Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Тенденции в отношении саркомы, ассоциированной с саркомой Капоши, до развития связанной с ВИЧ саркомы Капоши: исследование вложенных случаев

Trends in Kaposi's sarcoma-associated Herpesvirus antibodies prior to the development of HIV-associated Kaposi's sarcoma: A nested case-control study
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4529666/

D.W. и R.N. в равной степени способствовали этой работе.

Грант-спонсор: Wellcome Trust; Номер гранта: 090132, спонсоры гранта: очная программа Национального института рака, Национальные институты здравоохранения, Департамент здравоохранения и социальных служб (контракт HSN261200800001E)

Саркома Капоши, связанная с ВИЧ (KS), является проблемой общественного здравоохранения в странах Африки к югу от Сахары, поскольку распространены распространенность как возбудителя, связанного с саркомой Капоши-герпеса (KSHV), так и основного фактора риска, ВИЧ. Во вложенном исследовании случай-контроль в давней клинической когорте в сельской Уганде мы использовали хранимые сыворотки для изучения эволюции титров антител против антигенов KSHV K8.1 и латентного ядерного антигена (LANA) среди 30 ВИЧ-инфицированных субъекты, которые впоследствии разработали КЗ (связанные с ВИЧ), и среди 108 соответствовали коинфекции ВИЧ / KSHV, которые не развивали КС. На протяжении 6 лет до начала диагностики титры антител к K8.1 и LANA были значительно выше среди случаев, чем контрольные (p <0,0001), а титры увеличивались до диагностики в случаях. Титры K8.1 различались между случаями KS и элементами управления по сравнению с титрами LANA. Эти различия в титре между случаями и контролем указывают на роль репликации литических вирусов в патогенезе ВИЧ-ассоциированных КС в этой обстановке.

В настоящее время саркома Капоши (KS) является наиболее часто встречающимся раком в Уганде и в других частях Африки к югу от Сахары1, где распространена и основная причина, связанная с саркомой Капоши — герпесвирус (KSHV), и ключевой фактор риска, ВИЧ. Хорошо зарекомендовавшие себя методы диагностики инфекции KSHV основаны на обнаружении ответов антител на специфичные к KSHV антигенные белки, которые предпочтительно экспрессируются во время вирусной латентности или литической репликации. Основные маркеры белка латентности KSHV и литическая репликация кодируются латентно-ассоциированным ядерным антигеном (LANA) и K8.1 соответственно.2 В исследованиях контроля состояния из Южной Африки и Уганды высокие титры антител против KSHV наблюдались у пациентов с KS по сравнению с контролем.3,4 Продольные исследования в Северной Америке и Северной Европе сообщают, что повышенные титры антител против антигенов KSHV LANA и / или K8.1 присутствуют до начала клинически очевидного KS.5-8. Однако существуют нет продольных исследований, описывающих эволюцию антител против KSHV до развития KS с африканского континента, несмотря на то, что вирус и опухоль относительно часты там. Эпидемиология KSHV и KS различается между странами Африки к югу от Сахары и США и Европой. Например, в Уганде инфекцию KSHV можно получить в детском возрасте за 9 лет до заражения ВИЧ, а оценки серологичности KSHV варьируются от 36 до 60% .9-13. В отличие от США и Северной Европы, оценки распространенности KSHV в целом ниже (<10%), 14,15, а заражение как KSHV, так и ВИЧ часто встречается во время взрослой жизни16. Эти различия могут влиять на развитие ответов антител к KSHV и на патогенез KS.

Среди лиц с ВИЧ-ассоциированным КС в странах Африки к югу от Сахары выживание в целом является низким.17,18. Ограниченный прогноз этих лиц можно объяснить частично отсутствием доступа к ранней диагностике как ВИЧ, так и КС, а частично — ограниченными вариантами лечения , Введение антиретровирусной терапии (АРТ) в США и Европе связано со значительным снижением как заболеваемости, так и тяжести вновь диагностированного КС у ВИЧ-инфицированных пациентов19. Однако доступ к АРТ остается ограниченным в Уганде; в 2011 году охват АРТ для людей с развитой ВИЧ-инфекцией составлял около 50 %21. Поэтому, особенно в условиях ограниченных ресурсов, выявление лиц с наибольшим риском заражения ВИЧ-инфекцией может быть полезным для разработки как терапевтических, так и профилактических стратегий для решения этой проблемы важная проблема общественного здравоохранения.

Инфекция с ассоциированным с герпесом вируса капоши (KSHV) и ВИЧ, основным фактором риска саркомы Капоши, распространена в Африке к югу от Сахары. Однако мало известно об эволюции ответов антител KSHV у ВИЧ-инфицированных лиц до клинического начала КС. Это исследование показывает, что титры антител против KSHV-антигенов K8.1 и латентный ядерный антиген (LANA) значительно увеличиваются за шесть лет, предшествующих ВИЧ-ассоциированным KS. Титры K8.1, литического антигена, выросли больше, чем титры ЛАНА, что указывает на то, что активация генов в литическом цикле вирусной репликации важна для развития KS.

Для дальнейшего понимания закономерностей ответов антител к KSHV с течением времени мы провели исследование случай-контроль, вложенное в активно следующую популяционную клиническую когорту ВИЧ-инфицированных взрослых, живущих в сельской Уганде.22-24 Мы исследовали, титров антител KSHV с течением времени у лиц, которые впоследствии развиваются, KS отличается от титра титров антител KSHV среди тех, кто не развивает KS.

Наше исследование было вложено в активно сопровождаемую продольную клиническую когорту ВИЧ-инфицированных взрослых. Эти люди были идентифицированы из более широкой общей популяционной когорты (ГПХ), созданной в 1989 году в сельской местности в юго-западной части Уганды, для изучения демографической динамики ВИЧ-инфекции в типичной сельской общине Уганды.25,26

ВИЧ-инфицированные взрослые, отобранные в ГЦП, были приглашены в Республиканскую клиническую когорту (RCC) 22-24 при постановке диагноза и были просмотрены в клинической клинике с трехмесячным интервалом. Клинический вопросник был завершен при каждом посещении, и полный медицинский осмотр был проведен и задокументирован. АРТ, доступная с 2004 года, была начата в соответствии с критериями Министерства здравоохранения Уганды27: количество CD4 в 200 клеток на 1 мкл или ниже; или клинической стадии 4 ВОЗ; или продвинутая клиническая стадия ВОЗ 3 с персистирующей или рецидивирующей ротовой молочницей и инвазивными бактериальными инфекциями; или CD4 в количестве 250 клеток на мкл или ниже во время беременности. Первым методом АРТ были зидовудин (AZT), ламивудин (3TC) и невирапин (NVP). Количество клеток CD4 было измерено (FACSCount, Becton Dickinson, San Jose, CA) в начале исследования, и в каждом посещении клиники был собран и хранился образец сыворотки при -80 ° C в Медицинском исследовательском совете / Исследовательском институте вирусов Уганды (MRC / UVRI) Лаборатория клинической диагностики в Энтеббе, Уганда. Пациенты на АРТ имели измерение вирусной нагрузки ВИЧ (Amplicor MONITOR 1.5, Roche Molecular Systems, NJ) при начале приема препарата и примерно каждые 6 месяцев после этого.

Через базу данных исследования РСС мы выявили 30 человек с диагнозом ВИЧ-ассоциированного КС, между 2 октября 1990 года и 5 июля 2010 года. Все случаи были подтверждены обзором клиник, который проводился независимо двумя клиницистами. Пять случаев имели гистологическую проверку диагноза, а остальная часть имела только клиническую документацию. Контроль был выбран среди ВИЧ-серопозитивных взрослых без диагноза КС в течение периода исследования, используя следующую процедуру: каждый случай классифицировался по полу, возрастной группе (≤ медианный возраст 37 лет или ≥38 лет) и полосе отсчета CD4 (≤ 200 клеток на 1 мкл, 201-500 клеток на 1 мкл, ≥501 клеток на мкл) во время диагностики KS. Затем были исследованы потенциальные средства контроля, чтобы найти временные точки, в которых их характеристики (пол, возрастная группа и диапазон отсчета CD4) соответствуют данным случая, и этот момент времени затем принимался за дату псевдодиагностики для этого контроля, что для простоты будет именуемая в дальнейшем датой диагностики KS. Затем для обеспечения того, чтобы все контрольные группы были серопозитивными по KSHV при диагностике KS, те, которые соответствовали критериям соответствия, были протестированы на антитела KSHV, используя методы, описанные ниже, и 149 были обнаружены как KSHV, серопозитивные к K8.1 или LANA при псевдодиагностике KS. Для каждого случая из пула 149 ВИЧ-инфицированных и КСШВ-серопозитивных людей были выбраны до четырех индивидуально подобранных контролей, и они были включены в набор данных в соответствии с соответствующим случаем. Результаты для вирусной нагрузки ВИЧ считались подходящим представлением вирусной нагрузки человека при диагностике КС, если ее измеряли в течение 100 дней.

Все доступные образцы сыворотки, взятые на образец диагностики KS и включающие его, были протестированы на антитела против KSHV с использованием количественного литического ELISA K8.1 и латентного ELISA LANA, как описано ранее.2,28. Образцы сыворотки, положительные для антител против K8.1 при 1 : 20 в последующем тестировали при удвоении разведений от 1:20 до 1: 20,480 для измерения титра. Образцы сыворотки, положительные для антител к ЛАНА при разведении 1: 100, испытывали при удвоении разведений от 1: 100 до 1: 102, 400. Значением титров было разведение, перед которым образец потерял положительный сигнал. Для анализа значения титра были заменены цифрой, представляющей количество разведений, от нуля для серонегативного образца KSHV до 10 для K8.1 и до 11 для LANA. Индивидуумы, ослепленные подробностями пациентов, проводили анализы KSHV ELISA на UVRI и в Секторе вирусной онкологии, Национальной лаборатории исследований рака в Фредерике.

Характеристики случаев и контролей были первоначально сопоставлены с использованием теста Манна-Уитни, t-теста или χ2-теста, если это необходимо. Изменение титров (определяемое как количество удваивающих разведений) до диагностики КС было проанализировано с использованием линейной регрессии, скорректированной на соответствие факторам возраста, пола и количества CD4. Корреляция между повторными измерениями у отдельных пациентов была скорректирована с использованием обобщенных оценочных уравнений (GEE) с взаимозаменяемой корреляционной структурой. Чтобы графически представить тенденции в титре, модель GEE использовалась для прогнозирования средних титров для случаев и контролей из популяции ВИЧ-положительных индивидов в соотношении полов 1: 1 со средним возрастом 37 лет, а количество CD4 между 200 и 500 клеток на мл при диагностике КС. Изменчивость между отдельными пациентами изучалась путем построения многоуровневой модели регрессии смешанных эффектов, включающей случайные элементы как для уровня титра, так и тенденции во времени и ковариации между ними. Случайные эффекты от смешанных моделей для каждого человека оценивались с использованием наилучшего линейного несмещенного предиктора. В обеих моделях были проанализированы взаимодействия между временем до диагностики КС и ситуацией с контролем над случаями, чтобы оценить, были ли модели в титре с течением времени различались между случаями и контролем. Тесты на статистическую значимость были получены из статистических данных о коэффициенте правдоподобия. Все значения p были двусторонними, и значение рассматривалось на уровне 5%. Анализы проводились с использованием Stata 12SE (StataCorp LP, College Station, TX).

Этическое утверждение для нашего исследования было получено в Комитете по науке и этике UVRI и в Национальном совете по науке и технике Уганды.

Результаты были доступны для 30 случаев и 108 соответствий. Среднее количество выборок, доступных от каждого человека, составляло 3 (диапазон 1-12). Все случаи диагностики и контроля при псевдодиагнозе были серопозитивными либо к K8.1, либо к LANA, но не обязательно к обоим. Во время диагностики КС 93% (28/30) случаев были сероположительными по отношению к K8.1 по сравнению с 69% (74/108) контролей (p = 0,006). Титры к K8.1 были выше среди случаев KS, чем контрольные показатели при диагностике KS (2,640 [интерквартильный интервал (IQR) 660-10,240] против 40 [IQR 0-80], p <0,0001, фиг.1, таблица 1). Аналогичные, но менее выраженные различия в серопревалентности (p = 0,045) и титре (3200 [IQR 200-102, 400] против 800 [IQR 0-25600], p <0,0001) наблюдались для антигена LANA в момент времени диагностики KS: 100% (30/30) случаев были сероположительными по сравнению с 88% (95/108) контролей (рис.1, таблица 1). Существенная положительная корреляция между титрами K8.1 и LANA при диагностике KS между обоими случаями (p = 0,50, p <0,02) и контролем (p = 0,48, p <0,0001, фиг.1c).

Распределение титров антител к K8.1 (A) и LANA (8) и эквивалентов разведения удвоения составляет 30 ВИЧ-положительных индивидуумов с саркомой Капоши (KS) и 108 контролируемых контролей во время диагностики (для случаев) псевдо- -диагностика (для контроля). Для каждого пациента с KS было выбрано до четырех контролей без КС, которые соответствовали полу, группе CD4 и возрасту. Средний титр в каждой группе обозначается горизонтальной красной линией. График рассеяния K8.1 по сравнению с типом LANA (C) с линейными присадками, нанесенными отдельно для случаев и контролей.

Характеристики пациентов с КС при диагностике и контроле пациентов при псевдодиагностике

p, рассчитанное с использованием теста Ranksum, если не указано иное

испытание χ2

Существовало значительное взаимодействие для титров антител к K8.1 между статусом контрольной точки и временем, так что разница в титрах K8.1 между случаями и контролем была наибольшей в моменты времени, наиболее близкие к диагностике KS (таблица 2). Оценки моделей GEE и случайных эффектов были одинаковыми для всех параметров (Таблица 2). Ссылаясь на результаты модели GEE: во время диагноза титры K8.1 были примерно в 16 раз выше среди пациентов, которые развивали KS (разведение в 4,1 раза, 95% ДИ: 3,39-4,88), чем контрольные. Не было значительного временного тренда среди титров среди контрольных пациентов (0,02 удвоения разведений в год, 95% ДИ: -0,10-0,15); однако титры среди пациентов с КС увеличились примерно в два раза каждые 2 года (0,48 удвоения разведения в год, 95% ДИ: 0,23-0,73) (таблица 2, рис. 2а).

Сравнивая титры K8.1 и LANA ВИЧ-инфицированных, которые разработали KS у тех, кто не развил KS

Образцы сыворотки случаев до диагностики КС сравниваются с образцами контроля до псевдодиагностики с использованием линейной регрессии

было обнаружено, что ковариация между двумя оцененными случайными эффектами (базовый титр и временной эффект на одного пациента) вносит вклад только в модель ЛАНА, но была сохранена в модели K8.1.

из-за значительного взаимодействия в моделях K8.1 эти факторы можно интерпретировать как (a) разницу в титре между пациентом и контрольным пациентом при (псевдо) диагнозе (т.е. время = 0) и (б) тренд времени среди пациентов который не развивал КС.

в моделях K8.1 этот фактор интерпретируется как разница в изменении титра между пациентом и пациентами с течением времени; не имеет большого значения в моделях LANA и поэтому не включается.

оценки дисперсии

К8.1 титры за шесть лет до постановки диагноза (для случаев) или псевдодиагностики (для контроля). (A) для случаев саркомы Капоши (KS) (красные символы и линии) и управления не-KS (синие символы и линии) с основами предсказаний на моделях регрессии GEE (A) и случайных эффектов (B), представленных в таблице 2. GEE предсказания регрессионной модели основаны на группе пациентов в соотношении 1: 1 по полу, при медианной 37 лет при постановке диагноза и при подсчете C04 между 200 и 500 клетками / мл; заштрихованные области представляют собой 95% доверительные интервалы. Прогнозы модели случайных эффектов — это установленные линии для каждого отдельного пациента с не менее чем двумя измерениями. Распределение оценок индивидуального перехвата (C) и наклона (D) по модели случайного эффекта. Красные бары / ящики обозначают случаи KS, а синие бары / ящики обозначают пациентов с контролем.

Из модели случайных эффектов предсказанная индивидуальная динамика К8.1-антител была явно различной для случаев КС и контролей (рис.2, б). Оценки перехвата варьировались от 3,0 до 8,4 разведений среди людей с KS и были ниже среди контролей (диапазон 0,7-7,4 разведений), с аналогичными оценками дисперсии в пределах двух групп (рис. 2c). Несмотря на существенное перекрытие распределений, формы распределений были разными. Оценки наклона не имели совпадений между случаями KS и контролем: случай титров K8.1 увеличивался со скоростью между 0,44 и 0,67 разведениями в год, тогда как темпы изменения среди контролей варьировались от уменьшения -0,19 разведений в год до увеличения 0,14 разведения в год (рис.2d). Таким образом, группы легко различались по наклону. Изменчивость оценок наклона среди случаев была аналогична различию между элементами управления. Была небольшая отрицательная ковариация для K8.1 между перехватом (титр антител при постановке диагноза) и наклоном (скорость изменения уровня антител), но это не в значительной мере способствовало приспособимости модели.

Две модели LANA также были сопоставимы. Из модели GEE у пациентов с КС наблюдались титры ЛАНА примерно в пять раз (2,29 удвоение разведения, 95% ДИ: 1,10-3,48), чем у пациентов, у которых не было КС; однако с течением времени не было тенденции к титрам, и не было значительного взаимодействия между эффектами состояния и времени KS (таблица 2, рис.3a). Прогнозируемая индивидуальная динамика типов ЛАНА для случаев и контролей была сопоставимой (рис. 3b). Распределения перехватов пациентов и склонов существенно перекрываются; перехваты варьировались от 1,00 до 10,81 разведений среди случаев KS и от 0,11 до 9,92 разведений среди контролей (фиг.3c); темпы изменения титра (наклона) ЛАНА варьировались от 1,29 до 1,77 разведения в год среди лиц с KS и -0,60 и 1,26 разведений в год среди контролей (рис. 3d). У ЛАНА была положительная ковариантность между перехватами и склонами, указывающая на то, что у пациентов с более высоким титром при диагнозе были более высокие уровни изменения уровня антител во времени (рис.3b).

Тиран ЛАНА за шесть лет до постановки диагноза (для случаев) или псевдодиагностика (для контроля). (A) для случаев саркомы Капоши (KS) (красные символы и линии) и управления не-KS (синие символы и линии) с основами предсказаний на моделях регрессии GEE (A) и случайных эффектов (B), представленных в таблице 2. GEE предсказания регрессионной модели основаны на группе пациентов в соотношении 1: 1 по полу, при медианной 37 лет при постановке диагноза и при подсчете C04 между 200 и 500 клетками / мл; заштрихованные области представляли 95% доверительные интервалы. Прогнозы модели случайных эффектов — это установленные линии для каждого отдельного пациента с не менее чем двумя измерениями. Распределение оценок индивидуального перехвата (C) и наклона (D) по модели случайного эффекта. Красные бары / ящики обозначают случаи KS, а синие / ящики обозначают пациентов с контролем.

Учитывая редкое использование АРТ (таблица 1) и, следовательно, доступные доступные измерения вирусной нагрузки, корректировка статуса АРТ и вирусной нагрузки ВИЧ в момент диагностики КС не оказала существенного изменения результатов ни одной из моделей (данные не показаны).

Это первое продольное исследование, изучающее образцы титров антител как для K8.1, так и для LANA у лиц с ВИЧ-ассоциированным KS, живущих в эндемическом населении KSHV в Африке к югу от Сахары. Исследование показало, что у индивидуумов, у которых развивается ВИЧ-ассоциированный KS, более высокие титры антител к K8.1 и LANA по сравнению с теми, кто этого не делает, и это проявляется до 6 лет до диагностики KS. Кроме того, титр К8.1-антител со временем увеличивался до диагностики КС, в то время как у лиц, которые не развивали КС, с течением времени сохранялись относительно стабильные титры.

Представленные здесь результаты согласуются с исследованиями, проведенными среди когорт, расположенных на западе; титры антител против антигенов KSHV выше среди случаев и увеличиваются до диагностики опухоли.5,6,8,16,29 Проспективные исследования, измеряющие как литические, так и LANA-антитела KSHV с помощью ELISA, отсутствуют. Тем не менее, одно исследование ВИЧ-инфицированных людей в Соединенном Королевстве сообщило об увеличенном риске КС с увеличением ЛAA-антител, измеренных с помощью ELISA.6

Как и все герпесвирусы, циклы KSHV между двумя различными фазами: латентность, спокойное состояние стойкой инфекции, необходимое для развития KS, и литическая реактивация, характеризующаяся упорядоченной повышенной транскрипцией гена, а в большинстве случаев — репликацией вируса и гибелью клеток-хозяев.30. KS, большинство инфицированных клеток латентно инфицированы и экспрессируют только связанные с латентностью гены, включая антиген, кодируемый LANA.31 Однако небольшая популяция клеток (<5%) также экспрессирует литические антигены, включая K8.1, что указывает на то, что литический ген экспрессия играет роль в канцерогенезе KS.32 Многие из генов, вовлеченных в онкогенез, такие как vGPCR, экспрессируются в течение литического цикла. Клинические исследования также показали потенциальную важность активации литического гена в развитии KS. В клиническом исследовании с использованием перорального или внутривенного ганцикловира препарат, который блокирует литическую, но не латентную инфекцию KSHV, уменьшает заболеваемость KS.33-35

Повышенные титры K8.1 среди лиц, у которых развивается ВИЧ-ассоциированный KS, обнаруженный в нашем исследовании, согласуется с доказательствами того, что экспрессия литического гена может иметь важное значение в опухолегенезе KS. Вероятно, клеточные иммунные реакции также имеют решающее значение для риска КС, как было показано для связанных с трансплантацией KS.36. Будущие исследования, изучающие взаимосвязь между вирусной нагрузкой KSHV, титром антител и клеточными иммунными ответами, являются оправданными.

Наше исследование имело ряд ограничений. Определение статуса случайного контроля в нашем исследовании в большинстве случаев основывалось на клинических диагнозах, сделанных во время регулярного посещения клиники. В то время как большие дермальные поражения KS относительно легко диагностировать, отсутствие гистологического подтверждения может привести к некоторой ошибочной классификации случаев и контролю, и небольшие кожные повреждения могут быть упущены. Кроме того, не было проведено никаких диагностических тестов для обеспечения того, чтобы средства контроля не имели висцерального участия КС или другой патологии, связанной с KSHV. Дата диагностики КС была основана на дате клинического обзора, на которую, возможно, повлияло, как регулярно посещали клинику по ВИЧ. В нашем исследовании можно было исследовать только простую динамику линейного титра, поскольку у большинства пациентов имелось только три образца. Результаты нашего исследования также основаны на достоверности измеренного титра антител. Относительно небольшое количество индивидуумов на АРТ при диагностике КС, несмотря на низкий показатель количества CD4, отражает местную политику (лечение людей с количеством лимфоцитов CD4 ниже 200 на мкл) и ограниченный доступ к АРТ в Уганде в то время, когда эти случаи были диагностированы.

В нашем исследовании титры K8.1 предоставили более полезный способ дифференцировать пациентов, вырабатывающих KS у тех, кто этого не сделал, по сравнению с титрами LANA. Различия в титре между случаями и контролем были достаточно выраженными, что полученные результаты могут иметь некоторую клиническую ценность с точки зрения прогнозирования того, у кого могут развиться ВИЧ-ассоциированные КС. Титры K8.1 показали более выраженные различия, чем титры LANA, и наклон изменения титров K8.1 полностью отличал случаи от контролей, что указывает на то, что это может быть особенно полезным параметром для такой цели. В дальнейших исследованиях можно было бы рассмотреть возможность разработки простого анализа и исследования относительно того, могут ли эти параметры использоваться в других группах пациентов (таких как реципиенты трансплантата).

Известно, что для связанного с ним вируса гамма-герпеса, вируса Эпштейна-Барра, возраст заражения является важной детерминантой результата.37 Тот факт, что титры KSHV выше среди случаев, по сравнению с контролем, так долго до постановки диагноза, может указывать на то, что события на ранней стадии Инфекция KSHV определяет последующий риск заболевания; возраст заражения KSHV может быть связан с этим, но неизвестно, является ли это ключевой детерминантой нагрузки KSHV. Наши результаты показывают, что исследование этого и выявление факторов риска, связанных с повышенной нагрузкой на КШВ, имеют отношение к пониманию риска КС и патогенеза.

В заключение, за шесть лет до начала диагностики KS титры антител против антигенов KSHV K8.1 и LANA были значительно выше среди случаев по сравнению с контрольными, а титры K8.1 увеличивались по мере приближения диагноза. Эти данные свидетельствуют о стратегиях выявления и понимания риска болезни KS и подтверждают гипотезу о том, что экспрессия и репликация литического гена важны в патогенезе ВИЧ-ассоциированных KS в этой ситуации.

Мы благодарим всех участников и сотрудников Исследовательского совета по медицинским исследованиям / Угандийского научно-исследовательского института вируса Уганды по СПИДу, которые сделали возможным наше исследование. Военно-морской флот Великобритании является старшим научным сотрудником в Международном агентстве по исследованию рака, Лион, Франция. Финансовая поддержка этой работы была предоставлена ​​Wellcome Trust в качестве стипендии для обучения, проводимой Кэти Букхем (грант № 090132). Wellcome Trust — зарегистрированная в Великобритании благотворительная организация № 210183.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *