Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Специальная антигипертензивная медикаментозная терапия, назначенная пожилым женщинам, ослабляет циркулирующие уровни интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α

Tailored antihypertensive drug therapy prescribed to older women attenuates circulating levels of interleukin-6 and tumor necrosis factor-α
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4296909/

Чтобы проверить гипотезу о том, что антигипертензивная лекарственная терапия оказывает противовоспалительное действие в клинической практике, в этом исследовании изучались циркулирующие уровни выбранных провоспалительных медиаторов (интерлейкин-6 [ИЛ-6], фактор некроза опухоли-альфа [TNF-α] и интерферон- γ [INF-γ]) в ответ на многовариантные направления лекарств для контроля артериального давления (АД).

Проспективное исследование с участием 110 пациентов с гипертонической болезнью, живущих в общине, с различными нарушениями обмена веществ. Краткосрочная лекарственная терапия, снижающая АД, проводилась в соответствии с действующими в Бразилии руководствами по гипертонии, а уровни базального цитокина были измерены до и после вмешательства.

Было установлено, что вмешательство представляет собой современную практику управления гипертензией в Бразилии и соответствует значительному снижению уровня систолического и диастолического АД в анализе всей группы, а также, когда отдельные пользователи и другие пользователи из наиболее распространенных терапевтических классов рассматриваются отдельно. Учитывая все пациенты, средний уровень IL-6 и TNF-α показал значительное снижение циркулирующих концентраций (P <0,01) на конечной точке по сравнению с исходным уровнем, тогда как средний уровень INF-γ не был существенно отличен от базовых значений. В отдельных анализах только у пользователей антагонистов ренин-ангиотензиновой системы и у пользователей диуретиков наблюдалось такое же значительное индуцированное лечение индуцированное снижение IL-6 сыворотки и TNF-α, наблюдаемое во всей группе.

Наши данные показывают, что клинически управляемая антигипертензивная терапия эффективна для реверсии низкосортного провоспалительного состояния сывороточных цитокинов, обнаруженного у женщин в постменопаузе, и поддерживает экстракардиальные преимущества от диуретиков и антагонистов системы ренин-ангиотензин.

Ангиотензин II, активный принцип ренин-ангиотензиновой системы (РАН), помимо того, чтобы играть роль в регуляции артериального давления (АД), демонстрирует основные провоспалительные эффекты при стимуляции его рецептора типа 1 (АТ1Р) .1,2 Кроме того, симпатовозбуждение и его продукты с катехоламином также проявляют провоспалительные эффекты, связанные с путями, вызванными β1-адренорецепторами.3 Таким образом, усиленные симпатические и RAS-активности, часто присутствующие при гипертонии и диабете, являются важными детерминантами эндотелиальной дисфункции и осложнениями в отношении вклада иммунных медиаторов .4,5 Антагонисты СО РАН доказали обратное как системное6, так и специфичное для участка (печеночное, 7 легких, 8 и сосудистых, 9 среди других) воспалительных фенотипов в моделях in vivo и in vitro. Противовоспалительное действие этих антагонистов включает блокирование опосредованной AT1R активации ядерного фактора каппа В, транскрипционного активатора провоспалительных цитокинов, такого как интерлейкин-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), и / или повышение активности его ингибитора, IκB.10. Поэтому селективные блокаторы β1-адренорецепторов приводят к подавлению воспаления, вызванного норэпинефрином, и преимущественной стимуляции β2-адренорецептора эндогенным адреналином с уменьшением выделения провоспалительных цитокинов.11-13

Однако клиническое значение этих результатов следует оценивать с осторожностью. Исследования с людьми, как правило, предназначены для выработки выводов из стандартизированных монотерапевтических процедур для всех пациентов и обычно не следуют парадигме клинической помощи, при которой специализированная медикаментозная терапия учитывает созвездие сопутствующих заболеваний, факторы риска, травмы органов-мишеней, и побочные реакции лекарств в дополнение к уровням АД. Что касается пожилого населения, хотя исследования в стандартных условиях могут служить ценным руководством для оказания помощи пациентам в обычных обстоятельствах, эти оценки часто пренебрегают важными взаимодействиями, которые могут приводить к результатам, которые не согласуются с экспериментальными данными. Наша перспектива основана на предположении, что неортодоксальный тест, в котором используются различные индивидуальные антигипертензивные терапии, основанные на современной политике управления здравоохранением, поможет проверить, насколько эффективно могут наблюдаться изменения в воспалительном профиле в клинической практике.

Принимая во внимание вышесказанное и учитывая, что процесс старения характеризуется скрытыми, чрезмерно активными врожденными иммунными элементами, которые способствуют возникновению ряда связанных с возрастом заболеваний, 14 мы исследовали реакцию уровней циркулирующих цитокинов на краткосрочную, индивидуальную антигипертензивную фармакотерапию, следуя текущие директивы по лечению системной артериальной гипертензии, предписанные подмножеству «Прогноз и терапия в гериатрии» из Бразилиа, Бразилия.

Проспективное исследование проводилось с использованием данных, полученных от местных жителей, женщин-амбулаторных пациентов из городской окраины Бразилиа, столичной столицы Бразилии в возрасте 60 лет и старше и зачисленных в проект католического университета Бразилии для проведения скрининга и вмешательства для предотвращения атеросклеротических расстройства. Наши протоколы были одобрены Управлением по пересмотру Католического университета в Бразилиа. Участие было добровольным, и письменное информированное согласие было получено от всех участников в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Для поступления в это исследование каждый субъект должен был пройти первоначальную оценку биохимических, антропометрических и клинических параметров. Гипертензия была определена в соответствии с IV бразильским руководством по заболеванию, 15,16, которые не отклоняются от международных стандартов. Были включены только гипертонические пациенты, диагностированные в 2005 году, подтвержденные в 2006/2007 году и не пользующиеся снижением АД при предшествующих антигипертензивных терапиях. BP измеряли после периода покоя 10 минут, а значения для каждого испытуемого были средними, по меньшей мере, двумя оценками, полученными врачом. Для настоящего исследования, проведенного в 2009 году, первоначальная оценка АД проводилась в обеих верхних конечностях, и если была замечена разница, рука высокого давления использовалась для получения всех будущих мер АД. Пациенты с подтвержденной системной гипертензией имели право на исследование. До или в настоящее время использование антигипертензивных препаратов при приеме учитывается в диагностической процедуре.

Для каждого пациента оценивали индекс массы тела (ИМТ, ​​кг / м2) и соотношение окружности талии и бедер (сантиметры талии / сантиметров бедра). Вес тела измеряли до ближайшего 0,1 кг, при этом участники носили легкую одежду и высоту до ближайшего 0,1 см без обуви. Окружность талии измерялась на полпути между нижним реберным краем и подвздошным гребнем, а окружность бедра измерялась с максимальной шириной по сравнению с более крупными чародеями.

Лабораторная оценка включала тесты на сыворотку почек (мочевая кислота и креатинин) и печени (аспартатаминотрансфераза, аланин-аминотрансаминаза и щелочная фосфатаза). Клиренс креатинина оценивали с использованием креатинина сыворотки, как описано Cockcroft and Gault.17 Уровни глюкозы и липидов натощак сыворотки (триглицериды, общий холестерин и холестерин липопротеинов высокой плотности) также были получены в качестве метаболических маркеров. Холестерин липопротеинов низкой плотности рассчитывали по формуле Фридевальда.18 Все тесты проводились в той же лаборатории, сертифицированной по программе аккредитации клинических лабораторий Бразильского общества клинической патологии, с реагентами из Boehringer Mannheim (Германия). Уровни сыворотки натрия и калия определяли путем пламенной фотометрии с использованием ионно-специфических зондов (Celm®, Barueri, SP, Brazil). Протеинурию определяли иммунофелометрическим анализом (Bering®, Marburg, Germany) с использованием 24-часовой сбор мочи.

Случаи вторичной или злокачественной гипертензии, а также клиническая история аритмии, ишемической болезни или инсульта в течение предыдущих 12 месяцев были исключены. Другими критериями исключения были уровни сыворотки почек или печени, совместимые с аномальной функцией органов, неконтролируемый сахарный диабет 2 типа и / или признаки текущего воспаления, инфекции или злокачественных новообразований. Активный сахарный диабет 2 типа характеризовался глюкозой в крови натощак ≥126 мг / дл, несмотря на использование инсулина или пероральных антидиабетических препаратов.

Фармакологическое вмешательство было свободно выбрано врачом в рамках IV бразильских руководств по системной артериальной гипертензии, которые рекомендуют, чтобы пациенты получали поддерживающее лечение с помощью единой или комбинированной лекарственной терапии на основе следующих классов лекарств: диуретики, бета-блокаторы, ангиотензинпревращающие ингибиторы ферментов и антагонисты кальциевых каналов и АТ1R. Каждая лекарственная терапия предпочтительно начиналась с минимальной эффективной схемы суточной дозы, за исключением случаев, когда ранее неэффективный режим был уже в клинических отчетах пациента. Две недели потребовались до увеличения дозы, замены активного начала или перехода на комбинированную лекарственную терапию. Всякий раз, когда это было клинически целесообразно, диуретики вводили в качестве терапии первой линии, а затем ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты АТ1R, именуемые здесь как антагонисты RAS. Все виды лечения должны были быть устно эффективными, чтобы сохранить качество жизни пациента и учитывать социально-экономические и медицинские условия. Постоянно предоставлялись инструкции о том, как получать наркотики из системы общественного здравоохранения.

Для этого исследования конечной точкой клинического вмешательства было, когда наблюдалось снижение систолического АД между исходным уровнем и минимум двумя последовательными посещениями при любом режиме дозирования. Практикующие проводили все вмешательства вслепую.

Для измерения иммунных медиаторов образцы цельной крови были сделаны утром (с 8:00 до 9:30) в пробирки без эндотоксина в два момента: при поступлении в протокол и в конце лечения. Сыворотку отделяли от сгущенной цельной крови в течение 1 часа после сбора и хранили в аликвотах при -80 ° C до дня обработки, когда образцы анализировали партиями с использованием специфических наборов для иммуносорбентов с ферментным связыванием (eBioscience, San Diego, CA, USA) и обрабатывается в двух экземплярах. Минимально определяемые дозы были экспериментально определены как 1,0 пг / мл, 1,6 пг / мл и 2,0 пг / мл для IL-6, TNF- и IFN-γ соответственно. Измерения всех цитокинов приводили к средним внутрипроблемным коэффициентам вариации ниже 5%.

Тест Колмогорова-Смирнова использовался для оценки нормального распределения данных от непрерывных переменных во всей выборке или внутригрупповом подходе. Т-критерий парного Стьюдента использовался для сравнения средств нормально распределенных переменных, тогда как тест с двумя связанными образцами Wilcoxon использовался для сравнения средств для ненормального распределения по базовой линии и конечной точке. Для непараметрических целей использовался критерий хи-квадрат. Все анализы были выполнены с использованием Статистического пакета для социальных наук (SPSS®) для Windows (версия 17.0). Значение Р <0,05 считалось статистически значимым.

В общей сложности 110 пациентов завершили исследование. Базовые характеристики пациентов суммированы в таблице 1 и согласуются с ожидаемыми для пожилого гипертензивного образца. Средний ИМТ составлял 28,4 кг / м2, что находится в пределах клинического диапазона для избыточного веса (27-30 кг / м2). Средний уровень триглицеридов натощак и уровень глюкозы составляли 150,3 мг / дл и 102,3 мг / дл соответственно, что указывает на увеличение распространенности метаболического синдрома в соответствии с мировым консенсусом19. Наоборот, средние уровни всех функциональных маркеров функции почек и печени были в пределах нормы. Таблица 1 также демонстрирует замечательную степень гомогенности в образце по клиническим и лабораторным характеристикам, выраженную как низкие значения асимметрии (<3,0) непрерывных переменных.

Во время медикаментозной терапии у субъектов исследования было абсолютное количество 189 эпизодов рецепта лекарственного средства (каждый отдельный агент рассматривался как один эпизод) в течение 430 назначений на медикаментозное лечение (2,5 ± 1,6 назначения / пациент). Самые высокие модальные частоты назначений были двумя и тремя возвратными визитами, в нескольких случаях до восьми возвратов. Количество эпизодов рецепта для достижения снижения АД варьировалось от одного до четырех различных антигипертензивных агентов / пациентов в день (1,7 ± 0,9 эпизода / пациента). В то время как 45,4% (n = 50) из пользователей получали рецепт для одного лекарственного препарата, 39,1% (n = 43) получали два и 15,5% (n = 17) одновременно получали три или четыре препарата. В нашем исследовании диуретики и антагонисты RAS были наиболее распространенными терапевтическими классами, которые использовались 63,6% (n = 70) и 55,5% (n = 61) пациентов, а затем блокаторы кальциевых каналов (24,5%, n = 27 ) и β-адренергических блокаторов (20%, n = 22). Между исходным уровнем и конечной точкой среднее систолическое АД уменьшалось на 22,1 мм рт.ст. (Р <0,001), а среднее диастолическое АД уменьшалось на 8,8 мм рт.ст. (P <0,001) (таблица 1).

Уровни базальной цитокинов предварительной обработки и после лечения суммированы на рисунке 1. На конечной точке уровни IL-6 и TNF-α показали значительное снижение циркулирующей концентрации (P <0,01), учитывая всех пациентов. Уровни IFN-γ на конечной точке не отличались от исходного. Из-за возможной связи между выбором лекарственного средства и характером антигипертензивных и противовоспалительных реакций были исследованы различия между пользователями и нерезидентами терапевтических классов (таблица 2). Этот анализ показал, что все базовые характеристики, такие как клинические и биохимические параметры, оставались хорошо подобранными между группами и что основные используемые схемы вмешательства могли бы приводить к очень похожим изменениям среднего уровня АД со средним систолическим АД, который был умеренно гипертензивным (160-179 мм рт. ст.) на исходном уровне, опустившись до умеренного гипертонического состояния (140-159 мм рт. ст.) 16 во всех терапевтических сценариях. Кроме того, этот подход показал, что только пользователи антагонистов RAS и пользователей диуретиков проявили величину индуцированного обработкой восстановления циркулирующих IL-6 и TNF-α, аналогичных наблюдаемым во всей группе, тогда как лечение блокаторами либо кальциевого канала или β-адренергических рецепторов не удалось провести параллельную общую тенденцию. Различия в уровнях IFN-γ оставались неясными, несмотря на этот аналитический шаг.

Чтобы оценить, может ли эффект циркулирующего цитокина снижать эффективность методов лечения гипертонии в текущей клинической практике, в настоящем исследовании исследовался возможный противовоспалительный ответ у пациентов, получавших разные рецепты лекарств в рамках норм общенационального (бразильского) консенсуса на лечение системной артериальной гипертензии. В этом исследовании картина использования наркотиков была согласована с рутиной по управлению гипертонией, которая проводится врачами на национальном уровне 20 с тенденцией к воспроизведению медицинской помощи, которая направлена ​​на пациентов с гипертонической болезнью пожилого возраста в Единой системе здравоохранения (SUS — Sistema Único de Saúde), бразильская служба общественного здравоохранения, которая характеризуется недостаточной помощью для всех граждан, несмотря на предпосылку всеобщего охвата21. Используя этот протокол, мы продемонстрировали, что краткосрочная клинически управляемая антигипертензивная терапия эффективна для низкосортное провоспалительное состояние сывороточных цитокинов у пожилых женщин с различными нарушениями обмена веществ, известное как «воспаление» 14. Наиболее интересным результатом, полученным в нашем анализе, было отсутствие эффекта снижения цитокинов с использованием блокаторов β-адренорецепторов, несмотря на экспериментальные доказательства в пользу такого действия. В совокупности наши результаты свидетельствуют о том, что фармацевтические классы каналов Ca2 + и β-адреноблокаторов сами по себе не дают противовоспалительного ответа. Но наши данные не исключают противовоспалительных свойств этих классов лекарств с помощью других средств, помимо снижения цитокинов, или даже самого этого механизма, но не в такой интенсивной форме, как индуцированные антагонистами RAS и диуретиками в полевых условиях.

Диуретики, которые не ожидали снижения цитокинов, вызывали заметное снижение уровня сыворотки как IL-6, так и TNF-α. Наши результаты вряд ли получаются из-за совпадения между использованием диуретиков и антагонистов RAS, поскольку сопутствующее назначение обоих классов наблюдалось только в 28,8% (n = 31) всех случаев. Основываясь на анализе хи-квадрат, мы пришли к выводу, что оба класса лекарств имели неодинаковый характер, исключая распределение среди пожилых женщин, поскольку 79,6% лиц, не являющихся пользователями антагонистов РАН, были пользователями диуретиков, а 75% пациентов, страдающих диуретиками, были пользователями РАН антагонисты (χ2 = 9,72, P = 0,002). Это противоречивое влияние диуретиков не является неожиданным, так как наши данные подтверждают небольшое количество литературных данных, в которых петлевая диуретика, а также калий-спасительный аналог ослабляют уровни тех же провоспалительных цитокинов, рассмотренных в данном документе.22-26 Хотя точный анти- -воспалительный механизм диуретиков остается неизвестным, наши данные поддерживают экстракардиальные преимущества, так как все варианты медикаментозной терапии, используемые в этом исследовании, были связаны со значительным снижением как систолического, так и диастолического АД, которые, если бы само по себе, вызывали бы подобный цитокин — снижение реакции при лечении всеми другими классами наркотиков. Следовательно, снижение уровней IL-6 и TNF-α может не быть связано исключительно с биомеханическим рельефом периферических барорецепторов, как описано в других разделах для уровней IFN-γ.27

Интригующим результатом был незначительный эффект от лечения антагонистами RAS на уровнях IL-6 в сыворотке. Хотя эпидемиологические исследования сообщили об обратной корреляции между IL-6 и успешным старением, 28,29 IL-6, вероятно, будет действовать как суррогатный маркер TNF-α, поскольку производство двух цитокинов тесно связано (триггеры TNF-α IL-6) 30, а также потому, что местный TNF-α не легко выходит из кровотока и постепенно увеличивается с прогрессированием патологического старения.31,32 Кроме того, хотя ИЛ-6 часто классифицируется как провоспалительный, он также имеет очень важные, контекстно-зависимые противовоспалительные свойства, включая ингибирование транскрипции гена TNF-α 33, которые более заметны в отсутствие экспрессии TNF-α.34

Настоящее исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, время (количество и частота назначений) и дозировка (количество и частота потребления наркотиков) любого вмешательства лекарственного средства могут оказать существенное влияние на определение острых воспалительных реакций, и настоящий анализ не контролировался для таких переменных. Таким образом, эти помехи не могут быть исключены. Во-вторых, довольно небольшое количество субъектов, главным образом в анализах, связанных с сегрегацией, может ограничивать способность определять различия в биомаркерах и клинических результатах. В-третьих, поскольку исследование проводилось с участием ряда женщин-пациентов, авторы не предлагают прямую экстраполяцию наших выводов для мужских субъектов из-за существенных связанных с полом изменений в базальном и стимулированном уровнях цитокинов.35,36 Наконец, поскольку наш дизайн направленных на оценку краткосрочного ответа на антигипертензивную фармакотерапию, вмешательства проводились на основе предположения, что большинство методов лечения не достигли бы оптимальных конечных точек, что, возможно, ограничивало степень снижения цитокинов, наблюдаемое в нашей обстановке. Тем не менее, авторы считают, что исследование воспроизводит текущий сценарий практики управления гипертонией в нашей стране и за рубежом, где субоптимальный контроль часто является наилучшим возможным результатом.

Наше исследование показало, что достижение антигипертензивной медикаментозной терапии, пропагандируемой бразильскими руководящими принципами, значительно ослабляет уровни сыворотки наиболее важных провоспалительных медиаторов, участвующих в воспалении человеческой биологии, с неопределяемым воздействием на других медиаторов, участвующих в меньшей степени в этом явлении. Эти данные подтверждают экстракардиальные, противовоспалительные преимущества от АД-понижающей лекарственной терапии у пожилых людей. Наши результаты также показывают, что RAS, вероятно, будет играть важную роль в этом чрезмерном состоянии стареющей иммунной системы и будет способствовать дальнейшему исследованию пути, а также возможных модуляторов воспаления, особенно у населения с высокой распространенностью метаболического синдрома .37 Объем данных показал, что даже после нормализации АД у пациентов с гипертонической болезнью сохраняется повышенный риск коронарных событий по сравнению с негипертензивными.38,39 Эквивалентный контроль АД различными терапевтическими режимами привел к отчетливому заболеванию сердечно-сосудистыми событиями и осложнения.40,41 Доказательства, подобные этому, укрепили концепцию о том, что высокое АД действительно является только элементом гипертонического синдрома.

По гемодинамическим и молекулярным механизмам гипертония сильно связана с системной воспалительной активностью. Этот эффект играет важную роль в атерогенезе и может быть связующим звеном с постоянным высоким риском сердечно-сосудистых событий у пациентов с гипертонической болезнью при эффективном контроле АД. В настоящее время, однако, очень мало известно о влиянии различных антигипертензивных терапий на системную воспалительную активность. В этом контексте целью этого исследования было сравнить в реальной жизни противовоспалительное действие различных антигипертензивных методов лечения. Наши открытия открывают дверь для обсуждения того, как могут быть различные антигипертензивные процедуры, даже когда они получают аналогичный контроль над АД. Но поскольку ассоциация не обязательно указывает на причину, и определить, является ли ассоциация, наблюдаемая здесь, иной, чем случайной, такая взаимосвязь должна быть проверена с использованием других схем исследований, таких как вмешательства, проводимые на основе государственной политики за рубежом и / или с более крупными образцами, до тех пор, сопоставимые возрастные и половые страты и варианты лекарственной терапии. Эффекты других медиаторов-кандидатов и связанных с ними факторов также должны быть проверены у этих пациентов.

Эта работа была поддержана Национальным советом по научно-техническому развитию (CNPq) (грант № 484318 / 2006-3) и деканом исследований и аспирантуры / Университетом Бразилии (грант № 100650/2009). VC Sousa и AC Tonet-Furioso получили студенческие стипендии от Координации улучшения штата высшего образования и CNPq, соответственно. LCC Afonso и OT Nóbrega получили стипендии для повышения производительности в исследованиях CNPq.

раскрытие

Авторы не сообщают о конфликте интересов в этой работе.

Общие эффекты индивидуальной антигипертензивной медикаментозной терапии на уровни циркулирующего цитокина в анализе цельной группы (n = 110).

Примечания: (A) IL-6. (B) TNF-α. (C) IFN-γ. Данные выражаются как среднее значение ± стандартная ошибка. P-значения из теста Wilcoxon из двух связанных образцов.

Сокращения: IFN, интерферон; IL, интерлейкин; TNF, фактор некроза опухоли.

Клинические и биохимические данные исследуемой популяции

Примечание. Данные выражаются как среднее ± стандартное отклонение, за исключением DM2 (в процентах).

Сокращения: ALP, щелочная фосфатаза; ALT, аланинаминотрансаминаза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; ИМТ, индекс массы тела; DBP, диастолическое артериальное давление; DM2, сахарный диабет 2 типа; HDL, липопротеин высокой плотности; ЛПНП, липопротеин низкой плотности; n, число; SBP, систолическое артериальное давление.

Влияние индивидуальной антигипертензивной медикаментозной терапии на циркулирующие уровни IL-6, TNF-α и IFN-γ, сравнивающие пользователей и других лиц из наиболее распространенных антигипертензивных классов

Примечания: Данные выражаются как среднее значение ± стандартная ошибка. P-значения из теста Wilcoxon из двух связанных образцов.

П<0.05;

П<0.005;

П<0.001.

Сокращения: IFN, интерферон; IL, интерлейкин; n, число; РАН, ренин-ангиотензиновая система; TNF, фактор некроза опухоли.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *