обнаружено только пять (IL-6, IL-8, MCP1, IP-10 и MIP-1δ). Концентрация мочи всех пяти маркеров была значительно выше в уклонах, чем у безлицензированных и идентичных в безлинии, независимо от того, присутствовали ли MA или NA. Множество маркерных возвышений лучше всего отличалось от уклонов от лучших. При многофакторном анализе повышение двух или более мочевых цитокинов / хемокинов было сильно связано с будущим риском раннего прогрессирующего снижения почек (отношение шансов 5.4 [95% ДИ 1,9, 15,6]). Напротив, концентрация CRP, IL-8 и MIP-1δ в сыворотке не различалась между уклонами и безрецепторами (36).

В заключение наши результаты согласуются с некоторыми предыдущими исследованиями на людях, которые связаны с воспалением в развитии и прогрессировании повреждения почек при диабете (37,38). Тем не менее, мы уточнили характеристику его роли у людей с T1D, продемонстрировав, что повышенные уровни маркеров низкоуровневого воспаления в моче не связаны с МА как таковыми, а специфичны для раннего прогрессирующего снижения почек (36). Характер факторов, повышающих концентрации провоспалительных хемокинов и цитокинов в моче T1D, остается неизвестным.

Прогрессивное снижение почек как новая парадигма диабетической нефропатии в T1D. Экскреция мочевого альбумина возрастает постепенно, уменьшая количество подмножеств, а также регрессирует, тогда как прогрессирующее снижение почек развивается на ранних стадиях подмножества пациентов с NA, MA и протеинурией и почти всегда прогрессирует до ESRD. Процентное выделение курсивом указывает на долю пациентов с прогрессирующим почечным снижением подгрупп по уровню экскреции альбумина: NA, MA и протеинурии. Рисунок адаптирован с разрешения Krolewski и Bonventre (23).

Во-первых, в каком почтовом отделении, ткани или клеточном типе инициируется процесс заболевания (фиг.2 и 3В)? Кандидаты включают клубочек, трубочек, интерстиций или сосудистую систему. Риск развития прогрессирующего снижения почек у пациентов с NA сильно связан с уровнем сыворотки молекулы почки-1, специфическим маркером повреждения труб (39). Трансгенные мыши, которые сверхэкспрессируют молекулу почки-1 в канальцах, в конечном итоге развивают морфологические поражения и снижение функции почек, как это видно при диабете человека (40).

Во-вторых, существуют ли различия в механизмах, ответственных за ранний и поздний прогрессирующий почечный спад (рис. 3B)? В нормальном диапазоне почечной функции прогрессирующая потеря eGFR может быть вызвана неизвестными функциональными изменениями, в то время как поздняя прогрессирующая потеря eGFR (CKD-этап 3-5) обусловлена ​​морфологическими поражениями в некоторых отделах почек, ткани или типа клеток. Похоже, что сходство скоростей потери eGFR на ранней и поздней фазах прогрессирующего снижения почек противоречит этому (рис. 3B и 4).

В-третьих, в какой степени этиологическая гетерогенность учитывает широкое индивидуальное изменение скорости потери eGFR (рис.5)? Ставки могут быть сгруппированы как быстрые, умеренные или медленные и как безлинные. Является ли пациент быстрой потерей, умеренным или медленным снижением или защищен от ТПН, может определяться генетическими факторами (41). В качестве альтернативы могут быть задействованы различные факторы окружающей среды. Например, при сравнении когорт T1D с протеинурией из клиники Джослин и центра стено-диабета быстрые уклоны были значительно более частыми в когорте Йослина (42).

Отсутствие модели развития прогрессирующего почечного спада сахарного диабета на животных, мы оставляем клинические и эпидемиологические исследования для изучения этих вопросов. Применение новых высокопроизводительных технологий, таких как генетика, геномика, протеомика и платформы для метаболизма, должно помочь нам понять механизмы прогрессирующего снижения почек у T1D. Недавно мы представили результаты таких исследований (43,44).

В настоящее время два теста используются для диагностики диабетической нефропатии в T1D: экскреция альбумина в моче (мера повреждения клубочков) и концентрация креатинина в сыворотке (мера почечной потери функции). Положительные результаты этих испытаний указывают на наличие и степень повреждения почек во время обследования. Была сделана рекомендация использовать комбинацию этих тестов в клинической практике для диагностики диабетической нефропатии (45), несмотря на то, что результаты не дают информации о скорости почечной потери функции или позволяют оценить время для ESRD.

В настоящее время проводятся интенсивные исследования, чтобы найти лучшие предиктора. Недавно у пациентов с диабетом и протеинурией мы показали, что одно определение цистатина C в сыворотке превосходит одновременное определение креатинина сыворотки при стратификации пациентов в зависимости от риска развития ESRD (46). Совсем недавно мы показали, что концентрация TNFR1 или TNFR2 в сыворотке является очень хорошим предиктором будущего развития стадии CKD ≥3 и ESRD у пациентов с T1D (18,21) и аналогично эффективна при прогнозировании ESRD у пациентов с типом 2 диабет (31). Аналогичные результаты были получены другими авторами в разных популяциях (47,48). Соответственно, мы постулируем, что набор определений, включая экскрецию мочевого альбумина и концентрацию креатинина, цистатина С и TNFR1 в сыворотке, может быть достаточным для создания индекса для стратификации пациентов с T1D в зависимости от их риска прогрессирующего снижения почечной массы и времени начала ESRD (ASK, неопубликованные данные).

Схематическое представление прогрессивного снижения почек, основная особенность диабетической нефропатии и возможные модификации его посредством вмешательств по снижению риска возникновения ТПН. Эффективная профилактика откладывает начало раннего прогрессирующего снижения почек (как описано де Бором и др. [50]) и не изменяет линейную траекторию после начала. Эффективное лечение пациентов после начала прогрессирующего снижения замедляет наступление ESRD на интервал, зависящий от времени вмешательства (нарушение по сравнению с пунктирной линией). Эффективное лечение может сопровождаться интервалом лаги (как описано Skupien и др. [22]), прежде чем замедление становится очевидным (пунктирная линия). E указывает дату диагностики ESRD.

Другим вмешательством является лечение, чтобы замедлить скорость потери eGFR у пациентов, у которых уже есть раннее или позднее прогрессирующее снижение почек (рис.8). Разработка таких вмешательств может быть решена с учетом некоторых особенностей прогрессирующего снижения почек, обсуждаемых в этом обзоре.

Во-первых, поскольку почечная функция, по-видимому, является линейной, внедрение эффективного лечения у пациентов с ранним прогрессирующим почечным снижением приведет к более длительной отсрочке начала ТПН, чем к ее применению у пациентов с поздним почечным спадом. Во-вторых, эффективность новых методов лечения для замедления прогрессирующего снижения почек не может быть оценена в клинических испытаниях, которые используют изменения экскреции альбумина в моче как результат. Правильная оценка результатов — это изменение скорости почечного снижения, как в текущем исследовании PERL, в котором изучается эффективность лечения аллопуринолом в снижении скорости потери СКФ у пациентов с ранним почечным снижением (28). Рекомендуемые меры по контролю за продуктами и лекарствами США (удвоение креатинина в сыворотке крови или значительная отсрочка начала ESRD) для использования в 3-5-летнем клиническом исследовании могут быть недостаточно чувствительными, чтобы обнаруживать эффекты, которые менее драматичны. Кроме того, такие испытания не будут распознавать эффективную терапию с длительным интервалом лаги до проявления эффекта. Наше недавнее исследование иллюстрирует именно тот тип задержанного эффекта. У пациентов с T1D и протеинурией требовался длительный период улучшения гликемического контроля, прежде чем он снизил скорость снижения и отложил ESRD на многие годы (22). В-третьих, эффективность клинических испытаний новых методов лечения значительно снижается (и значительно увеличивается стоимость), если включены пациенты, которые являются безлицензионными (рис.5). Набор их контрпродуктивен, несмотря на наличие протеинурии, гипертонии или нарушения функции почек. Наконец, широкое изменение темпов снижения почечной активности, показанное на фиг.5, может быть определено гетерогенными механизмами. Прогнозирование скорости почечной потери функции позволит не только расслоение пациентов в зависимости от риска ТПН, но и выбор различных терапевтических стратегий в соответствии с срочностью риска ТПНП. Быстрые уклоны (рис.5) могут быть пригодны для агрессивных вмешательств, которые пока мало изучены. Такие персонализированные подходы разрабатываются при других заболеваниях, и их следует судить для постепенного снижения почек.

Выражение признательности. Автор благодарит всех пациентов в исследовании Joslin Kidney Study за их щедрое участие и выражает искреннюю благодарность сотрудникам, многим студентам-исследователям и вспомогательным сотрудникам за то, что он сделал исследование Joslin Kidney Study успешным.

Финансирование. Эта работа была поддержана в течение последних 24 лет Национальным институтом здравоохраненияhttp: //dx.doi.org/10.13039/100000098 гранта DK-41526 на имя A.S.K. Поддержка также предоставлялась грантами JDRFhttp: //dx.doi.org/10.13039/100000901 1-2008-1018 и 17-2013-8 А.С.К.

Двойственность интересов. ПРОСИТЬ. является соавтором в патентной заявке на TNFR в качестве прогностического маркера для ESRD, который присваивается Центру диабета Joslin и имеет лицензию на диагностику EKF. Никаких других потенциальных конфликтов интересов, имеющих отношение к этой статье, не сообщалось.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *