Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Оценка точности и повышение достоверной скорости диагностики анализов крови на фиброз печени при хроническом гепатите С

Evaluating the accuracy and increasing the reliable diagnosis rate of blood tests for liver fibrosis in chronic hepatitis C
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2711538/

Надежная скорость диагностики диагностических тестов обеспечивается их интервалами с приемлемой точностью (например, ≥90%), где можно избежать биопсии печени.

Оценить общую точность и повысить достоверность диагностических показателей анализов крови для значительного фиброза печени.

Пять анализов крови сравнивали с стадией фиброза Metavir (F) у 1056 пациентов с хроническим гепатитом С.

Площадь под рабочими характеристиками приемника (F0-1 против F2-4): FibroMeter: 0,853, Fibrotest: 0,811, Fib-4: 0,799, показатель аспартатаминотрансферазы до индекса тромбоцитов (APRI): 0,786 и Hepascore: 0,784 (P < 10-3 между испытаниями). Надежные показатели диагностики, основанные на двух традиционных интервалах, определяемых порогами ≥90% отрицательных прогностических значений (NPV) и положительных прогностических значений (PPV), для диагностики F0 / 1 и F2 / 3/4, соответствовали: FibroMeter: 43,5% APRI: 19,6%, фибротест: 17,1%, гепаскор: 3,9%, фиб-4: 1,7% (P <10-3). Разделив неопределенный интервал на диагностическое обрезание, можно было бы надежно установить два новых интервала: F1 / 2 и F1 / 2/3. Соответственно, повышалась достоверная скорость диагностики, например. FibroMeter: 75,5% (точность: 89,5%) с тремя интервалами (F0 / 1, F1 / 2, F2 / 3/4). Можно было еще больше увеличить эту скорость, используя более экспортные пороговые значения чувствительности / специфичности 90%, например. FibroMeter: 90,2% (точность: 86,4%). Используя четыре интервала, достоверная скорость диагностики составляла 100% (точность: 89,5% с прогнозируемым значением (PV) и 87,5% с чувствительностью / специфичностью).

Надежный диагноз — это диагностический индекс, посвященный клинической практике. Его скорость может быть увеличена за счет создания новых интервалов между диагностическим отключением и 90% PV или порогами чувствительности / специфичности. Это увеличило общую точность с 78,1 до 89,5% и уменьшило потребность в биопсии печени с 56,5 до 0% с самым точным тестом.

В течение 10 лет (1) были получены анализы крови на основе анализа на предмет фиброза печени, которые учитывают несколько крови или клинических маркеров. Они обычно предназначены для диагностики значимого фиброза, который включает все стадии с мостиковым фиброзом (2). В качестве мишени был принят важный фиброз, потому что его можно определить с помощью полуколичественной гистологической постановки у пациента с хроническим гепатитом С и потому, что он является показателем для лечения. Общая точность нескольких анализов крови считается превосходной. Однако эта точность является переменной в зависимости от значения анализа крови с максимальной точностью при экстремальных значениях и минимальной точности в средних значениях (см. Рис.1). Надлежащая диагностика соответствует интервалу значений анализов крови, где точность диагностики считается достаточно надежной для клинической практики. Таким образом, у этих пациентов биопсия печени считается предотвращаемой. Раньше интервалы надежной диагностики определялись порогами, обеспечиваемыми 90% прогнозирующими значениями (PV) (3, 4). Однако то, как определяются эти интервалы, никогда не анализировалось и не комментировалось подробно, и тщательное статистическое рассмотрение могло бы вызвать некоторые сомнения в отношении предыдущих заявлений.

Точность диагностики в зависимости от значения пяти анализов крови (разделенных на 2,5% процентилей). Кривые были сглажены полиномиальной регрессией.

Таким образом, основная цель этого исследования состояла в том, чтобы всесторонне описать эффективность оригинальных анализов крови в определении интервалов надежной диагностики и выяснить, удалось ли улучшить достоверные показатели диагностики значимого фиброза. Вторичные цели заключались в том, чтобы сравнить общую точность и надежные показатели диагностики между несколькими анализами крови и оценить другие диагностические цели. Для достижения этих целей мы провели метаанализ с отдельными данными с использованием большого числа пациентов, для которых для оценки и сравнения были доступны биопсия печени и многочисленные маркеры крови. Мы решили сравнить два простых теста (на основе соотношения), аспартатаминотрансферазы с показателем отношения тромбоцитов (APRI) (5) и Fib-4 (6), включая маркеры косвенного фиброза, и три сложных теста на основе алгоритмов, обеспечиваемых логистической регрессией : Fibrotest, включая косвенные маркеры (3) и два смешанных теста, включая косвенные и прямые маркеры: Hepascore (7) и FibroMeter (8).

Используя базу данных Medline и ручной поиск, мы систематически рассматривали литературу с 1997 по июнь 2007 года для исследований, сравнивающих FibroMeter и Fibrotest у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, для которых были доступны данные биопсии печени. Информация, полученная с помощью тестов, позволила рассчитать Hepascore, APRI и Fib-4. Были получены три независимые публикации. Первое исследование, включающее один центр, Анже, было оригинальной публикацией, в которой описан тест FibroMeter (8). Второе исследование включало два независимых центра: Прованс / Лазурный берег (PACA) и Туры (9), а третий — Гренобль (4). Центр PACA включил три вторичных и двух третичных режима ухода. Два дополнительных, в настоящее время неопубликованных популяции были предоставлены Анжером и Бордо (10). Таким образом, данные отдельных пациентов были доступны из пяти центров, независимо от дизайна исследования, набора пациентов, определения маркера крови и интерпретации гистологии печени.

Критерии включения и исключения были очень похожи во всех пяти центрах. Пациенты с хроническим вирусным гепатитом С были проспективно включены с 1994 по 2007 год, если у них были антитела против вируса гепатита С (HCV), РНК HCV в сыворотке крови и доступная биопсия печени и маркеры крови. Образцы пробы натощак собирали непосредственно до или не более чем через 3 месяца после проведения биопсии печени. Пациенты в центрах Тура и PACA были исключены, если их образцы печени были меньше 15 мм. Другие критерии исключения были дополнительными причинами заболевания печени, в частности, ВИЧ-инфекции или вируса гепатита В, осложненного цирроза, антифибротического лечения в течение предыдущих 6 месяцев и потребления алкоголя более 30 г / сут за 5 лет до включения. В целом, пять центров обеспечили 1535 пациентов; 479 не были включены из-за недостающих критериев или данных, оставив основную группу из 1056 пациентов. Протокол исследования соответствовал этическим принципам нынешней Хельсинкской декларации и был одобрен местными комитетами по этике.

Образцы крови обрабатывались независимо в каждом центре. Определены переменные: количество тромбоцитов, мочевина, билирубин, γ-глутамилтранспептидаза, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза, протромбиновый индекс, аполипопротеин А1, гаптоглобин, гиалуроновая кислота (Corgenix) и α-2-макроглобулин (Dade Behring). Прямые маркеры измеряли либо в свежей крови, либо в замороженных образцах сыворотки, хранящихся при ≤ -20 ° C. Косвенные маркеры обычно измеряли свежей кровью. Автоматики и методы анализа варьировались между центрами (детали не представлены), за исключением аполипопротеина, α-2-макроглобулина и гиалуроновой кислоты. Анализы крови рассчитывались по опубликованным формулам (5-8, 10). Показатель FibroMeter был немного улучшен за счет учета пола пациентов, как описано в предыдущем исследовании (11). AST, используемый в APRI, был разделен общим верхним пределом нормы, так как несколько исследований, проведенных во многих лабораториях, показали отличную межлабораторную воспроизводимость (12).

Биопсии печени проводились с использованием техники Менгини с иглой диаметром 1,4-1,6 мм. Образцы биопсии фиксировали в растворе формалин-спирт-уксус и вставляли в парафин; Затем срезы толщиной 5 мкм были разрезаны и окрашены гематоксилин-эозином-шафраном. Фиброз печени был поставлен от F0 до F4 в соответствии с промежуточной системой Metavir (13). Три диагностические цели были определены следующим образом: значительный фиброз (основная цель), F2 + F3 + F4; тяжелый фиброз, F3 + F4; и цирроз, F4. Чтения проводились независимыми слепыми старшими патологами, специализирующимися на гепатологии. Гистологические оценки проводились дважды одним и тем же патологом в Гренобле, один раз в Бордо и один раз каждым из двух патологоанатомов в Анже, Туре и PACA, с общим окончательным чтением в случаях разногласий. Образцы биопсии не были пересмотрены централизованно, как мы показали в предыдущем исследовании (с участием большинства тех же патологов), что соглашение между наблюдателями по системе стадий Metavir превосходно относится к старшим гепатопатологам (14).

Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить показатели общей точности и надежной диагностики анализов крови на значительный фиброз и другие способы повышения скорости надежной диагностики. Вторичными целями были оценка общей точности других диагностических целей, сравнение эффективности анализов крови и оценка устойчивости PV.

Основная цель анализа крови, обычно определяемая двумя диапазонами всех стадий фиброза, с диагностическим отключением между ними, например. значительный фиброз (да / нет).

Сумма истинных положительных результатов и негативов как доля всего населения.

Соответствует интервалам значений анализов крови, где точность диагностики считается достаточно надежной для клинической практики. Учитывая диагностическую цель анализа крови в клинической практике, это означает, что биопсию печени можно избежать. Таким образом, при традиционном определении, основанном на 90% PV, надежный диагноз для пациента означает ≥90% вероятность быть F0 / 1 в нижнем интервале и ≥90% шанс быть ≥F2 в самом высоком интервале значений анализов крови. Неопределенный интервал — это зона за пределами этих надежных интервалов.

Диагностическое обрезание значения анализов крови, обычно предоставляемое бинарной логистической регрессией, отличает пациентов с диагностической целью или без нее. Здесь он фиксировался двумя способами: априори до 0,5 согласно статистическому соглашению (за исключением APRI и Fib-4, которые являются простыми отношениями) и апостериор в соответствии с самым высоким индексом Youden (Se + Spe-1) или максимальной общей точности для оптимизации производительности теста. Фиксированное априорное отсечение не всегда обеспечивает наивысшую производительность, особенно когда оно применяется в популяциях, превышающих исходные.

Этот метод был назван «профилем производительности» в недавней статье (9). Вкратце, уровень ошибочной классификации анализов крови на значительный фиброз был рассчитан с использованием метавира в качестве эталона. Таким образом, пациент с метавиром F0 или F1, классифицированный в группе значимого фиброза, анализом крови считался ошибочным и наоборот. Частоту ошибочной классификации рассчитывали на каждом или, возможно, комбинированном этапе (стадиях) фиброза (F), определяемом гистологической стадией. Наконец, сравнительные показатели сравнивались между парами анализов крови с использованием теста McNemar. Здесь, чтобы упростить презентацию, результаты в основном выражаются как обратная доля правильно классифицированных пациентов.

Диагностическая точность каждого теста выражалась как область под рабочей характеристикой приемника (AUROC), общая точность и подробные индексы, такие как отношение правдоподобия и диагностическое соотношение шансов (15-17). Сравнение AUROC сравнивалось с использованием непараметрического теста Delong (18). Данные сообщались в соответствии с утверждениями STARD (19) и, таким образом, анализировались на основе намерения-диагностики. Важно отметить, что исключений из-за ложных результатов анализа крови не было. Размер популяции заключался в том, что необходимо было выявить значительную разницу между двумя наиболее точными тестами в соответствии с предварительным исследованием (11) при диагностике цирроза, который был диагностической мишенью с наименьшей разницей между анализами крови. При α-риске 0,05, β-риск 0,2, распространенность цирроза 0,11, корреляция AUROC 0,75 и двустороннее тестирование, требуемый размер выборки составил 910 пациентов для следующих значений AUROC: FibroMeter: 0,93, Fibrotest: 0,89, as (11).

Основные характеристики 1056 пациентов были следующими: пол: 59,5% мужчин; средний возраст: 45,6 ± 12,5 лет; Стадия Metavir F: F0: 4,4%, F1: 43,5%, F2: 27,0%, F3: 14,0%, F4: 11,2%; и средняя длина образца печени: 21 ± 8 мм. Таким образом, распространенность основной диагностической цели, значимого фиброза, составила 52%. Не было корреляции между стадией Metavir F и длиной образца печени (rs: 0,00, P = 0,872), что отражает опыт патологоанатома (14); 84,0% образцов печени были ≥15 мм и 58,2% были ≥20 мм.

Основные показатели диагностической точности для значимого фиброза тестов представлены в таблице 1. AUROC для различных диагностических целей приведен в таблице 2. Кратко, значения AUROC для цирроза были выше, чем значения для сильного фиброза, которые, в свою очередь, были выше, чем для значимого фиброза в качестве диагностической цели. AUROC FibroMeter был значительно выше, чем у других анализов крови на значительный фиброз, тяжелый фиброз и цирроз (за исключением гепаскора при циррозе). В глобальном масштабе AUROCs других анализов крови не были существенно различны (исключения: Fibrotest превосходит Hepascore для значимого фиброза, Fib-4 превосходит APRI для тяжелого фиброза и цирроза и Hepascore, превосходящий APRI для цирроза). Графики диагностической точности в зависимости от значений анализов крови показаны на рисунке 1. Они ясно показывают, что точность была максимальной при экстремальных значениях и минимуме в середине значений анализов крови.

AUROC (95% ДИ) анализов крови (серых клеток) и их сравнения (значение P для теста Delong) в зависимости от диагностической цели

Значительные различия — жирным шрифтом.

APRI, аспартатаминотрансфераза к индексу отношения тромбоцитов; AUROC, область под рабочей характеристикой приемника.

Диагностические показатели анализов крови на значительный фиброз

Диагностическое обрезание определяло апостериор в соответствии с максимальным индексом Youden; максимальное ограничение точности (не показано) было близким из-за распространенности (0,52) диагностической цели.

κ индекс, измеряющий согласие между анализом крови и биопсией печени для диагностики значимого фиброза.

AUROC не зависит от отсечки.

AUROC, область под рабочей характеристикой приемника; DOR, диагностическое соотношение шансов; LR, отношение правдоподобия; ОА, общая точность; PV, прогнозирующее значение; Se, чувствительность; Spe, специфичность.

Уровни ошибочной классификации анализов крови на значительный фиброз на основе биопсии печени в зависимости от стадии Metavir F представлены на рисунке 2. Сравнение правильных скоростей классификации подробно описано в дополнительном материале (таблица S1). Вкратце, общий коэффициент правильной классификации был значительно выше с FibroMeter по сравнению со всеми другими анализами крови, что, в свою очередь, не показало существенных различий между ними. Правильная скорость классификации значимого фиброза FibroMeter была значительно выше, чем у других анализов крови на всех отдельных или комбинированных стадиях значительного фиброза. Напротив, правильная скорость классификации для несущественного фиброза (≤F1) была значительно ниже по сравнению с FibroMeter по сравнению с Fibrotest и APRI.

Частота неклассификации пяти анализов крови на значительный фиброз в зависимости от стадий фиброза метавира.

Предиктивные значения могут быть легко выведены и сопоставлены с рисунком 1. Сначала мы рассмотрели традиционные прогнозные значения на 90% (PPV) и отрицательные (NPV) значения. Соответствующие пороговые значения и скорости пациентов показаны на рисунке 3 и подробно описаны в дополнительном материале (таблица S2). Вкратце, доля пациентов с достоверным диагнозом значимого фиброза при анализе крови находилась в следующем значительно снижающемся порядке: FibroMeter: 43,5%, APRI: 19,6%, фибротест: 17,1%, гепаскор: 3,9% и Fib-4: 1,7 % (P <10-3 между испытаниями).

Скорость пациента (%) с достоверными диагнозами, определяемыми либо с помощью прогнозирующих значений ≥90% (PV), либо на 90% Se / Spe для значимого фиброза в соответствии с пятью анализами крови.

На рисунке 4 показана доля стадий Metavir F в зависимости от надежных интервалов диагностики, определяемых ≥90% PV для наиболее точного теста (FibroMeter). В этих двух интервалах было очень мало ошибочной классификации экстремальных стадий фиброза; таким образом, не было F0 в интервале FibroMeter с ≥90% PPV, тогда как 0,5% F3 и 0% F4 в интервале FibroMeter с ≥90% NPV. В неопределенном интервале 79,7% пациентов были F1 или F2, а 17,8% пациентов были F3 или F4 (фиг.4a). Однако, когда этот неопределенный интервал был разделен на два новых интервала в соответствии с априорным диагностическим отключением 0,5 (фиг.4b), в интервале между 90% NPV и <0,5 доля F1 или F2 составляла 88,9% с 6,8 % от тяжелого фиброза (F3 + 4) или 0,6% F4. Пропорции в интервале между 0,5 и 90% PPV были: тяжелый фиброз (F3 + 4): 32,3%, F4: 10,5%, F1 или F2: 67,7% и F1 / 2/3: 89,5%. Таким образом, можно легко повысить достоверную скорость диагностики, рассматривая пациентов в интервале между ≥ 90% порогового значения NPV и <0,5 как F1 или F2. Следовательно, мы получили три интервала с надежными диагнозами: F0 или F1 в интервале ≥ 90% NPV, F1 или F2 в интервале между 90% -ным порогом NPV и <0,5 срезанием и ≥F2 в интервале ≥ 90% PPV (с большинство F3 или F4: 69,2%). Эти три интервала с точностью до 90% включали 75,5% населения, из которых 89,5% пациентов были правильно классифицированы. Можно было определить те же три надежных интервала с другими анализами крови (пороговые значения в таблице S2). Наконец, включив новый третий интервал (от 0,5 до 90% PPV), можно было получить следующие четыре интервала с соответствующими надежными диагнозами: F0 / 1, F1 / 2, F1 / 2/3 и F2 / 3 / 4 в 100% населения, из которых 89,5% были правильно классифицированы с помощью FibroMeter.

Пропорции стадии фиброза метавира (F) в соответствии с пороговыми значениями отрицательного (NPV) ≥90% и положительных прогностических значений (PPV) с одним неопределенным интервалом для значимого фиброза с FibroMeter (a). (б) предыдущий неопределенный интервал был разделен в соответствии с диагностическим отключением на 0,5, обеспечивая два новых интервала между этим отключением и пороговыми значениями прогнозируемых значений: второй интервал между 90% -ным порогом NPV и диагностическим отключением; третий интервал между диагностическим отключением и 90% порогом PPV.

Мы также рассмотрели устойчивость порогов PV. Действительно, PV обычно определяются порогом с соответствующим точным значением, например. 90% NPV, но на самом деле PV соответствуют интервалу значений анализов крови, например. с ≥90% NPV. Кривые NPV и PPV для пяти анализов крови подробно описаны в приложении (рис. S1). Вкратце, кривые NPV показали следующую картину снижения устойчивости к порогу, то есть постепенное уменьшение: FibroMeter, Fibrotest, Hepascore, Fib-4 и APRI, причем последние три имеют несущественные (нерегулярные) формы для высоких значений. Формы PPV оставались примерно одинаковыми, но были более надежными для порогов.

В таблице 3 мы определили другие интервалы надежной диагностики двух наиболее точных тестов, используя другие пороговые значения для PV и чувствительности (Se) и специфичности (Spe). Рисунок 5 показывает, что пороговые значения 90% Se / Spe обеспечивают более высокую скорость пациента с двумя интервалами надежной диагностики (например, 69,5% для FibroMeter, коэффициент усиления: 26,0%) или правильная классификация за счет незначительной потери в последующих PV (например, 4.3 % для FibroMeter, рис.5) по сравнению с двумя интервалами надежной диагностики, определяемыми 90% PV. На рисунке 6 показана доля стадий Metavir F в зависимости от надежных интервалов диагностики, определяемых ≥90% Se / Spe для наиболее точного теста (FibroMeter). Не было ложной экстремальной ступени (F0 или F4) с 90% интервалами Se / Spe в FibroMeter. Когда мы разделили неопределенный интервал в соответствии с диагностическим отключением, мы наблюдали в новом нижнем интервале: сильный фиброз в 8,6% (F4: 1,0%) и F1 или F2 в 89,0%; и в новом верхнем интервале: сильный фиброз в 19,2% (F4: 3,0%), F1 или F2 в 80,8% и F1 / 2/3 в 97%. Три интервала с надежной диагностикой (≤F1, F1 / 2, ≥F2) включали 90,2% населения, из которых 86,4% были правильно классифицированы. Наконец, включив новый третий интервал (от 0,5 до 90% Spe), можно было получить следующие четыре интервала с надежной диагностикой: F0 / 1, F1 / 2, F1 / 2/3 и F2 / 3/4 в 100% населения, среди которых 87,5% были правильно классифицированы. Сравнения между надежными диагнозами, обеспечиваемыми 90% PV или порогами Se / Spe, представлены в таблице 4.

Сравнение показателей пациентов (%) с правильной классификацией FibroMeter у достоверно диагностированных пациентов или всего населения в зависимости от пороговых значений 90% для прогнозируемого значения или Se / Spe и количества проверенных интервалов

Неопределенные интервалы находятся в серой клетке.

PV, прогнозирующее значение; Se, чувствительность; Spe, специфичность.

Показатели пациентов (% всего населения) с достоверными диагнозами, определяемыми различными порогами диагностических показателей значимого фиброза Фибротестом и Фиброметром

Пропорции стадии фиброза метавира (F) в соответствии с 90% порогами Se / Spe для FibroMeter. Неопределенный интервал между этими двумя порогами был разделен в соответствии с диагностическим отключением на 0,5, обеспечивая два новых интервала между этим отключением и порогами Se / Spe: второй интервал между 90% Se порогом и диагностическим отключением; третий интервал между диагностическим отключением и 90% порогом речи.

Оценить (% от всего населения) по оси Y пациентов с достоверными диагнозами (квадраты), правильно классифицировать пациентов (треугольники) и получить наблюдаемые предсказательные значения (PV) (круги) в соответствии с двумя интервалами надежной диагностики, определяемыми различными заданными порогами (90 и 95%) диагностических показателей (PVs, чувствительность (Se), специфичность (Spe)) по оси x для значимого фиброза Fibrotest (синий) и FibroMeter (красный).

Чтобы проверить влияние чувствительных переменных, показатели были рассчитаны для всей популяции, а затем без исходной популяции FibroMeter (8) и длины образца печени ≥15 мм. Соответствующие AUROC были следующими: FibroMeter: 0,853, 0,877, 0,852; Fibrotest: 0,811, 0,810, 0,804; Hepascore: 0.784, 0.776, 0.775; APRI: 0,786, 0,790, 0,792; и Fib-4: 0.799, 0.798, 0.803 (P <10-3 между испытаниями для каждого из трех сравнений). Таким образом, не было изменений в порядке значимости.

Как показано в таблице 2, порядок выполнения анализов крови для значимого фиброза: FibroMeter> Fibrotest≈Hepascore≈APRI≈Fib-4. Настоящее исследование подтверждает эффективность недавно описанного простого теста Fib-4 (6). Однако этот тест был первоначально представлен для диагностики тяжелого фиброза, где он был более точным, чем APRI, другой простой тест. Напротив, его точность не отличалась от точности других тестов для обычной диагностической мишени значимого фиброза, за исключением FibroMeter. Эти различия в диагностических характеристиках хорошо объясняются профилем производительности. Действительно, у FibroMeter была значительно более высокая точность, чем Fib-4 на всех стадиях значительного фиброза. Fib-4 был, в свою очередь, более точным, чем другие тесты (рис.2). Единственным тестом со 100-процентной точностью для значимого фиброза на этапах крайней фиброзы (F0 и F4) был FibroMeter.

Анализ чувствительности не показал особого влияния исходной популяции на FibroMeter (8). Эффект центра был рассмотрен в другом исследовании, полученном из той же когорты: коэффициент вариации диагностического среза Фиброметра был низким, 4%, и это было значительно ниже, чем у других анализов крови (20). Длительный период набора и доля пациентов, не включенных (31,2%), являются ограничениями исследования; поэтому желательна независимая валидация.

Несколько отрезков или порогов можно различить в диагностическом баллате или анализе крови.

Диагностическое обрезание отличает пациентов с диагностической целью или без нее. Хотя диагностические обрезания редко сообщаются, они важны и могут быть источником расхождений и / или противоречий (21, 22). В связи с этим необходимо всегда определять и сообщать о лучшем диагностическом отключении, особенно в основных бумагах.

Другие пороги — это то, что касается надежной диагностики. Ранее в этой области был принят подход, основанный на пациентах, с порогами, соответствующими 90% PPV и NPV. В диапазонах NPV и PPV биопсия печени считается ненужной для постановки фиброза (3, 4). График диагностической точности в зависимости от значений анализов крови (рис.1) показывает надежные интервалы диагностики, определяемые 90% PV, которые заметно различаются среди тестов: от 43,5% для FibroMeter до 1,7% для Fib-4 (фиг.3) ,

Однако эти пороговые значения, основанные на PV, имеют несколько ограничений.

Во-первых, они основаны на образце печени в качестве эталона, который имеет свои собственные пределы, то есть ошибку выборки (23) и изменчивость наблюдателя (14). Изменчивость между наблюдателями высока на промежуточных стадиях фиброза, особенно на Metavir F2 и F3 (14), и поэтому может быть в значительной степени ответственна за очевидное снижение эффективности анализа крови на стадиях промежуточного фиброза и соответствующих значений анализов крови. Можно утверждать, что изменчивость анализа крови может быть хуже, чем контрольная биопсия печени на промежуточных стадиях. Однако несколько строк аргумента поддерживают противоположное. Мы уже заметили, что изменчивость анализа крови может быть слабее, чем ее ссылка. Таким образом, дисперсия площади фиброза на каждой стадии фиброза была меньше, когда она была выражена как анализ крови, а не морфометрическое измерение, из которого оно было получено (8). Оценка крови проводится в исходной популяции с менее предвзятыми измерениями (длина образца, эксперт по консенсусному анализу биопсии печени). Недавно мы показали, что воспроизводимость анализов крови была намного лучше, чем у гистологических показаний, когда анализы крови и образцы печени определялись в обычных условиях (24). Таким образом, экспортность анализов крови легче и лучше, чем интерпретация биопсии печени; другими словами, легче воспроизвести изготовленную копию, чем оригинальная рукописная рукопись.

Во-вторых, PV зависят от распространенности диагностической цели и поэтому нелегко экспортируются. Таким образом, во всей исходной популяции Fibrotest (3) 90% PV-пороги (соответствующие значения Fibrotest: 0,20 и 0,80) включали 50% населения против 17,1% в нашей популяции (соответствующие значения Fibrotest: 0,057 и 0,785). С другой стороны, предыдущие пороговые значения Fibrotest исходной популяции (0,20 и 0,80) включали 40,7% пациентов в данной популяции (P <10-4 против 17,1%) с NPV на 81,0% и PPV на 91,8%. Во второй группе исходной популяции фибротестов 90% порогов PV соответствовали значениям Фибротеста 0,10 и 0,60 (3). Таким образом, различия в достоверных показателях диагностики очень значительны между этими тремя группами населения. Это отражает изменчивость PV, что, вероятно, объясняется различием в распространенности F0: 4% в данной популяции против 17% в основной популяции Fibrotest (3). В этом отношении было бы более надежно также сообщать о Se и Spe на определенном пороге, поскольку они не зависят от распространенности диагностической цели. Их можно с уверенностью использовать в исследованиях по сопоставлениям между популяциями. PV также можно сообщить, поскольку они предоставляют информацию о диагностических характеристиках.

Следует иметь в виду, что Se / Spe отражает диагностические показатели в популяции, тогда как PV отражает диагностическую эффективность у данного пациента. Из-за этого клиницисты предпочитают PV. Однако PV не адаптированы к анализу крови, потому что они получены из тщательно отобранных пациентов (набор в больницу, биопсия печени) и, следовательно, их трудно использовать у пациентов, близких к общей популяции, то есть в большинстве клинических случаев, где применяются анализы крови.

В-третьих, пороговые значения PV не всегда надежны. Действительно, PV, особенно NPV, очень чувствительны к порогу с прогрессирующим изменением высоких PV, что более заметно в некоторых тестах. Это уже было отмечено для Fibrotest (3) и отвечает за переменную PV для близких значений анализов крови и заметную изменчивость сравнения между анализами крови, когда порог изменяется, даже незначительно. Все эти причины слабой статистической устойчивости исключают надежное и широкое клиническое применение PV. Следует отметить, что пороговые значения Se и Spe являются надежными, поскольку их графики в зависимости от значений анализов крови являются прогрессивными по конструкции.

Существует несколько возможностей для увеличения надежных интервалов диагностики анализов крови.

Первым является рассмотрение интервалов, предоставляемых индексами Se / Spe, как было предложено ранее. Настоящее исследование (рис.5) показывает, что с использованием двух (традиционных) или трех надежных интервалов можно было заметно увеличить частоту пациентов, правильно классифицированных или надежно диагностированных с помощью Se / Spe, по сравнению с PV с тем же 90% -ным пороговым уровнем , за счет слабой потери PV или точности.

Во-вторых, как видно на рисунках 4 и 6, помимо двух традиционных интервалов надежной диагностики можно выделить два дополнительных интервала между значениями PV или Se / Spe и диагностическим отключением. Таким образом, мы получаем четыре последовательных интервала, допускающих следующие надежные диагнозы: F0 / 1, F1 / 2, F1 / 2/3 и F2 / 3/4. С FibroMeter скорость достоверной диагностики увеличилась с 43,5 до 100%, а правильная диагностика — с 39,2 до 89,5% (PV) или 87,5% (Se / Spe). Следует отметить, что эти цифры правильной диагностики соответствуют общей точности, что было заметно улучшено по сравнению с общей точностью анализа крови, первоначально разработанной для значимого фиброза (78,1%). Последние два интервала включали три стадии фиброза, что, по-видимому, является широким диагнозом. Тем не менее, большинство пациентов были F0 / 1 в первом интервале (90% с учетом порога PV), F1 / 2 в двух средних промежутках (80%) и F3 / 4 в последнем интервале (69%).

Первое, что нужно учитывать, — количество надежных интервалов. Увеличивая это число от 2 до 4, увеличивается частота пациентов с достоверными или правильными диагнозами (таблица 4). Неудобства — это изменение в диагностической цели, так как два средних интервала не входят в область первоначальной диагностической цели. Однако точность постановки фиброза повышается. Второе, что нужно учитывать, — это тип порогов. Пороги Se / Spe обеспечивают значительное увеличение показателей пациентов с достоверными или правильными диагнозами во всем населении за счет небольшой потери точности среди пациентов с достоверными диагнозами по сравнению с PV (обратите внимание, что эта потеря уменьшается с 4,4 до 2% при увеличении числа надежных интервалов, Таблица 4). Однако это преимущество теряется в случае четырех надежных интервалов. Таким образом, мы предлагаем выбрать вариант из четырех надежных интервалов, определяемых порогами PV (и диагностическим отключением), который обеспечивает самый высокий уровень правильного диагноза (89,5%) для всего населения. Тем не менее, это предложение потребует подтверждения в других группах населения. Если мы рассмотрим только диагностическую цель значимого фиброза, неопределенные интервалы с ненадежным диагнозом (F1 / 2 и F1 / 2/3) могут привести к биопсии печени. Однако эти неопределенные интервалы в основном затрудняются интерпретацией печени, тогда как несколько косвенных аргументов предполагают, что анализы крови могут быть надежно использованы, особенно когда они применяются к общей популяции, при условии, что контролируются преданалитические и аналитические причины изменчивости (12). Эти неопределенные интервалы также можно обойти, трансформируя анализы крови в полуколичественные переменные с соответствующими стадиями Metavir F (20) или уменьшаясь с помощью последовательных алгоритмов (25).

В заключение, настоящее исследование показывает, что нет параллелизма между показателями полной точности и надежной диагностикой анализов крови. Эти характеристики были значительно различны среди оцененных анализов крови. Третий и четвертый интервал между значениями PV или Se / Spe и диагностическим отключением могут существенно увеличить долю пациентов с достоверными диагнозами для постановки фиброза по сравнению с ранее опубликованным методом, а тем более для общей точности (до 89,5% ). Наконец, в клинической практике надежная диагностика может быть выполнена в зависимости от значений анализов крови, разделенных на четыре интервала: F0 / 1, F1 / 2, F1 / 2/3 и F2 / 3/4, с экстремальными интервалами, соответствующими начальной диагностической цели.

Следующий дополнительный материал для этой статьи доступен в Интернете:

Таблица S1. Точная скорость классификации для значимого фиброза (серо клетки) с помощью различных анализов крови в зависимости от стадии фиброза в соответствии с диагностическим отключением Youden (см. Таблицу 1). Значительные различия — жирным шрифтом. В F4 показатель 97,7% означает, что 97,7% пациентов с циррозом были правильно классифицированы как имеющие значительный фиброз.

Таблица S2. Показатели пациентов с достоверной диагностикой определяются пороговыми значениями 90% отрицательных (NPV) и положительных (PPV) прогнозирующих значений значимого фиброза в соответствии с анализом крови. Например, четыре надежных интервала для FibroMeter были определены в соответствии со следующими порогами: от 0 до 0,192, от 0,192 до 0,5, от 0,5,5 до 0,853 и от 0,883 до 1.

Фиг. Отрицательные (верхние) и положительные (нижние) кривые PV в зависимости от значения анализа крови. APRI и Fib-4 были стандартизированы двоичной логистической регрессией.

Этот материал доступен в рамках онлайн-статьи: http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1478-3231.2008.01789.x (эта ссылка приведет вас к статье) ,

Обратите внимание: Blackwell Publishing не несет ответственности за содержание или функциональность любых дополнительных материалов, предоставленных авторами. Любые запросы (кроме недостающих материалов) должны быть направлены соответствующему автору для статьи.

Анже: Фредерик Оберти, Софи Михалак, Изабель Хуберт-Фушард, Ансельма Конате, Кэтрин Тернисиен, Ален Чевайллер, Франсуаза Люнель, Кристин Кристин Русселет, Нина Диб; PACA: Денис Оузан, Альберт Тран, Даниэль Ботта, Кристоф Рено, Кристоф Саттоннет, Мари-Кристин Сен-Поль, Тьерри Бендертер, Стефан Гарсия, Анри Пьер Бонно, Гийом Пенаранда; Туры: Мари-Клод Брехот; Гренобль: Мари-Ноэль Хиллерет, Жан-Пьер Зарски, Патрис Фор, Жан-Чарльз Ренверз, Франсуаза Морель, Кэндис Трокс; Бордо: Лоран Кастера, Патрис Кузигоу, Пьер-Анри Бернард, Вассиль Мерруш, Полетт Биулак-Сейдж, Бриджит Ле Бейл; и Клиши: Клод Деготт, Валери Паради.

Руководящий комитет: Пол Калес, Филипп Халлон, Янник Бак, Винсент Лерой, Виктор де Лединген.

Комитет по обзору: Жером Бурсье и (для статистики) Томас Мойон, Жиль Хюно, Гийом Пенаранда и Кевин Л. Эрвин (для английской корректуры).

Анализ данных: Томас Мойон, Жиль Хюно и Пол Калес.

Грант: PHRC в 1994 и 2002 годах из Департамента здравоохранения Франции.

Автор раскрывает: Пол Калес и Фредерик Оберти имеют право владения акциями в BioLiveScale Inc. BioLiveScale имеет лицензию на FibroMeter из Университета Анже. Томас Мойон и Жиль Хюно являются независимыми статистиками.

аспартатаминотрансфераза к индексу отношения тромбоцитов

аспартат аминотрансфераза

область под рабочей характеристикой приемника

отрицательное прогностическое значение

Прованс / Лазурный берег (административный район Франции)

положительная прогностическая ценность

чувствительность

специфичность

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *