Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Вирус гепатита С: современные концепции и будущие проблемы

Hepatitis C virus: current concepts and future challenges
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3235332/

Вирус гепатита С (HCV) представляет собой глобальную инфекцию, в которой, по оценкам, пострадало 170 миллионов человек1. Географическое распределение представляет определенный интерес, поскольку дает ключ к истории и передаче вируса. Похоже, что существуют эндемичные штаммы, которые сохраняются в определенных местах на протяжении многих веков. Они могут быть легко идентифицированы вирусным генотипом, например, генотип 2 — это штамм, который развился в Западной Африке, в то время как генотип 6 развился в Юго-Восточной Азии2. В прошлом веке произошли ятрогенные вспышки, приводящие к массовому распространению специфических подтипы в таких странах, как Египет (генотип 4А) .3 Было также глобальное распространение определенных штаммов, прежде всего генотип 1 в Европе и Северной Америке, а в последнее время — генотип 3А среди европейских потребителей инъекционных наркотиков (ПИН).

Гетерогенность ВГС огромна, исходя из ее способности развивать мутацию через ее подверженную ошибкам полимеразу и ее очень длинную коэволюционную историю с человеком. Это серьезная проблема для разработки лекарств и вакцин. Клинически генотипическая информация о вирусе имеет большое значение для определения реакции на обычные и новые методы лечения.1,4

Хроническая инфекция HCV сейчас является основной причиной печеночной недостаточности, требующей трансплантации на западе. Цирроз, связанный с HCV, также связан с развитием гепатоцеллюлярной карциномы, хотя в отличие от вируса гепатита B (HBV) это не происходит в предцирротических состояниях. Хроническая инфекция HCV также связана с рядом внепеченочных заболеваний, связанных с гиперактивацией B-клеток и потенциально также хронической антигенемонией — наиболее заметно смешанной существенной криоглобулинемией.5

Острый гепатит С на самом деле является редким клиническим проявлением, несмотря на широко распространенный характер вируса. Как правило, острый гепатит является мягким и может быть клинически очень тонким, с задержкой в ​​несколько недель до появления аланиновой трансаминазы (ALT). HCV-инфекция может установить персистенцию у большинства инфицированных; хотя интересно, что до 30% могут очистить вирус и оставаться отрицательными после проведения анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) крови. Этот клиренс обычно происходит в течение первых 6 месяцев заражения. Некоторые пациенты демонстрируют «йо-йо» курс инфекции с частичным контролем в течение этого периода, за которым следует упорство. В некоторых случаях это может быть связано с суперинфекцией или заражением несколькими штаммами.6

Было потрачено много усилий, пытаясь определить механизмы, с помощью которых этот надежный иммунитет опосредуется. Особенно интересны исследования когорт, таких как женщины в Ирландии и Германии, которые были инфицированы зараженными продуктами крови в программах профилактики заболеваний резус, поскольку вирусная последовательность и сроки заражения были очень четко определены.7 Из таких исследований, а также исследований проспективно последовавших когорт, появились следующие особенности:
Очистка вируса обычно связана с надежным ответом Т-клеток, включающим как ответы на CD4 +, так и CD8 + Т-клетки, которые поддерживаются в течение нескольких недель.8

Роль Т-лимфоцитов в очистке вируса подтверждается ассоциацией HLA с исходом, включая HLA B27, HLA B57 (оба они также защищают от вируса иммунодефицита человека), HLA A3 и HLA DR11.7

Врожденные реакции играют важную роль. В частности, полиморфизмы в гене lambda IL28B интерферона были сильно связаны с исходом, поскольку они относятся к ответу на лечение (см. Ниже) .9

Реакции антител развиваются, хотя эффективная нейтрализация ограничена быстрым появлением мутантов-побегов в геном огибающей 10. Мутация Escape также ограничивает эффективность ответов Т-клеток.11

Прогрессия к хроничности связана с заметным ослаблением циркулирующих клеточных иммунных реакций, хотя в тканях печени они могут сохраняться и способствовать иммунной опосредованной патологии.

Разработка успешных методов лечения HCV основывалась на попытках понять жизненный цикл вируса in vitro и in vivo. Несмотря на то, что для репликации HCV не существует целых небольших моделей для животных (хотя существуют частичные модели мыши) 12, в системах моделирования культуры in vitro достигнут значительный прогресс, и с ним произошло значительное увеличение нашего понимания взаимодействий с хозяином-вирусом. Современные системы культивирования HCV возникли из субгеномных репликонов, разработанных десять лет назад. Этим требовались специфические линии клеток гепатоцитов (полученные Huh-7) и адаптация тканей субгеномных конструкций. Важным прорывом в этой области стало развитие штаммов, полученных из японского генотипа 2 вируса (JFH-1), который может завершить полный цикл репликации и создать новый инфекционный вирус для хороших титров in vitro.13 Эти системы также зависят от конкретных модифицированные линии клеток гепатоцитов, в которых отсутствуют некоторые врожденные сигнальные программы.

Эти системы показали:
Ключевые факторы ввода клеток для HCV, которые включают CD81, рецептор-рецептор класса B1 (SRB1), рецептор липопротеинов низкой плотности (LDLR) и связанные с плотным соединением белки человека окклюдина (OCLN) и claudin-1 (CLDN1) .14

Тесная связь между репликацией вируса и модификацией липидного лечения гепатоцитов, включая образование липидных капель.15

Способность вируса уклониться от защиты хозяев, включая значительное влияние неструктурного белка 3 и 4А (NS3 и NS4A) на расщепление молекулы сигнальной молекулы хозяина Cardif / митохондриальных антивирусных сигнальных белков (MAVS), нарушающих ранние события в вирусе recognition.16

Воздействие антивирусных препаратов (включая интерфероны) in vitro, включая развитие мутаций-побегов в ответ на давление отбора.

В настоящее время нет эффективной профилактической вакцины для HCV17. Учитывая проблемы вирусного разнообразия, описанные выше, традиционная вакцина на основе антител против оболочки (как эффективна при инфицировании HBV) вряд ли будет легко сгенерирована. Большие усилия были направлены на разработку вакцин для стимулирования клеточного иммунитета. Этим по-прежнему необходимо преодолеть проблему вирусного разнообразия, но есть надежда, что такие ответы могут нацеливаться на достаточный диапазон вирусных белков для ограничения мутаций-побегов. Такие вакцины все еще находятся на ранней стадии развития как для профилактики, так и в качестве потенциальных методов лечения. В последнем случае опубликованные данные предполагают лишь ограниченный или временный ответ на сегодняшний день, но различные стратегии все еще находятся на стадии расследования.18,19

До этого года стандартная терапия для ВГС была комбинацией Pegylated Interferon alpha (PegIFNα) и рибавирина. Фактический механизм действия этой комбинации не ясен, особенно роль Рибавирина, которая обладает слабой противовирусной активностью. В целом, лечение в течение последнего десятилетия постепенно улучшалось, и PegIFNα / Рибавирин может приводить к устойчивому вирусологическому ответу (SVR), т.е. необнаруживаемому вирусу через 6 месяцев после окончания терапии, у 60-70% пациентов с генотипами 2 и 3 (после 6 месячная терапия), но у <50% пациентов с генотипом 1 (требуется 12-месячная терапия).

Давно известно, что различные факторы способствуют исходу, включая генетику хозяина. То, что было поразительно из недавних исследований с использованием обследований генома, — это особая роль полиморфизмов в IL28B.9,20. Фактическая роль этого цитокина in vivo еще не ясна, действительно, влияние полиморфизма также не полностью понято. Однако генотипирование IL28B может предоставить дополнительную информацию (наряду с другими клиническими факторами, такими как вирусная нагрузка, фиброз, сопутствующие заболевания), которые могут помочь расслоению для терапии. Испытания лямбда-интерферона, который имеет более ограниченный профиль побочных эффектов, чем альфа-форма, находятся в стадии (обзор в 21).

В настоящее время появляются новые методы лечения агентами, нацеленными на специфические вирусные белки, такие как протеаза и полимераза. Два ингибитора протеазы, Telapravir и Bocepravir, теперь подверглись обширным испытаниям и недавно получили лицензию.22-25. Современные стратегии лечения требуют совместного введения с PegIFN / Ribavirin-монотерапией, связанной с быстрым появлением лекарственной устойчивости. Эти схемы показали улучшенную эффективность по сравнению с текущим стандартом помощи (60-75% СВР), с потенциально более короткими курсами лечения, хотя они ограничены генотипом 1. Интересно, что они также демонстрируют хорошую эффективность у пациентов, ранее не получавших безуспешного лечения (60-65 % СВР). Комбинированная терапия будет представлять большой интерес в будущем, и возможность применения режимов без интерферона была повышена, если несколько специфических антивирусных препаратов являются достаточно мощными (рисунок 1). И снова циркулирующее вирусное разнообразие и способность вируса быстро адаптироваться к новым селективным силам являются основными препятствиями для преодоления.
Рисунок 1.Примечание о достижениях в понимании HCV. Цветные блоки представляют собой приблизительные временные рамки для ключевых этапов в области вирусологии, иммунологии и терапии. На приведенном ниже графике показаны приблизительные показатели успешности лечения с использованием указанных режимов (для генотипа 1). Показатели успеха варьируются в зависимости от генотипа, а также от ряда других факторов.22-24

Дальнейшая генетика хозяина, столь доведенная до сих пор в этой инфекции, может дать важные сведения о механизмах вирусного разминирования, в то время как дальнейшая вирусная генетика будет оставаться важной для определения механизмов резистентности к терапии и вакцинам. Взрыв в последовательности последующих поколений должен помочь обеим попыткам. Усилия по оптимизации новых режимов лечения по мере появления новых противовирусных препаратов будут занимать много в программах клинических исследований. Будет важно учиться на опыте ВИЧ, где комбинированные терапии доказали столь успешные режимы, которые возникли только в результате значительных совместных усилий. Этому может способствовать дальнейшее развитие моделей малых животных. Будущее выглядит ярким для новых методов лечения HCV, хотя в этой волне энтузиазма не следует забывать, что многие в глобальной эпидемии — как на западе, так и в развивающемся мире — не будут иметь доступ к таким методам лечения в их нынешних формах ,

Награды «Удовлетворение доверия» (WT091663MA и WT096212AIA до P.K. и P.G.); Центр биомедицинских исследований НИИР (Оксфорд); Школа Оксфорд Мартин; Национальные институты здравоохранения (NIAID 1U19AI082630-01).

Конфликт интересов: P.K.G. выступал в качестве консультанта по иммунным ответам на HCV в Tibotec.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *