Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Тельбивудиновое лечение инфицированных вирусом гепатита B беременных женщин на разных стадиях гестации для профилактики передачи инфекции от матери ребенку

Telbivudine treatment of hepatitis B virus-infected pregnant women at different gestational stages for the prevention of mother-to-child transmission
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5059039/

В этом проспективном исследовании оценивалась жизнеспособность телбивудина для блокирования передачи инфекции от матери ребенку (ПМР) от инфекции вируса гепатита В (HBV).

Беременные женщины, положительные для поверхностного антигена гепатита В, начали терапию телбивудином до 14 недель беременности (то есть рано), между 14 и 28 неделями беременности (поздно) или вообще не были (контроль). В группе позднего лечения 55 женщин прекратили терапию тельбивудином в период послеродового периода. Все новорожденные подвергались регулярному иммуноглобулину гепатита В и вакцинации. Матерям и младенцам следовало в течение 7 месяцев после рождения.

Результаты беременности были одинаковыми среди трех групп. Показатели MTCT HBV в ранних и поздних группах лечения и контроля составляли 0, 0 и 4,69% соответственно. Частота успешной вакцинации младенцев среди трех групп была аналогичной, как и неонатальные исходы, в том числе весовые коэффициенты родов, асфиксия, гипербилирубинемия, оценка Апгар, врожденные дефекты, а также вес и рост через 7 месяцев. Пуэрперальное прекращение тельбивудина не увеличивало значение аланиновой трансаминазы через 7 месяцев после рождения, а увеличивало уровни ДНК HBV в сыворотке и показатели положительного гепатита Be-антигена.

Лечение Тельбивудином у беременных женщин, инфицированных HBV, было связано с более низким уровнем ДНК HBV в сыворотке и снижением частоты ПМР ВГВ; не было связанных изменений в беременности или новорожденных исходов при рождении или через 7 месяцев после рождения, или в скорости успеха вакцинации младенцев. Вывод препарата Puerperal после кратковременной антивирусной терапии не будет влиять на функцию печени, но может увеличить репликацию вируса.

Около 360 миллионов человек во всем мире хронически инфицированы вирусом гепатита B (HBV), что приводит к значительной заболеваемости и ~ 600 000 смертей в год. [1,2] Распространенность инфекции HBV особенно высока в Африке и Азии. В эндемичных районах передача инфекции от матери ребенку (ПМР) является основным источником новой инфекции. Даже в странах с низкими эндемическими показателями, таких как Европа и Соединенные Штаты, более трети инфекций по-прежнему можно отнести к ПМР. [1] В Китае приблизительно 11,2% до 12,5% беременных женщин испытывают положительный результат для поверхностного антигена гепатита В (HBsAg). Среди них положительная частота для Be-антигена гепатита (HBeAg) составляет от 20% до 30% [3].

Стандартной стратегией профилактики перинатальной передачи HBV у HBsAg-положительных матерей является пассивная вакцинация иммуноглобулином гепатита B и активная иммунизация вакциной против HBV. Хотя эта активно-пассивная иммунопрофилактика очень эффективна, она все еще не полностью предотвращает вертикальную передачу HBV. Сообщается, что у сильно виремических матерей может произойти сбой пассивно-активной иммунопрофилактики младенцев даже при полном соблюдении, а частота отказов составляет от 10% до 15% [4].

Внутриматочная инфекция является важной причиной отказа вакцины при вертикальной передаче. [5,6] ДНК HBV является прямым маркером вирусной репликации и инфекционной активности хозяина, и многочисленные исследования показали, что высокие уровни ДНК HBV, как правило, у беременных женщин, положительных на HBeAg, являются фактором риска для ПМР. [7-9] Показатели вертикальной передачи у беременных женщин с высокими уровнями ДНК HBV высоки. [10] Таким образом, рекомендуется использовать противовирусную терапию для матерей с высоким уровнем ДНК HBV. [11,12] Противовирусная терапия у беременных женщин с высоким уровнем ДНК HBV может быстро ингибировать репликацию HBV и уменьшать нагрузку на ДНК HBV сыворотки, снижая темпы MTCT.

Для профилактики перинатальной и внутриутробной передачи HBV у высоковиреальных женщин, инфицированных HBsAg, антивирусная терапия обычно применяется во втором или третьем триместре беременности. Таким образом, уровни ДНК HBV в сыворотке этих матерей эффективно снижаются. [13,14]

Аналоги нуклеозидов с аналогичной структурой, но без нуклеозидной функции, могут конкурировать с ингибированием синтеза и расширения ДНК, что приводит к снижению уровней ДНК HBV. Нуклеозидный аналог телбивудин представляет собой ингибитор обратной транскриптазы, не влияющий на синтез нуклеотидов человека или ДНК [15]. Исследования также показали, что телбивудин не имеет канцерогенных, тератогенных или мутагенных эффектов и не оказывает неблагоприятного влияния на развитие плода. [16] Тем не менее, имеется мало релевантных данных, доступных из реестров человеческой беременности в отношении использования телбивудина. В настоящее время руководящие принципы для управления беременными женщинами, инфицированными HBV, рекомендуют инициировать антивирусную терапию нуклеозидным аналогом в течение последнего триместра. [17]

Существуют противоречивые аспекты антивирусной терапии HBV во время беременности. Например, в нескольких исследованиях показано, что ПМР все еще встречается у женщин, инфицированных HBV, хотя терапия против гепатита В была введена во время беременности. [18-20] Тем не менее, количество исследований, которые были сосредоточены на анти-HBV-терапии во время ранней беременности очень ограничен; терапия обычно начинается в средней или поздней беременности, что может быть слишком поздно для предотвращения внутриутробной инфекции HBV, которая происходит раньше.

Кроме того, большинство исследований контролировали только функцию печени и уровень ДНК HBV у матерей, и для младенцев матерей, получавших лечение во время беременности, недостаточно данных для последующего наблюдения. Другая проблема заключается в том, что в ходе долгосрочного анти-HBV существует риск мутации вируса, который может привести к резистентности к лекарственным средствам. Кроме того, длительное использование противовирусных препаратов может повлиять на грудное вскармливание у женщин, инфицированных HBV, и добавить к экономическому бременю.

Ответы на несколько существенных вопросов остаются неуловимыми: необходима ли противовирусная терапия беременным женщинам, инфицированным HBV ?; Когда должна начинаться и заканчиваться антивирусная терапия ?; и, Когда антивирусная терапия применяется во время беременности, каковы долгосрочные результаты у матерей и младенцев? В настоящем проспективном исследовании, инфицированные HBV женщины получали нуклеозидный аналог telbivudine, начиная с ранней или средней беременности, и эта противовирусная терапия у некоторых женщин была прекращена в период послеродового периода. Чтобы определить, подходит ли терапия telbivudine во время беременности для женщин, инфицированных HBV, мы оценили ее влияние на ПМР и результаты матери и младенцев и последствия его отмены у матерей во время послеродового периода.

Это проспективное исследование было одобрено институциональным советом по обзору в Третьей аффилированной больнице Университета Сунь Ят-сена. Все матери, включенные в это исследование, предоставили письменное информированное согласие, и родители дали согласие на участие их детей в этом исследовании.

HBsAg-позитивные беременные женщины были набраны с января 2012 года по март 2015 года в Отделе акушерства и гинекологии, Третьей аффилированной больнице, Университете Суньят-сена. Ниже приведены критерии для включения: беременные женщины в возрасте ≥20 лет и сывороточные-положительные результаты для HBsAg. Потенциальные участники были исключены для использования иммуномодуляторов или цитотоксических препаратов; долгосрочное использование глюкокортикоидных препаратов во время беременности; новорожденных без комбинированной иммунизации (иммуноглобулин против гепатита В плюс вакцинация против ВГВ) в течение 24 часов после рождения; положительный отец HBsAg; или мать, коинфицированная вирусом гепатита С, вирусом гепатита D или вирусом иммунодефицита человека.

Субъектами, которые лечились нуклеозидным аналогом telbivudine, начиная с 14 недель беременности, и их младенцев, составляли группу раннего лечения (n = 34). Эта группа включала 8 женщин, которых лечили с помощью телбивудина до 14 недель беременности из-за активного гепатита; 17, которые получали терапию телбивудином до беременности и оставались на этом лечении после подтверждения беременности; и 5, 3 и 1 женщина, которая получала ламивудин, энтекавир и лечение адефовиром, соответственно, до беременности и сменили на телбивудин после подтверждения беременности.

В группе поздней терапии каждому пациенту с ДНК HBV сыворотки ≥1 × 106 МЕ / мл назначали медицинский совет и рассказывали о потенциальных преимуществах и побочных эффектах лечения тельбивудином. Субъекты добровольно решили принять участие в этом исследовании и дали информированное согласие.

Субъекты добровольно принимали терапию telbivudine при средней беременности (14-28 недель беременности), а их дети составляли группу позднего лечения (n = 135). Чтобы оценить влияние снятия противовирусного лекарственного средства на материнские исходы, матери в группе позднего лечения были дополнительно расслоены на группы прекращения и без прерывания, основанные на изъятии антивирусного лечения или нет во время родов. Пятьдесят пять женщин прекратили противовирусную терапию во время послеродового периода (терминальная группа) и 65 не прекратили противовирусную терапию до 7 месяцев после родов (группа без прерывания). Пятнадцать субъектов в группе позднего лечения были исключены из статистического анализа, потому что 9, 1 и 5 прекратили противовирусную терапию через 3, 4 и 5 месяцев после родов соответственно.

Контрольная группа (n = 316) состояла из субъектов с ДНК HBV сыворотки ≥1 × 106 МЕ / мл, которые отказались от лечения тельбивудином при средней беременности (14-28 недель беременности) и их детей.

Дозировка telbivudine (Beijing Novartis Pharm, Beijing, China), используемая в настоящем исследовании, составляла 600 мг / сут. Все беременные женщины и их младенцы соблюдались в течение 7 месяцев после рождения.

Для субъектов в группе раннего лечения серологические маркеры HBV (HBsAg, анти-HBs), HBeAg, анти-HBe и анти-HBc), ДНК HBV и функции печени и почек анализировали при первом пренатальном обследовании в течение 24 часы доставки и через 7 месяцев после родов. Для субъектов в группе позднего лечения серологические маркеры HBV и функции печени и почек анализировали при первом пренатальном обследовании, а ДНК HBV анализировали после подтверждения положительности HBsAg. Они были повторно проанализированы в течение 24 часов с момента поставки и через 7 месяцев после родов.

Комплекты иммуноферментного иммуноферментного анализа (ELISA) для серологических маркеров HBV были приобретены в Zhongshan Bioengineering, Zhongshan, China. ELISA проводили в соответствии с протоколом производителя.

Уровни ДНК HBV оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием специфического набора (Daan Gene, Guangzhou, China) и амплификации ДНК HBV проводили в соответствии с инструкциями производителя. ДНК HBV ≥100 МЕ / мл считалась положительным результатом, а ДНК HBV <100 МЕ / мл считалась отрицательной.

Все новорожденные получали в течение 6 часов с момента рождения 200 МЕ иммуноглобулина гепатита В (Sichuan Yuanda Shuyang Pharmaceutical, Чэнду, Китай). Кроме того, все новорожденные получали 10 мкг полученной из дрожжей рекомбинантной HBV-вакцины (HBVac, Beijing Tiantan Biological Products, Пекин, Китай) через 0, 1 и 6 месяцев после рождения. Образцы сыворотки бедренной венозной крови получали от новорожденных до комбинированной вакцинации и в возрасте 7 месяцев. Образцы сыворотки локтевой венозной крови собирали у каждой беременной женщины до родов и через 7 месяцев после родов. Вакцинация у новорожденных определялась как положительная активность HBsAg и / или HBV ДНК с рождения до 7 месяцев. Успех вакцинации считался отрицательным HBsAg и положительным анти-HB у младенцев в возрасте 7 месяцев после пассивно-положительной иммунопрофилактики.

Аланиновую трансаминазу (ALT) у беременных женщин анализировали с использованием метода пируватоксидазы при зачислении в течение 24 часов перед родами и через 7 месяцев после родов. ALT <40 U / L считался нормальным.

Младенцы получили оценку Апгар, как описано в предыдущем докладе, [21] вкратце следующим образом. Цвет кожи: 2, румяный по всему телу; 1, румяное тело и голубые конечности; и 0, синяя или бледная кожа. Частота сердечных сокращений: 2,> 100 BPM; 1, <100 BPM; 0, без BPM. Дыхание: 2, регулярное дыхание и плач; 1, медленное и нерегулярное дыхание; 0, нет дыхания. Мышечный тон: 2, активное движение; 1, некоторые изгибы рук и ног; 0, limp. Реакция рефлекса: 2, громкие крики; 1, гримаса; 0, нет.

Показатель Апгара от 8 до 10 баллов был нормальным для новорожденных; От 4 до 7 баллов указана мягкая асфиксия; и от 0 до 3 баллов считалось тяжелой асфиксией.

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS (версия 17.0; SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс). Численные данные анализировались с использованием одностороннего анализа дисперсии и ранговых тестов. Качественные данные анализировали с использованием точных тестов χ2 и Fisher. P <0,05 считалось статистически значимым.

Первоначально 37, 145 и 334 субъекта были зарегистрированы в раннем лечении, в позднем лечении и контрольных группах, соответственно. Тридцать один субъект был потерян в течение 7-месячного наблюдения после рождения из-за изменения номера контактного телефона, изменения места жительства, отказа матери для тестирования ребенка или отсутствия достаточного образца крови у младенца.

В конечном итоге в группе раннего лечения было 34 ребенка с 34 детьми, 135 матерей с их 137 младенцами (2 мамы с близнецами) в группе позднего лечения и 316 матерей с 320 детьми в контрольной группе (4 матери с близнецами, таблица 1). 3 группы статистически схожи по возрасту, тяжести, паритету, уровням угрожаемого аборта и темпам угрожаемых преждевременных родов (P> 0,05, таблица 1). Однако наблюдались значительные различия в частоте положительности HBeAg, нагрузки на ДНК HBV и ALT среди 3 групп (P <0,05, таблица 1).

Общие характеристики матерей в 3 группах при зачислении.

При регистрации уровень HBeAg-положительности (64,70%) и HBV-ДНК (2 [1,82-6,99] log10 МЕ / мл) беременных женщин в группе раннего лечения был значительно ниже, чем у группы позднего лечения (90,37 % и 7,69 [6,05-8,98] log10 МЕ / мл) и контрольной группы (85,44% и 7,67 [6,0-8,91] log10 МЕ / мл), тогда как группы поздней обработки и контроля были сходными (таблица 2). ALT группы поздней обработки (37 U / L) был значительно выше, чем у групп ранней обработки (18 ед / л) и контрольной (22 U / L) группы; группы раннего лечения и контроля были схожи (таблица 2). Креатинфосфаткиназа (CK), азот мочевины крови (BUN) и креатин (Cre) были статистически сопоставимы среди 3 групп.

Сравнение показателей положительности HBeAg, уровня ДНК HBV и ALT в 3 группах при зачислении.

Процентное содержание ДНК-положительных новорожденных HBsAg- и / или HBV при родах в ранней терапии, поздней терапии и контрольных группах составляло 2,94% (1/34), 2,19% (3/137) и 12,19% (39 / 320) соответственно. Сорок три ребенка (1 в раннем лечении, 3 в позднем лечении и 39 в контрольной группе) были положительными для ДНК HBsAg или HBV при рождении, и все их матери имели высокий уровень ДНК HBV в сыворотке (≥ 1,0 × 106 МЕ / мл, таблица 3).

HBV серологические маркеры у 43 младенцев с HBsAg и / или положительность HBVDNA при рождении.

Через 7 месяцев после рождения ни один ребенок в группах раннего или позднего лечения не был положительным для ДНК HBsAg или HBV, и поэтому частота ПМР была равна нулю (таблица 4). Однако 15 младенцев в контрольной группе были положительными для ДНК HBsAg или HBV, а частота ПМР составила 4,69% (15/320). ПМР контрольной группы статистически выше, чем у группы позднего лечения, но статистическая разница между группами контроля и раннего лечения не может быть показана.

Младенческие показатели ПМР и успешность вакцинации среди 3 групп, n (%).

На 7-месячном контроле показатели младенцев, положительных на анти-HB среди 3 групп, были статистически подобными (таблица 4). В частности, эти показатели составили 91,18% (31/34), 95,62% (131/137) и 89,06% (285/320) для ранней терапии, поздней терапии и контрольных групп соответственно.

Для мониторинга изменений функции печени и почек и уровня ДНК HBV у беременных женщин после антивирусной терапии мы проанализировали уровни ДНК ALT, CK, BUN, Cre и HBV у беременных женщин при зачислении и в течение 24 часов после родов (таблица 5) , В группе раннего лечения уровни ДНК HBV непосредственно перед родами были заметно ниже, чем при регистрации (P <0,05), а уровни CK до родов были заметно выше, чем при зачислении (P <0,05), тогда как не было существенных различий в уровнях ALT, BUN, Cre или уровнях положительности ДНК HBV между регистрацией и неминуемыми измерениями трудозатрат. В группе позднего лечения уровни ДНК ALT и HBV и скорость положительности ДНК HBV до родов были значительно ниже, чем при зачислении и уровнях CK до того, как уровень рабочей силы был значительно выше, чем при зачислении. Не было выявлено существенных различий в уровнях БУН и КР между регистрацией и неизбежными измерениями труда.

ALT, CK, BUN, Cre и HBV у беременных женщин в группах раннего и позднего лечения *.

Через 7 месяцев после родов никакие матери в группе раннего лечения не прекратили противовирусную терапию. Среди 135 матерей в группе позднего лечения 55 прекратила противовирусную терапию во время послеродового периода (терминальная группа), получив среднее значение 80 дней антивирусной терапии (диапазон 32-169 дней), тогда как 65 не прекращали противовирусную терапию до тех пор, пока Через 7 месяцев после родов (группа без прерывания). Пятнадцать субъектов в группе позднего лечения были исключены из статистического анализа, потому что 9, 1 и 5 прекратили противовирусную терапию через 3, 4 и 5 месяцев после родов соответственно. До работы (в течение 24 часов) группы прекращения и бездействия были статистически подобными для показателей положительной ДНК HBeAg, HBV или уровней ДНК ALT или HBV (таблица 6). Однако через 7 месяцев после родов нормы положительной ДНК HBeAg, HBV или уровни ДНК HBV терминальной группы были значительно выше, чем у группы без прекращения терапии; Уровни ALT оставались одинаковыми.

Эффект завершения антивирусной терапии во время послеродового периода на HBeAg, ДНК HBV и уровни ALT у матерей поздней терапии в течение 24 часов до родов и 7 месяцев после родов.

Не было выявлено существенных различий между 3 группами в отношении показателей гестационного сахарного диабета, олигоамниоза, гипертонического расстройства, осложняющего беременность, преждевременного разрыва мембран, кровоизлияния после родов или кесарева сечения (таблица 7).

Неблагоприятные исходы у матерей, n (%).

Ни у одного из пациентов в группах раннего лечения и позднего лечения не было неблагоприятного исхода, такого как рабдомиолиз или миодиния.

Среди младенцев 3-х групп не было значимых различий в весе при рождении, показателях Апгар в 1 минуту или 5 минут, а также вес и рост в возрасте 7 месяцев (таблица 8). Один младенец в группе позднего лечения, представленный врожденным гортанным стридором, был самолечен в возрасте 7 месяцев; рахит наблюдался у 1 ребенка в возрасте 7 месяцев. Один ребенок в контрольной группе страдал пневмонией, а у другого младенца был перикардиальный выпот в возрасте 7 месяцев. Остальные младенцы были здоровы.

Общие особенности младенцев, медиана (диапазон).

Не было существенных различий в показателях преждевременных родов, низкого веса при рождении, гигантского ребенка, неонатальной асфиксии, неонатального дефекта или гипербилирубинемии новорожденных среди младенцев 3-х групп (таблица 9).

Неблагоприятные исходы у младенцев среди 3 групп, n (%).

Сроки внутриматочной инфекции во время беременности и соответствующее начало лечения тельбивудином во время беременности не определены окончательно. В настоящем исследовании мы исследовали материнские и новорожденные результаты лечения телбивудином у женщин, инфицированных HBV, начиная с разных гестационных стадий беременности. Результаты показали, что терапия telbivudine во время беременности может значительно снизить уровни ДНК HBV в сыворотке, и ни один ребенок не был инфицирован HBV во время лечения тельбивудином продолжительностью 7 месяцев после рождения. Инициирование телбивудина во время средней или поздней беременности вызвало заметное снижение ПМР. Частота ПМР у женщин, которые начали терапию терапией до начала или во время ранней беременности, была ноль, но статистически подобна таковой контрольной группы (без антивирусного лечения), вероятно, из-за небольшого размера выборки (всего 34 ребенка). Мы также отметили, что 43 ребенка были инфицированы HBsAg и / или ДНК HBV при рождении, и у большинства их матерей был высокий уровень ДНК HBV в сыворотке (≥1,0 × 106 МЕ / мл). Среди выше 43 младенцев только 1 случай был из группы раннего лечения, а ДНК HBV матери была менее 100 МЕ / мл. На 7-м месяце после рождения новорожденный HBsAg стал отрицательным как в группах раннего лечения, так и в группе позднего лечения, указывая на то, что младенец не был инфицирован HBV. Напротив, 15 младенцев (4,65%) в контрольной группе были положительными на HBsAg и / или HBV на 7-м месяце после рождения, причем значительно более высокий показатель ПМР по сравнению с группой позднего лечения. Мы отметили, что не было существенной разницы в частоте ПМР между группами контроля и раннего лечения, возможно, из-за небольшого размера выборки в группе раннего лечения. В группе раннего лечения антивирусное лечение назначалось до беременности или на ранней стадии беременности, что приводило к уменьшению ДНК HBV (2 (1,82-6,99) log10 МЕ / мл) при регистрации с существенным различием в ДНК HBV по сравнению с группа позднего лечения. Но ДНК HBV в группах раннего лечения и позднего лечения уменьшилась после антивирусного лечения, и ни один случай не был инфицирован HBV. Эти результаты ясно указывают на то, что антивирусная терапия во время беременности необходима для снижения уровней ДНК HBV и снижения частоты ПМР в ВГВ. Дальнейшее исследование с большим размером выборки необходимо для выяснения влияния на ПМР ВГВ начала лечения тельбивудином непосредственно перед или во время ранней беременности.

Нуклеозидные аналоги обычно ингибируют синтез ДНК HBV и не полностью устраняют вирус. Вероятно, HBV вернется к исходному уровню вируса или повысится еще выше, что может вызвать тяжелую дисфункцию печени после прекращения лечения. Кроме того, длительное лечение может вызвать мутацию вируса, лекарственную устойчивость и другие побочные эффекты [22]. HBV-инфекция у беременных женщин может увеличить риск осложнений беременности, включая гестационный диабет, гипертонию и послеродовое кровоизлияние. Аналоговая терапия нуклеозидом может снизить уровни ДНК HBV и снизить активность гепатита, стабилизируя функцию печени. Поэтому решение использовать противовирусные препараты во время беременности должно уравновешивать риски и выгоды как для матери, так и для плода. В настоящем исследовании лечение (телбивудин) и контрольные группы были сходными по темпам гестационного сахарного диабета, гипертоническому расстройству, осложняющему беременность, преждевременному разрыву мембран, послеродовому кровоизлиянию и кесаревому сечению. Это указывает на то, что терапия теббивудином для ВГВ во время беременности не повышала показатели неблагоприятных исходов беременности и не была безопасна для матерей. Но нуклеозидные аналоги могут снизить уровень митохондриальной ДНК в клетках, что приводит к неблагоприятным результатам в органах, богатых митохондриями, включая почки и мышцы.

Тельбивудин несет потенциальный риск миопатии и миозита [23]. CK является ферментом, участвующим в метаболизме, главным образом находящимся в скелетных и сердечных мышцах, что значительно возрастает в ответ на повреждение мышц. Таким образом, повышенный CK может указывать на повреждение мышц. Тем не менее, CK также увеличивается после напряженных упражнений и, следовательно, не зависит от повреждения мышц. Лекарственная терапия нуклеозидом может быстро увеличивать уровни КК во много раз, что приводит к рабдомиолизу, миодинии и слабости ног, и его следует продолжать с тщательным мониторингом, если КК только умеренно повышен, и нет явных мышечных симптомов. В настоящем исследовании BUN, Cre и CK были сопоставимы среди 3 групп лечения при зачислении, и не было существенных различий в уровнях BUN или Cre до и после лечения тельбивудином. Хотя значение CK до родов было выше, чем при зачислении, ни у одного из пациентов не было рабдомиолиза, миодинии или слабости ног. Эти данные свидетельствуют о том, что терапия тельбивудином безопасна для беременных женщин.

Безопасность плода при использовании противовирусной терапии во время беременности у беременных женщин, инфицированных HBV, является важной задачей. Существующие имеющиеся данные о безопасности противовирусной терапии во время беременности в основном состоят из испытаний, оценивающих использование противовирусной терапии в профилактике ПМР. [24] Противовирусные препараты против HBV подразделяются на 5 категорий (A-D, X) на основе данных о безопасности для беременности, опубликованных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. [22] В целом, препараты в категории риска для беременных B безопасны для использования во время беременности, и к ним относятся телбивудин и тенофовир. Все другие противовирусные препараты классифицируются как категория риска беременности FDA категории С и не рекомендуются для использования во время беременности.

Исследования показали, что использование тенофовира и telbivudine во время беременности безопасно для новорожденных и не увеличивает частоту врожденных пороков развития [25,26]. Еще одно исследование, проведенное 362 беременными женщинами, показало, что использование телбивудина во время средней и поздней беременности было безопасным и эффективный, без ассоциированных врожденных пороков развития [27]. Тем не менее, в этих исследованиях антивирусное лечение было начато во время средней или поздней беременности, и нет подтвержденных данных о безопасности антивирусного лечения, начатых во время ранней беременности. Фактически, у некоторых женщин с высокой нагрузкой на ДНК HBV и аномальной функцией печени антивирусное лечение против HBV часто было начато во время ранней беременности, чтобы улучшить функцию печени после недействительной обычной терапии защиты печени.

Некоторые женщины, инфицированные HBV, задумываются при лечении анти-HBV. Если отмена лечения будет устремлена, HBV вернется к исходному уровню или выше, и активный гепатит может быть даже вызван, что приведет к тяжелой дисфункции печени. [1] С другой стороны, если лечение продолжается, существует вероятность негативно повлиять на результат беременности, прогноз плода, врожденные дефекты или долгосрочную безопасность младенца.

Большинство текущих исследований сосредоточены на врожденных дефектах, а не на долгосрочном росте и развитии младенцев. В настоящем исследовании мы исследовали результаты младенцев при рождении и через 7 месяцев после рождения, после антивирусного лечения матери во время беременности. По сравнению с необработанной контрольной группой, противовирусная терапия не была связана с каким-либо значительным воздействием на новорожденный исход, вес при рождении, показатель Апгар или скорость врожденных дефектов при рождении. При 7-месячном наблюдении не наблюдалось неблагоприятного воздействия на рост или вес младенца или серьезные осложнения. Эти данные указывают на то, что лечение тельбивудином матерей во время беременности, даже когда началось на ранней стадии беременности, не оказывало неблагоприятного воздействия на здоровье новорожденного или 7-месячного ребенка.

Целью противовирусной терапии у беременных женщин, инфицированных HBV, является снижение уровней ДНК HBV в сыворотке и предотвращение ПМР ВГВ. Однако противовирусное лечение, продолжающееся после родов, может увеличить вероятность резистентности к лекарственным средствам и побочных реакциях, а также повлиять на грудное вскармливание. В текущих рекомендациях, касающихся анти-HBV-терапии, нет подробных предложений; большинство рекомендуют долгосрочные пероральные противовирусные препараты. В 2012 году Европейская ассоциация по изучению печени [28] рекомендовала прекратить противовирусные препараты в течение 3 месяцев после родов, если ее целью было только блокирование ПМР ВГВ. Известно, что увеличение АЛТ связано с вспышкой гепатита у женщин, инфицированных HBV [29,30]. Поэтому следует контролировать уровни ALT для оценки функции печени после прекращения противовирусного лечения.

Большинство соответствующих исследований были сфокусированы на эффекте антивирусного лечения для снижения ПМР ВГВ; очень немногие исследовали скорость успеха вакцинации младенцев после пассивной и положительной иммунопрофилактики, и выводы не были последовательными. Хан и др. [31] сообщили, что материнская противовирусная терапия во время второго и третьего триместров может увеличить скорость успеха вакцинации новорожденного в возрасте 7 месяцев на основе более низких уровней сыворотки крови против HB. Однако еще одно исследование показало, что материнская противовирусная терапия во время второго и третьего триместров не влияла на производство анти-HB у младенцев [13]. Наши нынешние результаты показывают, что материнская терапия против ВГВ, начиная с первого или второго триместра, не влияла на производство анти-HB в течение 7 месяцев наблюдения и не влияла на скорость успеха вакцинации после комбинированной иммунопрофилактики.

В заключение, в настоящем исследовании терапия теббибудином беременных женщин, инфицированных HBV во втором или третьем триместре, была связана со значительным снижением уровней ДНК HBV в сыворотке и более низкой частотой ПМР ВГВ по сравнению с необработанным контролем. Это лечение не влияло на результаты беременности и не оказывало неблагоприятного воздействия на результаты новорожденных при рождении или развитии в возрасте 7 месяцев. Аналогичным образом, начало лечения тельбивудином во время ранней беременности не оказывало отрицательного влияния на результаты матери или младенцев. Тем не менее, терапия telbivudine во время беременности не увеличивала скорость успеха вакцинации у детей с комбинированной иммунопрофилактикой. Тельбивудин кажется безопасным и выполнимым у пациентов, перенесших послеродовую терапию антивирусной терапией после кратковременного использования во время беременности, исходя из относительно стабильной функции печени. Мы признаем, что это исследование имеет ограниченную статистическую мощность из-за относительно небольшого размера групп, что может повлиять на наш вывод. Поэтому для подтверждения влияния антивирусного лечения против ВГВ во время беременности на материнские и детские результаты, особенно во время ранней беременности, требуется дополнительное исследование с более широким населением и более длительным исследовательским периодом.

Авторы благодарят Medjaden Bioscience за научное редактирование этой рукописи.

Сокращения: ALT = аланиновая трансаминаза, BUN = азот мочевины крови, CK = креатинкиназа, Cre = креатинин, ELISA = фермент-связанный иммуносорбентный анализ, HBeAg = гепатит Be-антиген, HBIG = иммуноглобулин гепатита B, вакцинация HBIG + HBV = комбинированная иммунизация , HBsAg = поверхностный антиген гепатита B, HBV = вирус гепатита B, серологические маркеры HBV = HBsAg, анти-HBs, HBeAg, анти-HBe и анти-HBc, MTCT = передача от матери к ребенку.

Авторы, участвовавшие в этом исследовании, не имеют отношения к производителям наркотиков, участвовавших в прошлом или настоящем, и не получали финансирование от производителей для проведения своих исследований.

ZT и YY внесли одинаковый вклад в эту работу.

Авторы получили поддержку от научно-технологического плана провинции Гуандун (номер гранта на исследование: 2008B060600023) и Фонда естественных наук провинции Гуандун (номер гранта исследования: 2014A030313043).

У авторов нет конфликта интересов для раскрытия.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *