Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Гепатит B Реакция недоношенных новорожденных после первичной и бустерной иммунизации с Diphtheria-столбняк-ацеллюлярный коклюш-гепатит B-инактивированный полиовирус / Haemophilus Influenzae Тип B Вакцина

Hepatitis B Response of Premature Infants after Primary and Booster Immunisation with a Diphtheria-Tetanus-Acellular Pertussis-Hepatitis B-Inactivated Poliovirus/Haemophilus Influenzae Type B Vaccine
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2853856/

Академический редактор: Хосе Тиран-Сауседо

Ряд графиков рекомендуется для вакцинации против гепатита B у недоношенных детей. Это открытое исследование (217744/083) сравнило иммунный ответ преждевременных (N = 94) и полноразмерных младенцев (N = 92) с антигеном гепатита В после первичного введения гексавалентной вакцины DTPa-HBV-IPV / Hib на уровне 2 -4-6 месяцев и бустерную дозу через 18 месяцев. Антитела против HBsAg определяли до и через месяц после первичных и бустерных доз. Не было обнаружено существенных различий в показателях посттравматической серопротекции (анти-HBsAg> 10 мМЕ / мл, преждевременных 93,4%, полной 95,2%) или средних геометрических концентраций (634 против 867 мМЕ / мл), и ни один из них не был связан с гестационным длины или веса при рождении. Показатели превентивной серопротеинизации составили 75 и 80,6% соответственно. Шесть недоношенных детей не реагировали на первичные и бустерные дозы. Первичные и бустерные прививки с DTPa-HBV-IPV / Hib вызывают удовлетворительные ответы против HBsAg у недоношенных новорожденных, на которые не влияют гестационный возраст или вес при рождении. Этот график и вакцина значительно облегчат иммунизацию недоношенных детей.

Инфекция вирусом гепатита В (HBV) сохраняется как всемирная проблема общественного здравоохранения, при которой вертикальная передача вируса гепатита В отвечает за примерно одну треть всех новых случаев гепатита B. Иммунизация против гепатита В значительно уменьшила заболеваемость и распространенность инфекции HBV [ 1], и в настоящее время более 160 стран используют вакцину против гепатита В в своих национальных программах иммунизации. Внедрены новые глобальные инициативы, которые позволяют беднейшим странам мира предоставить эту вакцину [2].

За последние 15 лет число младенцев, рожденных преждевременно, возросло, а недавние успехи в лечении недоношенных детей существенно повысили уровень выживаемости [3]. В настоящее время считается, что преждевременность, а не конкретный гестационный возраст или вес при рождении, более предсказуемы иммунологической ответной реакции ВГВ по сравнению с полноразмерными новорожденными. Последняя рекомендация заключается в том, что у здоровых детей с досрочным или низким весом (весом> 2000 г), которые родились у отрицательных матерей с поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg), следует получить HBV при рождении или вскоре после этого [4].

Озабоченность родителей и педиатров относительно количества инъекций, необходимых во время каждого посещения иммунизации, способствовала наблюдению за тем, что регулярная детская вакцинация часто задерживается у недоношенных детей [5, 6]. Тем не менее, теперь имеется несколько комбинированных вакцин, которые уменьшают необходимое количество инъекций и медицинские посещения. Таким образом, можно обеспечить приемлемость множественных иммунизаций и увеличение охвата каждой вакцины.

Ранее мы показали недоношенные новорожденные менее 37 недель гестационного возраста, чтобы показать удовлетворительный иммунный ответ на все составляющие антигены шестивалентного дифтерий-столбняка-бесклеточного вируса коклюша-гепатита В-инактивированного полиовируса — вакцины типа Haemophilus influenzae типа B (DTPa-HBV-IPV / Hib), при частоте серопротекции / вакцинации, как правило, аналогичны тем, которые наблюдаются у новорожденных с полной грудью после первичной вакцинации и бустерной дозы [7-9]. В этом документе описываются результаты дальнейшего анализа иммунного ответа в досрочной когорте на компонент гепатита В этой шестивалентной вакцины, включая последующее наблюдение через 18 месяцев и особое внимание к неответчикам.

Это было открытое исследование с двумя параллельными группами: преждевременные пациенты (беременность <37 недель) и контрольная группа новорожденных. Протокол исследования был одобрен Исследовательским советом клинических исследований больницы Ла-Паза и проведен в соответствии с рекомендациями «Хорошая клиническая практика». Письменное информированное согласие было получено от родителей или опекунов всех субъектов до регистрации. Пробный номер: 217744/083 (DTPa-HBV-IPV-083).

Преждевременные субъекты были стратифицированы в соответствии с клиническими характеристиками, включая продолжительность беременности, вес при рождении, до- и послеродовое использование стероидов, необходимость переливания эритроцитов и вес через 6 месяцев. Продолжительность беременности определялась по дате последнего менструального периода и / или раннему ультразвуковому сканированию и впоследствии подтверждалась неонатальным обследованием. Критерии исключения включали серьезные врожденные дефекты или серьезные хронические заболевания, тяжелый неврологический ущерб или нездоровые судороги; (HBsAg), острая болезнь или ректальная температура ≥38 ° C (отсроченная иммунизация), история аллергической реакции на любой из компонентов вакцины, эпизод апноэ в течение 7 дней вакцинации, стероидной терапии за 30 дней до первой дозы вакцины, любой терапии иммуноглобулином в течение 2 месяцев до регистрации или во время исследования, введения любой вакцины или экспериментального препарата или вакцины в течение 30 дней после / до введения исследуемой вакцины.

Все испытуемые были загрунтованы вакциной DTPa-HBV-IPV / Hib [Infanrix hexa, GlaxoSmithKline (GSK) Biologicals, Rixensart, Belgium] через 2, 4 и 6 месяцев и получили бустерную дозу с той же вакциной в возрасте 18 месяцев , Вакцину вводили в виде 0,5 мл внутримышечной инъекции в правое переднепоглощающее бедро.

Каждая доза вакцины DTPa-HBV-IPV / Hib содержала ≥30 международных единиц (IU) дифтерийного анатоксина, ≥40 МЕ столбнячного токсоида, 25 мкг адсорбированного коклюшного токсина, 25 мкг адсорбированного нитевидного гемагглютинина, 8 мкг адсорбированного пертактина, 10 мкг единиц HBsAg, 40, 8 и 32 D-антигена типов вируса полиомиелита 1, 2 и 3 соответственно и 0,7 мг алюминия в виде солей. Лиофилизированный осадок Hib-вакцины содержал 10 мкг полисахарида Haemophilus influenzae типа b, конъюгированного с 20-40 мкг столбнячного анатоксина, 0,12 мг фосфата алюминия и 10 мг лактозы.

Для младенцев, не отвечающих на первичные и бустерные дозы (анти-HBs <10 мМЕ / мл), три дополнительных 10 мкг дозы рекомбинантной вакцины против гепатита В (Engerix-B; GSK Biologicals) можно было вводить на третий год жизни. Если титр анти-HBs был выше 100 мМЕ / мл после второй дополнительной дозы (всего 6), то третья доза не давалась. Если он был ниже 100 мМЕ / мл, вводили третью дозу.

Образцы крови были взяты до первой дозы и через месяц после третьего в начальном курсе и до и через месяц после бустерной дозы. Образцы сыворотки хранили при -20 ° C до анализа в GSK Biologicals. Антитела против HBV определяли с использованием ELISA (иммуноферментный анализ с ферментным связыванием) с отсечением 10 мМЕ / мл для HBsAg.

Статистический анализ результатов иммуногенности проводили на когорте, соответствующей протоколу (АТФ). Скорости серозащиты и средние концентрации геометрических антител (GMC) рассчитывались с точными доверительными интервалами 95% (CI) в каждый момент времени. Различия в показателях серопротекции между досрочной и полновременной группами сравнивались с использованием точного теста Фишера.

В общей сложности было зарегистрировано 186 младенцев (94 досрочных и 92 полноправных члена), из которых 93 и 89 младенцев соответственно соответствовали критериям для включения в когорту СПС для анализа иммуногенности курса первичной вакцинации. Ранее были описаны демографические и новорожденные характеристики младенцев [7]. Средний возраст во время первой иммунизации составлял 8,6 ± 0,63 недели (диапазон 8-11 недель) и 8,2 ± 0,8 (диапазон 6-11 недель), соответственно.

Из 155 младенцев, получивших бустерные дозы, 152 пациента были включены в когорту АТФ для анализа иммуногенности бустерной дозы (84 преждевременно рожденных и 68 пациентов с полной дозой). Средний возраст во время бустерной вакцинации составлял 18,2 ± 0,47 месяца (18-20 месяцев) и 18,3 ± 0,55 месяца (18-20 месяцев) соответственно.

Средние данные по иммуногенности после первичного курса и до и после бустерной дозы включены в Таблицу 1. В общей сложности 93,4% недоношенных и 95,2% новорожденных в ответ на первичную вакцинацию (анти-ГБ ≥10 мМЕ / мл) , Несмотря на то, что GMC после первичного курса были численно ниже в дотермной группе, различия были незначительными.

Результаты иммуногенности по гестационному возрасту показаны в таблице 2. Все испытуемые с беременностью менее 31 недели были сероположительными по сравнению с 83,3% и 92,6% в группах с более высоким гестационным возрастом. Тем не менее, в отношении GMCs, численно более высокий ответ наблюдался в группах в возрасте 34-36 недель и 28-30 недель, но различия не были существенно различны. После дозы бустера дозы серопротекции были ниже для групп с более высоким сроком гестации, но GMC сохранили аналогичную картину, наблюдаемую после первичного курса.

Несоответствующий ответ также наблюдался при анализе по весу при рождении (таблица 3), где 92% пациентов с самым низким весом при рождении были защищены по сравнению со всеми младенцами с весом при рождении 1000-1500 г. Только 82,4% из них весом более 2000 г при рождении были серопокрытыми. Никакой конкретной картины ответа GMC не наблюдалось. Точно так же не было существенной разницы в отношении младенцев с (N = 15) или без (N = 76) ограничений внутриутробного роста (показатели серопротекции: 86,6 и 94,7% соответственно) или с (N = 67) или без (N = 24) пренатальные стероиды (показатели серопротекции: 91 и 100%, соответственно).

Постинфекционные стероиды после первичной анти-HBs и GMC были численно ниже у девяти испытуемых, которые получали постнатальные стероиды (88,9% и 188,1 соответственно), чем 81 пациент, которые их не получали (93,9% и 724,6, соответственно) но различия были незначительными.

Переливание крови в течение неонатального периода существенно не влияло на показатели серопротекции (анти-HBs ≥10 мМЕ / мл) или GMCs [перелитые младенцы: 94,7% (95% ДИ 82,3-99,4) и 486,6 (95% ДИ 280,0-845,5) мМЕ / мл, соответственно; нет переливания: 92% (95% ДИ 81,8-97,9) и 766,8 (95% ДИ 542,8-1298,7) мМЕ / мл, соответственно) у всех детей.

Учитывая вес в течение 2 и 6 месяцев в качестве переменной, не зависящей от гестационного возраста и веса при рождении, не наблюдалось существенных различий в показателях серопротекции (таблица 4).

До бустерной дозы оба показателя серопротекции анти-HBs GMC были низкими как в до-, так и в полночь (табл. 1). Серозащита повысилась до 91,6 и 98,5%, соответственно через месяц после бустерной дозы, а GMC увеличились до 1771 и 1965 мМЕ / мл соответственно. Не было существенных различий между ответами в досрочных и полнофункциональных группах.

Шесть недоношенных новорожденных (6,59%) не ответили на первичную иммунизацию, а также не смогли отреагировать на бустерную дозу (анти-HBs ≥10 мМЕ / мл, таблица 5). У всех этих младенцев был гестационный возраст старше 31 недели. Два ребенка весили менее 1000 г при рождении и имели серьезное ограничение внутриутробного роста (IUGR, 32 недели / 600 г и 31 неделя / 800 г), но у остальных четырех детей не было никаких факторов риска.

Один ребенок ответил на 5-ю дозу HBV, с двух до шестого, а с одного на 7-го. Двое детей (2,19%) никогда не отвечали. Один из них был младенцем с IUGR, у которого были антитела против HBs до вакцинации, а у другого, хотя преждевременно рожденный в 33 недели, весил 2000 г и не имел факторов риска. Эти 6 младенцев действительно хорошо реагировали на другие антигены, включенные в вакцину DTPa-HBV-IPV / Hib.

Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует всем новорожденным получать вакцину против гепатита B при рождении или до выписки из больницы. У младенцев весом менее 2000 г и родившихся у отрицательных матерей HbsAg первая доза вакцины против гепатита В рекомендуется в течение 30 дней [4].

Исследования иммуногенности показывают, что преждевременные дети в целом менее хорошо реагируют на вакцинацию против гепатита В, чем младенцы с полным сроком службы, как по показателям серопротекции [10-15], так и по GMC [14, 16-21]. Наши результаты согласуются с этими данными, хотя уровень серопротекции у недоношенных субъектов не был существенно иным, чем у пациентов с полной дозой.

Анализ по весу при рождении у недоношенных детей показал связь между сниженным иммунологическим ответом и низким весом при рождении [16, 20, 22, 23]. Интересно, что в нашем исследовании у детей в возрасте до 1000 г наблюдались более высокие показатели серопротекции, чем у детей с весом при рождении свыше 2000 г, но их ответ на ГМК был ниже.

Гестационный возраст представляется гораздо более объективным параметром, чем вес для оценки иммунного ответа у недоношенных детей. После дозирования родов как показатели серопротекции, так и GMC обычно ниже у младенцев с уменьшенным сроком гестации [16, 20, 21, 23], но эта тенденция меняется с возрастанием хронологического возраста в момент начала вакцинации [24]. В нашем исследовании все дети с гестационным возрастом менее 31 недели ответили на иммунизацию в двух группах с большим сроком гестации. Однако ответ с точки зрения GMC был нерегулярным.

Наши результаты усиливают представление о том, что иммунологический ответ у недоношенных детей зависит от постнатального возраста вакцинации, а не от веса при рождении или гестационного возраста. Действительно, исследования, проведенные у новорожденных, показали, что очень молодые младенцы (до 2 месяцев) достигают более низких GMC после трех доз вакцины против гепатита B по сравнению с младенцами, которые в момент первой вакцинации составляют не менее 3 месяцев [25].

Сообщалось, что низкий вес при рождении связан с неадекватным иммунным ответом на раннюю вакцинацию против гепатита В у недоношенных детей некоторыми работниками [16], но другие либо не показали никакого эффекта [19], либо наоборот [26]. Подобные аномалии наблюдались при рассмотрении гестационного возраста [19, 26] и постнатального использования кортикостероидов [16, 26, 27]. В нашем исследовании у всех неответчиков был гестационный возраст не менее 31 недели и, за исключением двух детей с тяжелым IUGR, имели соответствующий вес. Девять новорожденных получали постнатальные кортикостероиды и хотя они в меньшей степени реагировали на вакцинацию против гепатита В, различия не были значительными. Только один из этих младенцев был не отвечающим. Двое детей в нашей когорте получали трансфузии (1 или 6) в неонатальном периоде, что совпадало с серьезным внутриутробным ограничением, но различий в ответе не было выявлено между перелитыми и непереведенными новорожденными.

Другие факторы, связанные с отсутствием ответа на вакцинацию против гепатита В у недоношенных детей, включают гипербилирубинемию [28], сепсис [16, 19, 26] и наличие специфических антител, передаваемых матерью через плаценту. Все дети в нашем исследовании, которые не реагировали на HBsAg, развивали желтуху, но все были в пределах физиологических пределов билирубина. Сепсис регистрировался только у одного из младенцев, классифицированных как неответчик. Только у одного из наших детей, не ответивших на лечение, были ранее антитела, но в сочетании с серьезным внутриутробным ограничением и получением множественных переливаний.

Мы не обнаружили различий в иммунном ответе у новорожденных с IUGR или в разных группах, стратифицированных по процентильной массе в 6 месяцев, в соответствии с предыдущими результатами [15, 17]. Однако, во время начала вакцинации, GMC были ниже у детей, которые весили менее 2 кг, но это логично, учитывая, что они были меньше при рождении.

Три дозы вакцин HB обычно рекомендуются у недоношенных детей, хотя было предложено 4 дозы [10, 15, 17, 22, 29, 30], а также тест на антитела после третьего, чтобы оценить пригодность бустерной дозы [ 19, 20, 22]. В исследовании 29 недоношенных детей, которые были не ответившими, 14 получили дополнительные дозы вакцины; 7 сероконвертировали после первой дополнительной дозы, 3 потребовали вторую дополнительную дозу, а 1 потребовали треть [16]. В другом исследовании, хотя только три из девяти не отвечающих досрочных младенцев вернулись для четвертой дозы вакцины, все впоследствии сероконвертировали [26]. Мы решили ввести 4 дозы, но в соответствии с графиком, рекомендованным для младенцев с полным сроком службы, и включить бустерную дозу в течение 18 месяцев с помощью шестивалентной вакцины, используемой для первичной вакцинации. Все шесть младенцев, которые не отвечали на начальный курс, также не ответили на четвертую дозу; 1 ребенок ответил на пятый, 2 на шестой и 1 после семи доз. Только два ребенка остались без ответа.

Немногие авторы изучали стойкость анти-HB у недоношенных детей; однако Kesler et al. [27] сообщили, что подобное снижение титров антител наблюдается у досрочных и полноразмерных младенцев после первичной вакцинации, хотя у недоношенных новорожденных обычно есть более низкий титр. Мы обнаружили аналогичные результаты до бустерной дозы и наблюдали хороший иммунный ответ с аналогичными GMC среди недоношенных и полноразмерных младенцев после бустера.

Многие долгосрочные исследования младенцев указывают на то, что иммунизация против гепатита В индуцирует как клетки, продуцирующие антитела, так и клетки памяти, а также быстрое развитие анамнестических ответов [31]. Бустерные дозы вакцины не кажутся необходимыми для обеспечения долгосрочной защиты [32-34], хотя некоторые факторы могут быть важными. Отсрочка вакцинации до достижения ребенком массы в 2000 г приводит к значительному увеличению GMC в возрасте 3-3,5 лет по сравнению с ранней вакцинацией как у детей до и после полной беременности [35]. Большинство детей, вакцинированных при рождении, сохраняют иммунологическую память вакцины против гепатита В в течение 15 лет, но у тех, у кого не было шансов получить иммуноглобулин HB IG при рождении, предполагая, что пассивное антитело может мешать индукции иммунологической памяти [36].

Таким образом, недоношенные дети, рожденные от HBsAg-негативных матерей и вакцинированные гексававалентной вакциной DTPa-HBV-IPV / Hib через 2, 4 и 6 месяцев, ответили хорошо иммунологически и аналогично детям, родившимся на полный срок. Реакция по показателям серопротекции не влияла ни на гестационный возраст, ни на вес при рождении, и эти данные усиливают представление о том, что иммунологический ответ у недоношенных детей зависит от постнатального возраста, а не от веса при рождении или гестационного возраста. Шесть младенцев, все с возрастом гестации старше 31 недели, не ответили, но мы не обнаружили каких-либо связанных факторов риска, кроме серьезного внутриутробного недоедания у двух детей. После очередного цикла вакцинации только 2 остались «истинными» не ответившими. График вакцинации, используемый здесь для недоношенных детей, рожденных от HBsAg-негативных матерей, предлагает единый график для всех младенцев, с меньшим количеством инъекций и более приемлемым.

Авторы хотели бы поблагодарить родителей и детей, которые участвовали в учебе, и медсестер исследования Мю Круз Моралес, Кармен Ндонго, Мариса Прието и Мария Хосе Рамиро, без которых это исследование было бы невозможно. Это исследование было поддержано грантом от GlaxoSmithKline SA, Tres Cantos, Madrid, Spain. Авторы хотели бы поблагодарить Юлию Доннелли (GSK, Rixensart) за техническую помощь во время подготовки этой рукописи. Infanrix Hexa и Engerix-B являются товарными знаками группы компаний GlaxoSmithKline.

Показатели серопротекции анти-HBs и GMC у недоношенных и полноразмерных новорожденных через месяц после первичного курса и до и после бустерной дозы (когорта АТФ для иммуногенности).

Показатели серопротекции анти-HBs (SR) и геометрические средние концентрации (GMC) подгруппой недоношенных новорожденных после первичного курса и бустерной дозы (когорта АТФ для иммуногенности).

Показатели серопротекции после первичной анти-HBs и GMC по весу при рождении (когорта АТФ для иммуногенности).

Скорости серопротекции после первичной анти-HBs и GMC по массе при вакцинации и процентильной массе в течение шести месяцев (когорта АТФ для иммуногенности).

Концентрации анти-HBs (mIU / ml) после всех доз HBV у субъектов, которые не ответили на гепатит B в конце первичных и бустерных исследований.

NA = недоступно; NG = Не указано.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *