Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Сывороточный катепсин S ассоциируется с сниженной чувствительностью к инсулину и развитием диабета типа 2 в общинной коже пожилых людей

Чтобы исследовать ассоциации между сывороточным катепсином S, нарушением чувствительности к инсулину, дефектной секрецией инсулина и риском развития диабета в общинной выборке пожилых мужчин без диабета.

Сывороточный катепсин S, чувствительность к инсулину (эугликемический гиперинсулинемический зажим) и секреция инсулина (ранняя реакция инсулина во время теста на толерантность к глюкозе у взрослых) были измерены у 905 участников Упсальского продольного исследования взрослых мужчин (средний возраст 71 года). Тридцать участников разработали диабет в течение 6 лет наблюдения.

После корректировки на возраст, антропометрические переменные и воспалительные маркеры более высокий уровень катепсина S был связан со сниженной чувствительностью к инсулину (коэффициент регрессии при увеличении SD -0,09 [95% ДИ от -0,14 до -0,04], Р = 0,001), но никакой связи с ранним была обнаружена реакция инсулина. Более того, более высокий уровень катепсина S был связан с более высоким риском развития диабета (отношение шансов на увеличение SD 1,48 [1,08-2,01], P = 0,01).

Активность катепсина S, по-видимому, участвует в ранней дисрегуляции метаболизма глюкозы и инсулина.

Предполагается, что адипокины, воспалительные цитокины, выделяемые из ткани адиопозы, играют ключевую роль в развитии резистентности к инсулину и диабете (1). Катепсин S представляет собой мощную цистеиновую протеазу, которая высоко экспрессируется и секретируется в жировой ткани тучных людей (2) и считается важным регулятором воспалительной активности (3). Таким образом, мы предположили, что уровни катепсина S будут вовлечены в раннюю дисрегуляцию метаболизма глюкозы и инсулина до развития диабета. Соответственно, мы исследовали связь между сывороточным катепсином S и двумя основными причинами нарушения чувствительности к диабету и нарушением секреции инсулина — в общинной выборке пожилых мужчин без диабета. Во вторичных анализах мы также исследовали продольную связь между сывороточным катепсином S и частотой диабета.

Критерии проектирования и отбора Упсальского продольного исследования взрослых мужчин (ULSAM) были описаны ранее (4), а дальнейшие подробности можно найти в Интернете (www.pubcare.uu.se/ULSAM/). Настоящий анализ основан на третьем экзаменационном цикле (базовый уровень 1991-1995 гг., N = 1 221, средний возраст 71 год), где 1 161 человек были свободны от диабета. Из них 905 мужчин имели достоверные измерения катепсина S и ковариата. Последующие данные о статусе диабета на четвертом экзаменационном цикле (1998-2002 годы) были доступны для 597 участников.

Образцы венозной крови отбирали в исходном состоянии и хранили при -70 ° C до анализа. Уровни сыворотки катепина S измеряли с помощью ферментно-связанного иммуносорбентного анализа (катепсин S [Total], DY1183, R & D Systems) в замороженных образцах (среднее время замораживания 14,6 лет [диапазон 12,9-16,7]) (5). Уровни сыворотки высокочувствительного С-реактивного белка, интерлейкина (IL) -6, адипонектина, цистатина С и триглицеридов выполняли, как описано ранее (5). Диабет был диагностирован как глюкоза в плазме натощак ≥7,0 ммоль / л (≥126 мг / дл) или использование пероральных гипогликемических средств или инсулина.

Для оценки чувствительности in vivo к инсулину использовали метод эугликемического гиперинсулинемического зажима в соответствии с DeFronzo (6) с небольшой модификацией для подавления производства глюкозы в печени (7). В качестве показателя чувствительности к инсулину применяли скорость инфузии глюкозы в течение последнего часа (значение М). Проводили пероральный тест толерантности к глюкозе (OGTT), а функцию β-клеток оценивали с помощью раннего ответа на инсулин: [(инсулин 30мин — инсулин0мин) / (глюкоза 30 мин — глюкоза0мин)].

Линейные регрессионные анализы использовались в отдельных многопараметрических моделях для оценки ассоциаций поперечного сечения между катепсином S (независимая переменная) и чувствительностью к инсулину (зависимая переменная) или секрецией инсулина (зависимая переменная) (таблица 1). Логистическая регрессия использовалась для исследования продольной связи между катепсином S и развитием диабета.

Соотношения поперечного сечения между катепсином S, чувствительностью к инсулину и ранним ответом на инсулин (n = 905)

Базовые характеристики исследуемой популяции представлены в дополнительной таблице 1. Более высокий уровень катепсина S в сыворотке был значительно связан со сниженной чувствительностью к инсулину (скорость удаления глюкозы, М) во всех многопараметрических (модели A-E, таблица 1), но не было обнаружено никакой связи между катепсин S и ранний ответ на инсулин. Результаты были сходными у участников с ИМТ <30 кг / м2 (таблица 1).

При последующем наблюдении через 6 лет (медиана наблюдения 6,5 года [диапазон 4,5-9,2]) у 41 участника развился диабет. Одно увеличение SD в катепсине S на исходном уровне было связано с 41-48% -ным риском развития диабета во всех многопараметрических моделях (модель D: отношение шансов на увеличение SD 1,48 [95% CI 1,08-2,01], P = 0,01, дополнительная таблица 2 ).

Наше исследование показывает, что повышение уровня катепсина S связано с ранней дисрегуляцией метаболизма глюкозы и инсулина до развития диабета.

Предыдущие данные об ассоциации между циркулирующим катепсином S и основными причинами диабета недостаточны. В небольшом исследовании у женщин не наблюдалось никаких связей между сывороточным катепсином S и чувствительностью к инсулину, что оценивалось количественным индексом проверки чувствительности к инсулину (QUICKI) (8). Однако результаты QUICKI имеют ограничения как показатель чувствительности к инсулину (9), что может объяснить несоответствие с текущим исследованием. В одном исследовании сообщалось об увеличении уровней катепсина S у пациентов с диабетом 2 типа (10). Однако продольная связь катепсина S и заболеваемости диабетом ранее не сообщалась.

Наше понимание важности воспаления, вызванного жировой тканью, в развитии резистентности к инсулину и диабете увеличивается (1). Cathepsin S может сыграть определенную роль в этом процессе. Катепсин S выделяется макрофагами (11) и участвует в патофизиологическом ремоделировании внеклеточного матрикса (12), что приводит к гипертрофии адипогенеза и / или жировой клетки (13). Это расширение жировой ткани может вызвать гипоксию, что, в свою очередь, приводит к местному низкосортному воспалению, которое предположительно является причинным связыванием с резистентностью к инсулину (14). Было установлено, что цистатин С, эндогенный ингибитор катепсина S, повышен у субъектов с ожирением, как в циркуляции, так и в экспрессии жировой ткани, независимо от уменьшенной оценочной скорости клубочковой фильтрации, которая может быть отражением контроля роста жировой ткани через ингибирование катепсина (13). Соотношения между катепсином S и чувствительностью к инсулину были независимы от мер ожирения, воспалительных маркеров и цистатина C в текущем исследовании, которые будут спорить против воспаления, вызванного жировой тканью, в качестве единственного механистического объяснения наших результатов. Тем не менее, мы не можем исключать, что может быть существенное остаточное смешение, потому что измерения ожирения и циркулирующие воспалительные маркеры, используемые в текущем исследовании, могут быть и плохими проксимидами для специфического воспаления в жировой ткани. Также показано, что катепсин S ассоциируется с триглицеридемией (8) и повышенным сердечно-сосудистым риском (5), но эти механизмы, по-видимому, не опосредуют существующие ассоциации (модель E, таблица 1).

Развитие селективных ингибиторов катепсина S в настоящее время преследуется несколькими фармацевтическими компаниями (15), но не влияют ли ингибиторы катепсина S на чувствительность к инсулину или предотвращают диабет.

Ограничения исследования включают неизвестную обобщаемость для женщин и других возрастных и этнических групп, большое количество участников, потерявших контроль, и умеренное количество случаев диабета, вызванных инцидентами, во время наблюдения. Кроме того, невозможно установить причинность с проектом поперечного исследования, и существует риск обратной причинности. Дальнейшие исследования необходимы для валидации, для исследования лежащей в основе патофизиологии и для оценки клинической пользы измерения катепсина S.

Эта статья содержит дополнительные данные в Интернете по адресу http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-0494/-/DC1.

Это исследование было поддержано Шведским исследовательским советом (2006-6555), Шведским фондом сердечных заболеваний, Фондом Туреус, Университетом Даларны и Уппсальским университетом. Источники финансирования не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; и подготовка, рассмотрение или утверждение рукописи.

Не сообщалось о потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье.

E.J. написал рукопись, исследовал данные и внес свой вклад в обсуждение. U.R., E.I. и J.S. рассмотрел рукопись и внес свой вклад в обсуждение. M.J., E.N., D.I., S.B. и L.L. рассмотрели рукопись. А.Л. предоставил данные и рассмотрел рукопись. Военный прокурор исследовали данные, отредактировали рукопись, внесли свой вклад в обсуждение и предоставили финансирование. Военный прокурор является гарантом этой работы и, таким образом, имеет полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *