Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Вирусный гепатит и рак печени

Viral hepatitis and liver cancer
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5597741/

Один из вкладов 14 в тему «Человеческие онкогенные вирусы».

Вирусы против гепатита В и С представляют собой глобальную проблему со здоровьем, вызывающую острые и хронические инфекции, которые могут привести к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). Эти инфекции являются основной причиной ГЦК во всем мире и связаны со значительной смертностью, на которую приходится более 1,3 миллиона смертей в год. Из-за его высокой заболеваемости и резистентности к лечению рак печени является второй по значимости причиной смерти от рака во всем мире, при этом HCC составляет примерно 90% всех первичных случаев рака печени. Большинство случаев, связанных с вирусом HCC, развиваются у пациентов с циррозом печени; однако заражение вирусом гепатита B может способствовать развитию HCC без предшествующего заболевания печени. Таким образом, понимание роли вирусных инфекций гепатита B и C в развитии HCC имеет важное значение для будущего дизайна лечения и терапии этого рака. В этом обзоре мы суммируем имеющиеся знания о гепатоцинегенезе вируса гепатита В и С и выявляем прямые и косвенные факторы риска.

Эта статья является частью тематического выпуска «Онкогенные вирусы человека».

Вирус гепатита B (HBV) является одной из наиболее распространенных хронических инфекций во всем мире, по оценкам, 257 миллионов хронически инфицированных субъектов и основной причиной гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) во всем мире [1]. Из-за высокого риска развития конечной стадии заболевания печени или HCC хронический гепатит B (CHB) связан с высокой смертностью (15-40% за 10-25 лет) [2], при этом около 880 000 смертей в год из-за осложнения CHB (WHO 2017). Возникновение симптомов в контексте острой инфекции зависит от возраста. Большинство инфекций у детей клинически молчат. У взрослых до 70% случаев проявляют субклинический гепатит с увеличением трансаминаз, а в до 30% случаев — кратковременная желтуха и гриппоподобная продромальная стадия [1]. Острая инфекция ВГВ может также приводить к фульминантному гепатиту с печеночной недостаточностью (менее 1% случаев); однако острые симптомы обычно преходящи и самоограничиваются. Клиническое течение CHB часто является неспецифическим до тех пор, пока не станет очевидным заболевание печени поздней стадии.

Распространенность инфекций ВГВ варьируется в разных географических регионах, причем самые высокие показатели в странах Африки к югу от Сахары и в Восточной Азии, где 5-10% взрослого населения хронически инфицированы. Высокие показатели инфицирования отмечаются в Амазонии и южных частях Восточной и Центральной Европы. На Ближнем Востоке и на индийском субконтиненте примерно 2-5% населения хронически инфицированы. Менее 1% населения Западной Европы и Северной Америки хронически инфицировано (WHO 2016). Этот риск заражения HBV резко сократился за счет повышения гигиенических стандартов, скрининга продуктов крови и введения профилактической вакцины [3]. Несмотря на наличие этой вакцины более 40 лет, число инфекций остается высоким, что частично связано с неспособностью внедрить программы вакцинации, а также большим числом перинатальных инфекций в эндемичных районах [1,3]. Для снижения перинатальной инфекции может потребоваться аналогичная терапия нуклеосом (t) идеей высоко виремических матерей в дополнение к послеродовому лечению иммуноглобулином гепатита В и вакцинацией против ВГВ [4]. Несмотря на эти методы лечения, более 10% младенцев, рожденных от сильно виремических матерей, заражаются HBV, несмотря на активную и пассивную вакцинацию [4-6]. Было показано, что ламивудин, телбивудин и тенофовир являются безопасными и снижают риск передачи внутриматочной и перинатальной HBV при одновременном пассивной и активной вакцинации [4,6].

HBV представляет собой частично двухцепочечный ДНК-вирус, который реплицируется посредством обратной транскрипции. В отличие от ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), интеграция вирусной ДНК не является важным этапом жизненного цикла вируса. HBV характеризуется узким диапазоном хозяина и тканевым тропизмом для репликации в гепатоцитах. Вирус сохраняется через эписомальный шаблон транскрипции в ядре инфицированных гепатоцитов, который определяется как ковалентно замкнутая кольцевая ДНК (cccDNA) [7]. Вирусный геном имеет четыре перекрывающиеся открытые рамки считывания, кодирующие структурный сердечник (HBc) и белки оболочки, вирусную полимеразу / обратную транскриптазу и регуляторный белок X (HBx), который рассматривается как онкобелок. Три конвертных белка разных размеров (малые (S), средние (M) и большие (L)) кодируются одной и той же открытой рамкой считывания с M и L, несущими N-концевые расширения. Хотя считается, что он не имеет отношения к жизненному циклу вируса, сообщалось, что некруглизованные геномы HBV интегрируются в гепатоцеллюлярный геном [8].

Ограниченное количество вирионов HBV (1-10) является достаточным для начала заражения, и вирус передается через контакт с кровью или биологическими жидкостями во время полового акта и вертикально от матери к ребенку. Последнее объясняет большое количество хронических носителей, потому что инфекция вокруг рождения и раннего детства приводит к высоким показателям хронической болезни более 90%. В отличие от этого, инфицирование подростков или взрослых в значительной степени приводит к острым инфекциям, у которых только 1-5% субъектов развивают хроническую инфекцию [1]. «Естественная» история хронической инфекции HBV классифицируется на определенных стадиях, которые определяются воспалительной активностью печени и скоростью репликации вируса [9]. Высокая виремия связана с экспрессией предсердного антигена (HBeAg), тогда как реакционная способность сыворотки против HBe наблюдается при низкой репликации инфекции или при появлении вирусных мутантов. Традиционно статус HBeAg использовался в качестве параметра для оценки вирусной репликативной пригодности и прогноза болезни [2]. Тем не менее, текущие исследования поддерживают предсказательную ценность уровней HBV-ДНК для оценки риска HCC и прогноза болезни [9].

Во всем мире оценивается 140 миллионов инфекций с вирусом гепатита С (ВГС) [10,11]. Отсутствие доказательной способности полимеразы, кодируемой HCV, наряду с высокими показателями репликации приводит к высокой скорости мутации и генезису гетерогенных, но тесно связанных квази-видов [12]. ВГС передается через парентеральные пути, происходит в промышленно развитых странах посредством внутривенного наркомании или инвазивных сексуальных практик и редко передается от матери к ребенку. Передача была ограничена улучшением гигиенических стандартов. В отличие от HBV, риск вирусной персистенции и развития хронической инфекции HCV у детей ниже, чем у взрослых. HCV имеет очень разную распространенность в зависимости от демографических факторов: примерно 1,6% в США, менее 0,5% в Северной Европе и до 3% в сельских районах Румынии [11]; наиболее затронутыми регионами являются Центральная и Восточная Азия и Северная Африка.

Острая инфекция HCV в большинстве случаев протекает бессимптомно, и только 15% случаев являются симптомами таких симптомов, как усталость, тошнота, боль в суставах или признаки поражения печени (желтуха и повышенные ферменты печени). У большинства взрослых развивается хроническая инфекция (55-85%) с 15-45% -ной разрешающей инфекцией в течение первых шести месяцев. Сообщалось, что 350 000-500 000 человек ежегодно умирают от связанных с HCV заболеваний печени, таких как цирроз печени или HCC (WHO 2016). Хронический гепатит С (ХСН) показывает переменный клинический курс, начиная от умеренных гистопатологических изменений до высокоактивного гепатита и развития фиброза печени, цирроза и ГЦК в течение нескольких десятилетий.

CHC является медленно прогрессирующим заболеванием, характеризующимся стойким воспалением печени, что приводит к фиброзу печени и циррозу печени. Поскольку прогрессирование фиброза не является линейным, оценить его прогноз сложно. Постоянное воспаление печени приводит к развитию цирроза у примерно 10-20% пациентов в течение 20 лет, в то время как в других исследованиях сообщается о 40% -ном циррозе риска в течение 30 лет [11,13]. Как только высокосортный фиброз (Ishak grade 3 или 4) или цирроз развился, существует годовой риск развития HCC на 1-5%. Тем не менее, только у немногих лиц, инфицированных HCV, развивается рак, что предполагает сложное взаимодействие между экспрессией вирусных генов и факторами хозяина и окружающей среды для содействия трансформации гепатоцитов и канцерогенеза. Трансгенные мыши, сконструированные для экспрессии генома HCV, демонстрируют повышенный риск развития HCC [14]; однако отсутствие небольших моделей животных, поддерживающих HCV-инфекцию и связанные с ней патологии, ограничивает наше понимание путей, лежащих в основе HCC-ассоциированных HCC.

HCV представляет собой одноцепочечный, положительный РНК-вирус, который кодирует один полипротеин, который посттрансляционно расщепляется на структурные (S) и неструктурные (NS) белки. Структурные белки включают белок ядра, оболочку Е1 и Е2 гликопротеины и р7-белок и составляют вирусную частицу. Неструктурные белки (NS1, NS2, NS3, NS4A / B и NS5A / B) поддерживают репликацию вирусного генома и сборку частиц. HCV реплицируется в цитоплазме гепатоцитов и является уникальным среди вирусов, вызывающих рак, при не кодировании онкобелков или интеграции его генома в хромосомную ДНК хозяина. Механизмы, связанные с канцерогенезом, связанным с HCV, в основном являются косвенным эффектом процессов де-регуляции клеточных процессов хозяина вируса, включая (i) увеличение пролиферации и стеатоза гепатоцитов, (ii) индуцированное вирусом воспаление и окислительный стресс, вызывающие геномные мутации и нестабильность генома, (iii) повреждение митохондрий и индукцию активных форм кислорода (ROS) и (iv) эффекты иммунных реакций, вызванных вирусом.

Вирус гепатита дельта (HDV) является спутниковым вирусом, который зависит от HBV для генерации вируса потомства и распространения. Геном HDV включает круговую одноцепочечную РНК около 1700 оснований. Антигеномная открытая рамка считывания кодирует единственный вирусный белок, антиген гепатита дельта (HDAg), который существует в двух формах: малый и большой HDAg, а частица HDV-частиц зависит от гликопротеина оболочки HBV. Таким образом, HDV может только установить инфекцию в присутствии коинфекции HBV. HDV заражает 15-20 миллионов субъектов по всему миру и вызывает наиболее тяжелую форму вирусного гепатита. Несколько исследований (обзор в [15]) показали, что хроническая коинфекция HDV приводит к более выраженному воспалению и тяжелой болезни печени, чем моноинфекция HBV. Кроме того, HDV ускоряет ход прогрессирования до фиброза и цирроза и увеличивает риск развития HCC и ранней декомпенсации цирроза [16]. На долю HDV приходится почти половина всех случаев цирроза и ГЦК в высокоэпидемических регионах, таких как юго-восточная Турция, Италия или Монголия. На сегодняшний день нет специального противовирусного лечения для HDV.

Инфекция HDV не является цитопатической, а HDAg не является непосредственно онкогенной, но экспрессия высокого уровня и ядерная транслокация могут активировать опосредованный NFκB- и STAT3 воспалительный ответ и окислительный стресс, которые способствуют онкогенезу HBV [17]. Инфекция HDV характеризуется заметно повышенным воспалительным заболеванием печени с некровоспалением и увеличением степени гепатоцитов по сравнению с моноинфекцией HBV, что делает активный гепатит ведущим курсом, почему HDV ускоряет развитие HCC.

Во всем мире рак печени является второй по значимости причиной смерти от рака у мужчин, с 745 000 смертей в год и шестой по распространенности рак, с ростом заболеваемости (около 800 000 новых случаев в год) [18]. HCC представляет приблизительно 90% всех первичных случаев рака печени, показывает явное гендерное неравенство по отношению к самцам и является основным раком в менее развитых регионах с корреляцией с распространением поверхностного антигена HBV. Хроническая инфекция HBV и HCV является основной причиной HCC (60-70%), общая заболеваемость которой составляет 16/100 000 во всем мире. В большинстве стран Африки и Азии HBV является единственным ведущим фактором риска для HCC, тогда как в Японии, Северной Европе и США основным фактором риска является ВГС [19]. Риск развития HCC в 10-25 раз выше в CHB [20] по сравнению с неинфицированными средствами контроля и до 17 раз увеличивается при HCV-ассоциированном циррозе печени [19]. В то время как HCC при HCV-инфекции редко встречается без цирроза печени, CHB без какого-либо очевидного воспаления печени как таковой создает риск развития HCC. Наибольший риск развития HCC связан с коинфекцией HBV с HDV, HCV или ВИЧ.

Снижение заболеваемости HCC в некоторых странах с высоким риском может быть связано с программами вакцинации против HBV и повышенными гигиеническими стандартами в основном потому, что известно, что афлатоксины повышают риск HCC [18,21]. Это также отражено HCC, что объясняется тем, что HBV гораздо менее распространено в северо-западной Европе (18%) и США (20% случаев) по сравнению с 51% в восточной и южной Европе и 65% на Дальнем Востоке и в Китае [ 21,22]. Тем не менее, заболеваемость раком печени неуклонно возрастала в районах с исторически низкими показателями, включая части Океании, Западной Европы и Северной Америки. Например, с 1975 по 2011 год в США наблюдался рост от 2,6 до 8,6 на 100 000 человек, что было частично связано с увеличением цирроза печени, связанного с HCV, через 20-40 лет после инфицирования и высокой распространенностью метаболического синдрома как независимого риск и кофактор [21].

Высокая смертность от HCC, скорее всего, обусловлена ​​резистентностью этой опухоли к химиотерапии, а также сопутствующими осложнениями заболевания печени конечной стадии и частым диагнозом на поздних стадиях, когда доступны ограниченные варианты лечения. Таким образом, в отличие от других типов рака, классификация HCC не основана на «классической» постановке / классификации опухолей TNM, но на клиническом баллате, основанном на количестве узлов HCC, размерах, сосудистой инвазии, стадии цирроза и восточного кооператива Статус работы онкологической группы: классическая классификация рака клиники в клинике в Барселоне [23-25]. Хотя на ранних стадиях (BCLC 0 / A) пациенты имеют право на потенциально лечебную терапию (например, хирургическая резекция и трансплантация печени (в пределах критериев MILAN [26]), а также радиочастотная абляция и средняя выживаемость 60 месяцев и более. , на ранних стадиях диагностируется менее 40% пациентов, а в расширенных вариантах HCC доступны только паллиативные варианты лечения с низкой общей выживаемостью [23-25].

Таким образом, существует настоятельная необходимость в эффективном и переносимом лечении ГЦК. Однако помимо ингибиторов мультикиназы сорафениб и regarofenib, которые улучшают среднюю выживаемость всего за три месяца [27], более 100 исследований, оценивающих химиотерапию или целевые терапии в HCC, не показали преимуществ выживания [28,29]. Новые перспективные подходы включают ингибиторы иммунной контрольной точки [30] и адаптивные методы переноса Т-клеток [31]. Плохой результат целенаправленной терапии на поздней стадии ГЦК является результатом широкого спектра подтипов ГЦК, без общих циклов зависимостей роста. Таким образом, крайне важно понять причины развития HCC и найти новые подходы.

Значительный прогресс был достигнут в понимании молекулярных механизмов гепатокарциногенеза. При хронических вирусных гепатитах, а также в других этиологиях ГЦК (т.е. алкогольная болезнь печени, безалкогольная жирная болезнь печени и некоторые редкие метаболические, аутоиммунные или наследственные заболевания печени) хроническое воспаление, гибель клеток и компенсаторная пролиферация гепатоцитов, называемая некровоспалением является важным фактором фиброза печени. Единственным наиболее очевидным фактором риска развития ГЦК является цирроз печени. Известными кофакторами для развития HCC являются возраст возраста (более 40 лет), продолжительность инфекции, мужской пол, потребление алкоголя, курение сигарет, совместная инфекция с HBV / HCV, HDV или ВИЧ и воздействие афлатоксина B1 [32].

Риск HCC в CHB и CHC тесно связан с воспалением печени во время хронической инфекции. Обе вирусные инфекции являются нецитопатическими, и считается, что повреждение печени индуцируется вирусными специфическими клетками CD8 + T- и естественным киллером (NK), а не самими вирусами [33,34]. События, приводящие к трансформации гепатоцитов, включают повреждение ДНК, эпигенетические модификации, изменение митохондрий, старение и хромосомные аберрации [35]. ROS или соединения азота производятся макрофагами и нейтрофилами при воспалении, которые могут атаковать ДНК, что приводит к аддуктам, которые нарушают спаривание и / или блокирование ДНК-репликации и транскрипции, а также к разрушению базы или разрыву ДНК [36].

В то время как в ХСН HCC почти исключительно развивается при циррозе печени, до 20% случаев HCC, вызванных HBV, происходят в отсутствие цирроза [27,37]. Уровни репликации HBV, отражаемые титрами сыворотки HBV-ДНК, сопутствующим воспалением печени и повреждением некровоспалительной ткани, были подтверждены как наиболее важные предиктора прогрессирования заболевания и развития HCC. Риск HCC коррелирует с виремией HBV [38]. Это было впервые описано в исследовании REVEAL-HBV, где смертность увеличилась с исходными уровнями HBV-ДНК с 9 (менее 300 копий мл-1) до 267 (более 106 копий мл-1) смертей из-за хронического заболевания печени и цирроза , и 73-816 смертей на 100 000 человеко-лет из-за HCC, соответственно [38]. Многовариантный регрессионный анализ Кокса факторов риска, прогнозирующих прогрессирование смертности, выявил увеличение уровней HBV-ДНК как самого сильного независимого предсказателя смерти от хронических заболеваний печени и цирроза, и это было вторым по сравнению с циррозом при прогнозировании смерти от HCC [39]. Этот эффект был специфическим, потому что не было никакой связи между уровнями HBV в сыворотке крови и смертностью, не связанной с печенью.

Исследование с 2946 HBsAg серопозитивными индивидуумами во время естественного течения заболевания показало снижение риска развития HCC после серологичности HBeAg и, в частности, после разрешения экспрессии HBV-ДНК и HBsAg во время наблюдения [40]. Среди пациентов с серонегативной активностью HBeAg с детектируемой сывороткой HBV-ДНК при входе в исследование совокупная заболеваемость HCC на протяжении всей жизни составляла 14,2%, если пациенты оставались HBV-ДНК и HBsAg положительными, 6,6% после клиренса HBV-ДНК без потери HBsAg и 4,0% даже после сероконверсия в анти-HBs [40]. Важно отметить, что пациенты, излеченные от CHB, по-прежнему подвергаются риску развития HCC.

CHB-ассоциированное воспаление и повреждение печени способствуют накоплению генетических и эпигенетических дефектов, которые приводят к возникновению HCC. Однако прямой и специфический вклад вируса подтверждается клиническими наблюдениями и экспериментальными данными. Таким образом, HCC развивается у 10-20% лиц, инфицированных HBV, у которых нет признаков цирроза. HCC может развиваться даже при отсутствии воспаления, что резко контрастирует с большинством других этиологов, связанных с HCC [20]. HBV имеет ряд особенностей, которые, как известно, способствуют развитию HCC независимо от воспаления [11,41,42]. HBV-геномы могут интегрироваться в геном хозяина и индуцировать хромосомные изменения и инсерционный мутагенез генов рака [41]. Подходы с последовательным подходом нового поколения с высокой пропускной способностью идентифицировали некоторые повторяющиеся сайты для интеграции в биопсию, взятые из ГЦК, но с низкой частотой (т. Е. Телотрансплантата обратной транскриптазы (TERT), миелоидная / лимфоидная или смешанная лейкемия 4 (MLL4), cyclin E1 (CCNE1) , нейротрофический тирозинкиназный рецептор типа 2 (NTRK2), интерлейкин-1-рецептор-ассоциированный киназ-подобный 2 (IRAK2), митоген-активированная протеинкиназа 1 (MAPK1)) [43,44]. Кроме того, сообщалось, что транскрипты человеческого вируса, промотирующие вирусные промоторы, присутствуют или близки к повторяющимся, некодирующим последовательностям, таким как LINE (длинные вкрапленные ядерные элементы) или SINE (короткие вкрапленные ядерные элементы) [45]. Хотя, взятые вместе, интеграция HBV является случайной и редко приводит к прямой активации онкогена или инактивации общего супрессора опухоли [46], широко признается, что интеграция способствует генетической нестабильности гепатоцита и указывает на клониально растущие гепатоциты.

Гепатоциты являются самообновляющимися клетками [47], которые могут размножаться, чтобы поддерживать массу печени во время травмы [48]. Некровоспалительный вирусный гепатит связан с повышенной пролиферацией гепатоцитов, которая может поддерживать интегрированную ДНК HBV, и, следовательно, эпигенетическую и генетическую дисрегуляцию, включая повреждение посредством интеграции HBV-ДНК, со временем увеличится. Mason et al. [49] сообщили, что случайные события интеграции HBV увеличивают оборот гепатоцитов и что клональное расширение гепатоцитов происходит у инфицированных HBV лиц до клинического проявления повреждения печени. Поскольку интеграция HBV-ДНК является фактором риска развития HCC, в этом исследовании предлагается модель, где HBV-ассоциированный гепатокарциногенез происходит до начала фиброза или цирроза печени и дает объяснение ограниченной эффективности антивирусных терапий для ограничения прогрессирования HCC, когда начатое в конце болезни.

Частицы HBV составляют неполную частично двухцепочечную кольцевую ДНК, которая импортируется в ядро, где оно «восстанавливается» клеточными ферментами в cccDNA. Недостаточная ДНК распознается в ядре как поврежденная и индуцирует ответ на повреждение ДНК [7,50]. Хотя ответ на повреждение ДНК может активировать контрольные точки клеточного цикла и пути восстановления ДНК, которые противодействуют геномным мутациям при раке, он также может привести к деградации гистонов, что увеличивает динамику хроматина и скорость рекомбинации [51] и может способствовать геномной нестабильности в HCC-ассоциированной ГЦК.

Сообщается, что огибающая, кодируемая HBV и белки HBx, непосредственно способствуют трансформации гепатоцитов через различные и неперекрывающиеся пути. Белки оболочки могут индуцировать стресс эндоплазматического ретикулума посредством развернутого белкового ответа, а трансгенные мыши, сконструированные для экспрессии белков оболочки, развивают рак печени [42]. Последовательности HBV-ДНК, кодирующие C-терминально усеченный белок оболочки, часто встречаются в HCC. Этот усеченный M-белок может увеличить пролиферацию гепатоцитов, инициировать активацию путей c-Raf-1 / Erk2, Ap-1 и NF-κB и показать транс-активационный потенциал [52].

HBx играет роль в трансформации гепатоцитов и является драйвером прогрессирования HCC. HBx обычно выражается на низких уровнях во время инфекции. С увеличением частоты интеграции HBV-ДНК во время заражения и связанного с ней увеличения пролиферации гепатоцитов относительные уровни экспрессии HBx могут увеличиваться, а транскрипты часто обнаруживаются на высоких уровнях в HCC, связанных с HBV [53]. HBx регулирует экспрессию множества генов, вовлеченных в пути сигнальной трансдукции, контроль клеточного цикла, метастазы, регуляцию транскрипции, иммунный ответ и метаболизм, и был замечен как имеющий непосредственную онкогенную функцию (суммирован в [46]). Изменения в сигнальных каскадах и целостности клеток могут возникать из-за повышенного уровня цитозольного кальция через интерференцию HBx, которая стимулирует репликацию HBV, но может иметь онкогенный потенциал, активируя Src- и Ras-сигнализацию [54]. Однако физиологическая значимость этих данных трудно доказать, когда низкоуровневая экспрессия вирусных белков, включая HBx в инфицированной печени, исключает подтверждение исследований in vitro и in vivo мыши, которые часто чрезмерно экспрессируют HBx.

HBx необходим для транскрипции HBV из cccDNA и для инициирования и поддержания репликации вируса [55]. Предполагается, что активация HBx транскрипции HBV связана с модуляцией хроматина, потому что связь HBx с cccDNA коррелирует с рекрутированием ацетилтрансфераз CBP / P300 или PCAF и ацетилированием гистона H3 [56]. Сообщается также, что HBx ингибирует метилирование гистона H3 посредством ассоциации с гистон-метилтрансферазой «SETDB1» [57]. Кроме того, HBx связывает связывающий ДНК ДНК-связывающий белок 1 (DDB1), который совместно с cullin 4 (Cul4) является частью комплекса E3 ubiquitinase [58]. Таким образом, он может влиять на стабильность белков, таких как Smc5 / 6 (структурное обеспечение хромосомных белков 5 и 6) комплекса, который связывает двухцепочечную ДНК и ограничивает транскрипцию HBV [59]. Это могло бы представлять собой дополнительный прямой онкогенный механизм HBx, поскольку сообщалось, что комплекс Smc5 / 6 играет роль в репликации ДНК через естественные паузы и в эндогенной толерантности к повреждениям ДНК [60].

Помимо известных факторов риска развития HCC в ХБН, описанных выше, существуют доказательства генетической предрасположенности из-за однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) [61]. Сообщено о нескольких SNP, связанных с HCC, и сформированы профили экспрессии [62,63]. Эти полиморфизмы изменяют биологические пути, включая воспаление, окислительный стресс, восстановление ДНК, клеточный цикл и факторы роста [64, 65]. Связь между афлатоксином B1 и CHB хорошо установлена, и сопутствующий SNP GTSM1 (глутатион-S-трансфераза mu1) и GSTT1 (глутатион-S-трансфераза theta1) связан с резким увеличением риска HCC [66]. Это указывает на то, что риск HCC, связанный с конкретными полиморфизмами, зависит от основных факторов риска, а конкретные SNP связаны с повышенным риском HCC в CHB. Такие полиморфизмы включают SNP MDM2 (гомолог двойной минуты 2 мыши) и p53 [67]; XRCC3 (рентгеновский ремонт, дополняющий дефектный ремонт в клетках китайского хомячка 3) [68]; HLA (человеческий лейкоцитарный антиген) -DQ [64]; CTL-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4) [69]; GLB1 (галактозидаза бета 1) [70] и TGF-β1 (трансформирующий фактор роста бета 1), но никаких других провоспалительных цитокинов или интерлейкина-10 [71]. Тем не менее, эти SNP были в основном обнаружены в коллективах пациентов с CHB с Дальнего Востока или Азии, и требуются подтверждающие исследования в других группах пациентов.

В исследованиях общей ассоциации генома HCCC-родственного HCC 5′-фланкирующая область MICA (ген A-последовательности MHC класса I, связанный с полипептидом) была идентифицирована как локус восприимчивости для развития HCC, что согласуется с уменьшенными уровнями растворимого белка MICA в субъектов с аллелем риска, поддерживающих противоопухолевую роль этого белка [72]. В двух дальнейших исследованиях был идентифицирован SNP в другом гене, DEPDC5 (домен DEP, содержащий 5), связанный с риском HCC на японском языке [73] и прогрессирование фиброза у европейцев [74], хотя не все исследования могли подтвердить эту корреляцию. Таким образом, дополнительные исследования других популяций с расслоением заражения генотипом HCV и степенью цирроза позволили бы получить исчерпывающую информацию о генетической этиологии и гетерогенности HCC-родственного HCC. Целая последовательность экзонов HCC различной этиологии выявила гены водителя [63,75]; однако до настоящего времени не было выявлено никаких конкретных вирусных мутаций. Мутации в промоторе обратной транскриптазы теломеразы часто наблюдаются в 61% образцов цирротических тканей печени, включая HCV и HBV-инфекцию [76]. Повышенная активность TERT наблюдалась в первичных человеческих гепатоцитах, трансформированных в ядрах HCV, которые демонстрируют иммортализованный фенотип [77]. В соответствии с этим наблюдением, соматические мутации в промоторе TERT, которые усиливают экспрессию TERT, были показаны в числе ранних и наиболее распространенных неопластических событий в HCC, связанных со всеми основными этиологиями, включая HCV [78]. Однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих наблюдений в разных этнических группах до того, как генетические полиморфизмы хозяина могут быть использованы для стратификации пациентов для персонализированного наблюдения или конкретных целевых методов лечения. Более глубокое понимание генетических и эпигенетических изменений, которые приводят к прогрессированию HCC, может позволить улучшить терапию в будущем; однако основная гетерогенность опухолей делает такие исследования сложными.

HCV классифицируется на семь генотипов, и эпидемиологические исследования показывают, что заражение генотипами 1b и 3 связано с повышенным риском развития HCC [79,80]. Сообщает, что варианты генного гена HCV связаны с HCC у пациентов с разрешенной инфекцией [81,82], что вирусные факторы влияют на прогрессирующее заболевание печени. ХСН часто ассоциируется с резистентностью к инсулину [83], и показано, что основной белок нарушает регуляцию гомеостаза глюкозы, приводя к внутрипеченочному накоплению липидов и стеатозу [84,85]. Недавнее исследование выявило новую роль ядра для индуцирования митохондриального повреждения путем ослабления митофагии [86]; результирующий окислительный стресс рассматривается как ключевой момент начала и развития HCC. Исследования in vivo с трансгенными мышами ядра HCV подтвердили дисбаланс состояния окислителя / антиоксиданта в HCC, индуцированном печенью [87].

HCC демонстрирует высокую степень генетической гетерогенности, свидетельствующую о сниженной геномной стабильности [88], и индукция HCV ROS, вероятно, приводит к поражению ДНК. В нескольких исследованиях сообщается, что ядра HCV или NS5A-белки увеличивают ROS и способствуют окислительному стрессу как в моделях мыши, так и в системах культуры in vitro [89-91]. В дальнейших исследованиях сообщается, что HCV-инфекция снижает способность клеток-хозяев обнаруживать и восстанавливать поврежденную ДНК через возмущение киназы АТМ [92-94]. Физиологическая значимость этих исследований трудно доказать, когда низкоуровневая экспрессия вирусных белков в инфицированной печени исключает подтверждающие исследования.

HCC ассоциируется с развитием мультифокальных, генетически различимых опухолей, которые наводят на размышления о полевом дефекте, влияющем на всю печень; однако природа клетки-основателя плохо изучена. Интересный вопрос заключается в том, может ли HCV реплицироваться в аномальных гепатоцитах и ​​действовать совместно с мутациями, которые возникают на ранних стадиях развития рака. Harouaka et al. [95] сообщили о снижении уровня РНК HCV в HCC по сравнению с соседней неопухолевой тканью и наблюдали увеличение вирусного генетического разнообразия в печени с HCC, поддерживая модель, где репликация HCV в опухоли ограничена и разделяется. Напротив, Hedegaard et al. [12] сообщают об ограниченных доказательствах внутрипеченочной компартментализации HCV при конечных стадиях заболевания печени с использованием технологии ультра-глубокого секвенирования. Эти исследования подчеркивают необходимость дальнейшего изучения взаимосвязи между вирусным разнообразием, иммунным ответом хозяина и «филогенетикой» печени.

Общей чертой онкогенных вирусов является их способность увеличивать пролиферацию клеток путем инактивации супрессоров опухолей хозяина, таких как белок ретинобластомы (Rb), который подавляет факторы транскрипции E2F, необходимые для входа S-фазы в клеточный цикл. Сообщалось, что кодируемая HCV полимераза NS5B связывает Rb, индуцирует ее деградацию с помощью ubiquitin ligase E6AP хозяина [96,97] и способствует клеточной пролиферации хозяина. Недавнее исследование показало, что NS5B способствует деградации опухолевого супрессора NORE1A [98], что является существенным фактором репликации HCV, подчеркивая сложность взаимодействия клеток вируса и хозяина. Белок р53 является критическим супрессором опухолей, который координирует остановку клеточного цикла и апоптотический ответ на повреждение ДНК и другие стрессы, а мутации р53 часто наблюдаются в ГЦК [99]. Ряд отчетов показывает, что ядро ​​белков HCV, NS3 и NS5A может связываться с p53 [100]; однако функциональные последствия этих взаимодействий для активности р53 осложняются наблюдением, что наиболее разрешающая клетка-мишень для репликации HCV, используемая в этих исследованиях, выражает мутированный неактивный р53 [101]. Недавнее исследование показало, что HCV индуцирует каспазу-3-опосредованный апоптоз посредством активации воспалительного воспаления NLRP3 в инфицированных клетках и пироптоза как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках, обеспечивая новый путь HCV для индуцирования гепатоцеллюлярного повреждения как у инфицированных, так и неинфицированных клеток-наблюдателей [ 102]. Несмотря на то, что многие потенциально онкогенные признаки инфекции HCV обсуждаются, важно отметить, что в отсутствие цирроза HCC редко встречается в ХГС. При первичном фиброзе или циррозе инфекция генотипа 3 HCV и резистентность к инсулину остаются важными детерминантами для повышения риска HCC даже после исключения вируса антивирусным лечением (см. Ниже).

ВГС-инфекцию обнаруживают рецепторы, ассоциированные с патогенными хозяинами, которые индуцируют интерфероны (ИФН) и местные воспалительные реакции. HCV развил разнообразные механизмы, чтобы противодействовать этим ранним иммунным ответам хозяина [103]. У большинства инфицированных людей развивается хроническое иммуно-опосредованное воспаление, сопровождающееся повторяющимися циклами разрушения и регенерации гепатоцитов, которые считаются ключевыми факторами развития рака печени. Активированные воспалительные клетки высвобождают ROS и индуцируют перекисное окисление липидов, что способствует проканциногенной среде [104]. Действительно, наблюдение, что большинство HCC-ассоциированных HCC развивается на фоне продвинутого фиброза и цирроза, поддерживает роль воспалительных реакций хозяина при этом раке.

Обнаружение алгоритмов для выявления пациентов, которые будут разрабатывать HCC, увеличит наше понимание для лечения и предотвращения прогрессирования HCC. Недавний мета-анализ транскриптома, включающий более 500 цирротических печени человека, показал, что модули глобальных регуляторных генов управляют HCC-риском и идентифицируют путь лизофосфатидной кислоты (LPA) в качестве центральной цели химиопрофилактики [105]. LPA — это плейотропная липидная молекула с сильным воздействием на рост и подвижность клеток, а новые данные подчеркивают важную роль в самовосстановлении лимфоцитов и воспалении [106]. Фармакологическое ингибирование передачи сигналов LPA снижает рост опухоли. Независимое исследование подтвердило, что инфекция HCV увеличивала аутотаксин и ассоциированную экспрессию LPA и сообщала о роли LPA для содействия репликации HCV [107], обеспечивая путь для HCV, чтобы индуцировать провоспалительные сигналы, которые могут быть проанкогенными.

Одним из потенциальных медиаторов клеточного перепрограммирования является наследуемая (эпигенетическая) регуляция транскрипции, примером которой является метилирование ДНК. Опухоли, связанные с хроническим воспалением, часто демонстрируют измененные закономерности метилирования ДНК, включая HCC [108]. Недавнее исследование показало увеличение метилирования ДНК у нескольких генов у инфицированных HCV химерных мышей с гуманизированной печенью, которые зависели от активности NK-клеток, демонстрируя роль вирусных индуцированных иммунных реакций в регуляции статуса метилирования гепатоцеллюлярной [109]. Wijetunga et al. [110] сообщили о метилировании ДНК усилителей, близких к генам, вовлеченным в развитие рака печени и стволовых клеток в HCC-ассоциированном HCC, подчеркнув роль HCV для влияния на связывание транскрипционного фактора с родственными сайтами в геноме. Отчеты, показывающие, что HCV может стабилизировать индуцируемый гипоксией фактор-1α [111, 112], транскрипционный фактор, который регулирует фактор роста эндотелия сосудов, обеспечивает дополнительный путь для HCV для дисрегуляции гепатоцеллюлярного транскриптома и индуцирования де-дифференцировки посредством регулирования эпителиально-мезенхимального переход.

МикроРНК (miRs) представляют собой небольшие некодирующие РНК, которые регулируют разнообразные функции клеток, включая пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток. Недавние сообщения указывают на аберрантную экспрессию miRs в печеночной ткани у пациентов с заболеваниями печени и HCC [113] и предоставляют захватывающие возможности для обнаружения биомаркеров для ранней диагностики вирусных HCC [114, 115].

Сообщалось, что для CHB аберрантная экспрессия нескольких miRs связана с развитием HCC. Полиморфизм MIR196A2 был связан с восприимчивостью к HCC, связанным с HBV, у мужчин китайского населения [116]. Экспрессия HBx может отрицательно влиять на репарацию ДНК и супрессоры опухолей, изменяя экспрессию множественных miRs посредством регуляции HBxAg-upregulated гена 11 (URG11). Показано, что индуцированная HBx- и URG11 повышающая регуляция miR-148a стимулирует прогрессирование клеточного цикла и клеточную миграцию путем подавления гомологию фосфатазы и тензина, тем самым увеличивая сигнальную сигнализацию AKT (также известную как белковая киназа B) -mTOR (млекопитающая мишени рапамицина) [ 117]. Измененное экспрессия miR-122a ингибирует репликацию HBV, изменяет клеточный цикл, воздействуя на экспрессию cyclin G1 и ингибирует экспрессию p27 [118].

Инфекция HCV регулирует экспрессию нескольких miRs, включая miR-146a-5p [119], miR-196a [120] и miR-135a-5p [27], которые регулируют метаболические пути и гепатокарциногенез. Уровни экспрессии специфического для печени miR-122 обратно пропорциональны HCC невирусного происхождения и все же сохраняются в HCV-HCC [121]. Поскольку miR-122 является критическим фактором хозяина, необходимым для репликации HCV, это подтверждает модель, в которой HCV-инфекция клеток-основателей может играть важную роль в процессе канцерогенеза.

В настоящее время нет терапии для устранения инфекции HBV. IFNα может вылечить CHB у 3-15% пациентов, но имеет серьезные побочные эффекты и редко используется. Аналоги Nucleos (t) ide (NA) ингибируют обратную транскрипцию и ограничивают репликацию HBV у более чем 95% пациентов, получающих лечение, и уменьшают воспаление печени, прогрессирование заболевания и риск HCC. Однако эти препараты не влияют на вирусную cccDNA или интегрированные копии [122] и требуют длительного применения. Текущие рекомендации рекомендуют противовирусное лечение только тогда, когда уровни HBV-ДНК в сыворотке составляют более 103 копий мл-1 (то есть больше, чем 2000 МЕ-1), и выявлена ​​значительная воспалительная активность, указанная повышенной активностью аминотрансферазы в крови или развитым фиброзом.

Систематический обзор показал, что у пациентов с ХГБ, получавших терапию НС, частота ГЦК на 50% ниже (2,8% против 6,4% пациентов, получавших лечение и необработанных, соответственно) в течение 46 (32-108) месяцев (р = 0,003) [123]. Авторы пришли к выводу, что лечение не устраняет риск ГЦК. В частности, цирроз печени, отрицательный результат HBeAg в начале исследования и неспособность оставаться в вирусологической ремиссии связаны с повышенным риском HCC среди леченных пациентов [123]. Дополнительные исследования подтвердили, что пациенты с ХГБ остаются под угрозой развития ГЦК [42,124], несмотря на антивирусное лечение. Интеграция HBV и пролиферация клональных гепатоцитов уже наблюдались на ранних стадиях инфекции [49] и могут быть причиной некоторого постоянного HCC-риска после начала лечения. Это может быть принято в качестве аргумента для более раннего лечения, чем рекомендовано в настоящих руководящих принципах. Чтобы избежать побочных эффектов, снизить затраты и свести к минимуму риск выбора резистентных вирусных вариантов для долгосрочного лечения НД, это, однако, потребует лечебного подхода к лечению.

В нескольких исследованиях с использованием методов, основанных на ИФН, сообщалось, что устойчивый вирусологический ответ (SVR), то есть успешная противовирусная терапия, которая устраняет HCV, снижает риск развития HCC независимо от стадии фиброза [125, 126]. В течение среднего 10-летнего наблюдения пациенты с УВО после противовирусного лечения развивали HCC в 2,5% и после спонтанного клиренса HCV в 1,6% случаев, что зависело от стадии фиброза [27]. Недавнее многоцентровое исследование показало, что риск развития ГЦК у пациентов с циррозом печени составляет 1% ежегодно после СВР [127]. В проспективном исследовании инфицированных HCV пациентов с циррозом во Франции в среднем за 51 месяц не-СВР был основным фактором, определяющим возникновение HCC после 50 лет, с учетом потребления алкоголя в прошлом, низкого количества тромбоцитов и увеличения γ-глутамилтранспептидаза [128].

Варианты лечения HCV резко изменились за последние 5 лет с одобрением нуклеотидного NS5B полимеразного ингибитора sofosbuvir в 2013 году, который показал показатели УВО более 95% в сочетании с ИФН. С тех пор появились новые противовирусные препараты прямого действия (DAA) с значительно меньшим количеством побочных эффектов [74], показавшие высокие показатели УВО более 90% после 8-12 недель лечения почти для всех генотипов HCV. Недавние исследования позволили провести дискуссию о потенциально более высоком рецидиве предшествующего, но успешно лечили HCC после ДАА-терапии и СВР по сравнению с историческими методами лечения ИФН [129]. Данные о риске HCC после SVR на основе DAA существуют только как ретроспективное или наблюдательное исследование с последующим наблюдением за 1 год. В этих исследованиях сообщается о ежегодном уровне заболеваемости HCC на уровне 3-5% после успешной терапии ДАА [74, 130], что выше, чем в предыдущих отчетах для пациентов на СВР на основе ИФН [131]. Однако в этих исследованиях нет контрольных групп, что затрудняет интерпретацию недавних отчетов о SVR и HCC на основе DAA. Во французском проспективном когортном исследовании показано отсутствие доказательств влияния DAA на рецидив HCC (80% цирроза, 189 пациентов, получавших SVR на основе DAA, примерно 12% рецидивов HCC после 20-месячного наблюдения) [132]. Рандомизированные контролируемые исследования будут необходимы, чтобы пролить свет на текущие текущие дебаты и могут ответить на потенциальную роль снижения специфического иммунного ответа на HCV после вызванного DAA СВР в отношении потенциально повышенного риска развития трансформированных клеток и рецидива / развития HCC ,

Тем не менее, стало ясно, что даже успешная терапия DAA для CHC не сможет устранить риск развития HCC после развития высокосортного фиброза или цирроза. Схемы DAA- и IFN показали значительно сниженный, но все еще остающийся риск (0,33% в год) для HCC после лечения HCV и подчеркивают важность наблюдения после того, как цирроз печени развился независимо от терапевтических ответов [133]. Тем не менее, в странах, где доступны новые методы лечения DAA, высокие темпы СВР и искоренение HCV окажут огромное влияние на цирроз, а также заболеваемость HCC в предстоящем десятилетии.

Плохой прогностический результат после поздней диагностики ГЦК, ограниченных лечебных процедур и длительного субклинического периода ГЦК подчеркивает настоятельную необходимость ранней диагностики. В настоящее время диагностируется только 30-40% пациентов на ранних стадиях (BCLC 0 / A). Стратификация пациентов с риском и ранняя диагностика ГЦК должна быть основной целью предстоящих исследований. Кофакторы, такие как возраст старше 40 лет, мужской пол, длительность инфекции, потребление алкоголя, курение сигарет, совместное инфицирование как HBV, так и HCV, HDV или ВИЧ, воздействие афлатоксина B1 и, в частности, метаболический синдром как возникающего кофактора, должны следует учитывать для стратификации пациентов, которым необходим тщательный мониторинг, поскольку они подвержены высокому риску развития ГЦК [11,27,35]. Наблюдение может снизить смертность на 37%, используя уровни УЗИ и α-фетопротеинов [134] и применение показателей риска для стратификации когорт пациентов [135].

HCC можно диагностировать с помощью магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии и ультрасонографии. Если нет типичного вида, для диагностики может потребоваться биопсия. Однако ранние HCC трудно отличить от диспластических узелков [136]. Рекомендации рекомендуют проводить наблюдение каждые шесть месяцев для групп риска (24,25), которые учитывают среднее время удвоения опухоли [137]. Тем не менее, существуют разногласия по поводу использования маркеров сыворотки, таких как α-фетопротеин, в качестве средств наблюдения для раннего выявления HCC [27].

Стратификация пациентов с высоким риском и осуществление программ эпиднадзора необходимы для раннего выявления ГЦП. Пациенты с высоким уровнем фиброза или циррозом, несмотря на успешную терапию DAA и лечение HCV, требуют наблюдения с учетом значительного остаточного риска, когда старость, диабет и генотип 3 являются независимыми факторами риска [133]. Поскольку CHB может привести к развитию HCC при отсутствии цирроза в 0,1% в год, наблюдение является обязательным. Руководящие принципы, возможно, нуждаются в пересмотре, поскольку семейная история ГЦК и метаболического синдрома являются факторами риска развития ГЦК при отсутствии цирроза [37].

Начиная с 2000 года число смертей от вирусного гепатита постоянно увеличивается, что превышает количество случаев ВИЧ-инфекции и малярии. Это повышение в основном связано с развитием HCC на основе хронической инфекции. Инфекция HBV является основной причиной HCC, несмотря на наличие вакцины. Поэтому ВОЗ призвала активизировать усилия по усилению глобальной вакцинации против гепатита В. Хотя глобальная вакцинация имеет важное значение, ее воздействие ограничено, потому что большая часть ХСБ связана с передачей от матери к ребенку, которую трудно предотвратить. Хотя риск развития HCC может быть снижен за счет доступной антивирусной терапии для HBV, он остается значительным, поскольку у вируса есть особенности, связанные с гепатокарциногенезом. Это требует лечебного лечения в дополнение к усилиям по вакцинации.

Имеющиеся в настоящее время высокоэффективные терапевтические комбинации для всех генотипов HCV способны вылечить ХСН и снижать риск развития HCC, потому что HCC-ассоциированный HCC происходит, как правило, после развития цирроза печени. Эти методы лечения должны стать доступными и доступными для большинства инфицированных людей. Пациенты, которые прогрессировали до цирроза печени, по-прежнему подвергаются риску развития ГЦК, несмотря на успешное противовирусное лечение. Таким образом, расширенный доступ к терапевтическому вмешательству до поздней стадии заболевания печени развился, а также наблюдение даже после успешной терапии, необходимой для снижения числа смертей от ГЦК. Кроме того, срочно необходима профилактическая вакцина для снижения новых инфекций и предотвращения повторного заражения после противовирусной терапии.

В этой статье нет дополнительных данных.

M.R., J.A.M. и вверх. внесли свой вклад в концепцию статьи, подготовили статью, ее критически пересмотрели для важного интеллектуального контента и утвердили окончательную версию.

У нас нет конкурирующих интересов.

M.R. получил финансирование от DZIF для получения стипендии по клиническим отпускам и от Else-Kröner-Stiftung в качестве члена микробных триггеров Else-Kröner-Forschungskolleg München «Развитие болезней». U.P. и J.A.M. получать финансирование Институтом перспективных исследований при поддержке Технического университета в Мюнхене с помощью инициативы German Excellence Initiative и 7-й рамочной программы ЕС по грантовому соглашению № 291763. Исследования в лаборатории McKeating финансируются MRC, EU FP7 PathCO и грантом H2020 Нер-CAR. Исследования в лаборатории Protzer финансируются Немецким исследовательским фондом (DFG) через совместные исследовательские центры TRR36 и TRR179 и индивидуальным грантом PR 618/7, грантом H2020 ЕС Hep-CAR, Германским центром исследований инфекций (DZIF) и Фондом валидации Гельмгольца.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *