Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Гипертония, изменение схемы употребления наркотиков

Hypertension, the changing pattern of drug usage
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4200577/

Постепенно картина использования антигипертензивных лекарственных средств изменилась: от простого использования диуретиков и бета-блокаторов до предпочтения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы и блокаторов кальциевых каналов. При оценке ценности потенциально противоречивых доказательств следует обратить внимание на иерархию доказательств, которая проходит через 10 шагов от отдельных отчетов о случаях до интегрированных знаний.

В 1979 году профессор Виллем Луббе, тогдашний директор клиники гипертонии в госпитале Гроут Шуур, отправился в Новую Зеландию, оставив меня унаследовать его клинику гипертонии первого класса. Какие основные изменения произошли за последние тридцать лет с тех пор? Я выделил четыре. Во-первых, в настоящее время широко распространено и все большее признание того, что гипертония является критическим фактором риска не только для ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта, но также и для повреждения почек, особенно при наличии диабета. Таким образом, гипертония, когда-то за кулисами на сердечно-сосудистой арене, переместилась в центр. Второе изменение относится к уровню идеального артериального давления (АД), который постепенно снижался от простого уровня ниже 160/95 мм рт.ст. до текущих уровней около 115/75 мм рт.ст.

Третье важное изменение и изменение, на которое я хочу сосредоточиться, заключаются в том, что медикаментозная терапия гипертонии практически не имеет побочных эффектов. Простота медикаментозной терапии для большинства пациентов и акцент на преимуществах изменений образа жизни сделали гипертензию часто одним из самых простых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Тридцать лет назад большинство препаратов, которые мы сейчас должны лечить гипертонией, уже были определены и протестированы, хотя и не все с хорошими результатами исследований (рис.1). Четвертое изменение заключается в том, что за прошедшие годы мы наблюдали и все еще испытываем серьезные изменения в моделях употребления наркотиков при гипертонии.

Историческая эволюция основных классов антигипертензивных препаратов.

На протяжении многих лет эти препараты были основой терапии гипертонии. История их продолжительной, но теперь славянской славы начинается в 1963 году, когда я работал с главным редактором этого журнала профессором А. Дж. Бринком, под которым я имел честь работать в моей ранней последипломной карьере. В Lancet в 1963 году Крэнстон и его коллеги из Медицинского отделения Regius в Оксфордском университете представили первое исследование по дозозависимости человека с диуретиками.1 Известное утверждение, сделанное в этой статье, было: «Небольшое преимущество заключается в использовании большие дозы пероральных диуретиков для снижения артериального давления ». Таким образом, был выпущен вопрос об оптимальной дозе. Я также узнал, что механизм действия диуретиков не был хорошо понят и что высокие дозы могут вызывать диабет и гипокалиемию. Даже сегодня они остаются главными недостатками диуретической терапии с одной (гипокалиемией), которая, как представляется, вызывает другой (диабет).

Бета-блокаторы были первой группой препаратов, специально созданных для встраивания в рецептор. Создателем был сэр Джеймс Блэк, который позже был удостоен Нобелевской премии за достижения в медицине. Он был увлечен созданием лекарственного средства, которое противодействовало антагонистическому эффекту катехоламинов. Логично, что, поскольку чрезмерная активность бета-рецепторов способствовала тахикардии и гипертонии, было также возможно, что новые бета-блокирующие препараты могут снизить артериальную гипертензию, как это было изящно показано Брайаном Прикардом в 1964 году. Поэтому неудивительно, что в течение многих лет стандарт, line терапия для гипертонии была комбинацией двух самых старых тестируемых агентов, а именно диуретиков и бета-блокаторов (я исключаю ганглиозные блокирующие препараты и резерпин, потому что они могут вызывать серьезные побочные эффекты). Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов были следующими на линии эволюции.

Затем, в 1992 году, вышло одно из первых крупных, хорошо спроектированных плацебо-контролируемых исследований исходов у пожилых британских пациентов. Используя пропранолол в качестве бета-блокатора по сравнению с мочегонным средством, явно было мало пользы от инсульта, и ни один из них коронарных событий (рис.2). С течением времени все более сильное сопротивление развивалось против простого использования бета-блокаторов, первоначально возглавляемого Messerli 4, который использовал технику метаанализа, чтобы объединить имеющиеся исследования, чтобы показать, что у пожилых пациентов бета-блокаторы давали худшие результаты чем диуретики.

Воздействие на ход (слева) и коронарные события (справа) во время лечения гипертонии у пожилых людей либо бета-блокатором, либо мочегонным средством, по сравнению с плацебо. Отметим суб-оптимальный эффект бета-блокатора (пропаналола) при инсульте без влияния на коронарные события (MRC, Medical Research Council, 1992).

Другой аргумент, разработанный против бета-блокаторов, основан на клинических наблюдениях. С течением времени в клинике гипертонии больницы Гроут Шуур я не мог не заметить, сколько пациентов на комбинированном бета-блокаторе и диуретической терапии развивали диабет. По общему признанию, они были, как правило, избыточным весом, что способствовало бы этому процессу, но все чаще появлялись признаки того, что бета-блокаторы ошибаются. В модифицированном метаанализе в 2004 году (таблица 1) можно было показать, что «старые» антигипертензивные средства, а именно бета-блокаторы и диуретики, вызвали более новый диабет, чем «новые» антигипертензивные средства, такие как ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов.5

ИБС, ишемическая болезнь сердца; CV, сердечно-сосудистые. Данные из Opie и Schall.5

Настоящий толчок к бета-блокаторам развился, когда Линдхольм из Швеции опубликовал в 2005 году крупную статью, посвященную мнению, в журнале Lancet, в которой показано, что бета-блокаторы как группы, а главным образом атенолола, были вдвое эффективнее, чем они должны были быть в предотвращении инсульта.6 Предлагаемый механизм заключался в том, что бета-блокаторы, уменьшая частоту сердечных сокращений, изменяют картину аортальной волны таким образом, что систолическое давление аорты, которое достигает мозга, сердца и почек, уменьшается меньше, чем плечевое давление +0,7

Иными словами, по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, взятыми как группа, можно сказать, что бета-блокаторы относительно развивают инсульт. Вскоре после этого вышел метаанализ «Южных Кейп-университетов» под руководством Хейзел Брэдли. Мы смогли дать информацию о том, как бета-блокаторы сравниваются с другими группами агентов. По сравнению с плацебо, бета-блокаторы в группе не уменьшали ишемическую болезнь сердца или общую смертность, но умеренность уменьшала инсульт на 20% .8 Мы также представили в качестве Кокрановского обзора, который был принят 9, сильная просьба о пересмотре терапевтических привычек в редакционной статье этого Журнала.10

Результатом всех этих публикаций стало то, что британское общество гипертонии понизило рейтинг бета-блокаторов до терапии третьей или четвертой линии гипертонии и Южноафриканского общества гипертонии. Поэтому я был очень удивлен, когда в 2007 году появились европейские рекомендации и предположили, что бета-блокаторы являются одними из возможных антигипертензивных препаратов первой линии. Соответственно, я написал статью, вызывающе озаглавленную «Бета-блокаторы не должны быть среди терапии первой линии при гипертонии», и это появилось в «Журнале гипертонии» 11 с помощью сбалансированного набора аргументов двух основных авторов европейского Рекомендации, а именно Georgio Mancia и Alberto Zanchetti.12. Я действительно дал семь основных причин, по которым бета-блокаторы не следует использовать в качестве терапии первой линии (таблица 2).

Однако, вероятно, действительно смертельный удар по бета-блокаторам пришел с недавней статьей группы Мессерли. Эти авторы обнаружили девять контролируемых испытаний, оценивающих бета-блокаторы для гипертонии, которые сообщили данные о сердечном ритме. Неожиданно снижение частоты сердечных сокращений в конце исследования в группе бета-блокаторов было связано с более высоким риском смертности от всех причин, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Это привело к тому, что дойен гипертонии Норман Каплан (с которым я имел честь написать главу о гипертонии для шести последовательных изданий «Наркотики сердца», начиная с 1985 года), чтобы заключить следующее: «С этим дополнением к доказательствам, бетаблокаторы, несомненно, останутся такими же, как указано для сердечной недостаточности, после инфаркта миокарда и тахиаритмий, но больше не для гипертонии при отсутствии этих убедительных признаков ».14

На мой взгляд, еще одно возможное указание на бета-блокаду, хотя и без поддержки пробных данных, находится в тех гипертензивах, у которых беспокойство и быстрый сердечный ритм помогают поддерживать сердечный ритм и кровяное давление, даже если тахикардия (> 100 ударов / мин ), поскольку строго определенное не является заметной особенностью. В этом случае моя собственная практика заключается в том, чтобы предпочесть пропранолол, единственный бета-блокатор с тревогой в качестве лицензированного показания.

В болезненном процессе восстановления бета-блокаторов их законного и более ограниченного места в сердечно-сосудистой терапии я поэтому считаю, что мой вклад, хотя и скромный, помог отвлечь внимание от бета-блокаторов в качестве ранней терапии другими препаратами (табл. 2). Каковы эти другие наркотики? Они являются ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ACE) и блокаторами кальциевых каналов.

Как началась эта захватывающая история? Именно 110 лет назад Тигрштедт обнаружил, что почечный экстракт повышает кровяное давление собак и устанавливает связь между почками и гипертрофией левого желудочка.15 Эти новаторские работники ввели почечный экстракт на четырех собак, что привело к увеличению артериального давления через две минуты (рис.3) и, в конечном счете, к пониманию связей между почками и гипертрофией левого желудочка. Поэтому очень интересно, что после стольких лет наиболее логичной терапией для ингибирования RAS было бы фактически простое ингибирование ренина. Постепенно результаты испытаний приходят с aliskiren, показывая, что это просто, безопасно и эффективно (но не недорого).

Это воспроизведение на рисунке 1 от Tigerstedt и Berman15 показывает, как инъекция почечного экстракта на четырех собак привела к увеличению артериального давления (АД) в течение двух минут (120 секунд) позже. Они назвали вещество, которое увеличило BP renin, и предположили, что он может объяснить известную связь между почечными заболеваниями и гипертрофией левого желудочка (LVH).

История синтеза и успеха ингибитора АПФ каптоприла была длинной и сложной. Каптоприл был впервые клинически введен как антигипертензивный агент, наиболее эффективный при почечной гипертензии. Подготовительной работой по запуску каптоприла было использование внутривенного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, SQ20881, который, по определению, должен вводиться внутривенно. Это привело к снижению артериального давления, особенно в условиях очень высоких уровней циркуляции ренина. Механизм, установленный в 1968 году, был конкурентным ингибированием превращения ангиотензина I в ангиотензин II.17

Публикации в 1977 году Ondetti и Cushman, работающие в штаб-квартире Squibb в Нью-Джерси, США, выходили одновременно с такими клиническими статьями, как Case, Williams и Hollenberg. Каптодил также проходил тестирование в Южной Африке. Мой первый клинический опыт был сделан с каптоприлом у подростка с двусторонним стенозом почечной артерии, который считался неработоспособным. Затем мы уже знали о том, как дать каптоприлу такой пациент, но у нас не было выбора, поскольку гипертония была прогрессивной. Представитель Squibb в Южной Африке полетел из Йоханнесбурга с запасом каптоприла, который мы начали в небольших количествах и постепенно работали в течение нескольких дней. Мы очень внимательно наблюдали как пациента, так и реакцию кровяного давления. В конце концов, кровяное давление снизилось, и пациент выжил без почечной недостаточности.

После этого мы начали использовать каптоприл все больше и больше, но в те дни рекомендуемые дозы были примерно в три-четыре раза более эффективными в настоящее время. Каптоприл, вызванный почечным повреждением, был реальной возможностью, а также потерей ощущения (ageusia) и различными неприятными кожными реакциями. Сегодня мы знаем, что такие побочные эффекты встречаются редко с применением стандартных доз каптоприла, таких как 25-50 мг, назначаемых два раза в день, или один раз в день с ограничением соли. Нейтропения, когда-то зачатая как очень серьезный, хотя и необычный побочный эффект, редко сообщалась с этими более ограниченными дозами. Во всем мире каптоприл остается важным препаратом, одним из основных источников терапии ингибиторами АПФ при гипертонии и сердечной недостаточности.

Вероятно, мой основной, но все же скромный вклад в выбор антигипертензивных препаратов будет в период после 1995 года, когда д-р Курт Фурберг опубликовал очень провокационную редакцию в Circulation 18, предполагая, что нифедипин, то только в форме капсул, увеличивал смертность пациентов, когда он для нестабильной стенокардии. Меня обратило Circus на рефери этой статьи, и впоследствии мне было предложено написать редакционную статью. Главный момент, с которым я столкнулся с серьезной проблемой, заключался в том, что дозы, использованные в исследованиях с увеличенной смертностью, были чрезвычайно высокими, превышающими 80 мг, тогда как , в нашей практике мы использовали не более 10 мг нифедипина капсул за один раз. Мы уже опубликовали данные, показывающие, что этот препарат, сублингвально, был очень практичным способом борьбы с неконтролируемой гипертонией в амбулаторной клинике.

Фурберг был очень вокальным и представил свои данные на встрече Европейского общества кардиологов в Амстердаме в августе 1995 года. Сразу после его разговора я бросил ему вызов по некоторым данным, потому что обнаружил значительную статистическую ошибку в его метаанализе. Короче говоря, его цифры не совпадали с итогами, которые были даны. Впоследствии Фурберг начал смотреть на роль блокаторов кальциевых каналов при гипертонии, и, опять же, он чувствовал, что эти агенты отрицательно влияют на смертность. Некоторые метаанализы включали небольшие и часто не очень надежные исследования. С течением времени стало очевидно, что блокаторы кальциевых каналов (CCB) являются отличными антигипертензивными средствами и постепенно продвигаются к авангарду терапии гипертонии. В саге Фюрберга было несколько поворотных моментов, что в конечном итоге привело к подавляющим данным в пользу CCB и их безопасности, сначала в гипертонии, а затем и при ангине.

Переломным моментом стала совместная статья, написанная мною Вольфганг Кюблер, тогдашний руководитель кардиологии в Гейдельбергском университете в Германии и Салим Юсуф, имеющий значительный опыт в разработке и проведении больших испытаний, которые изменили наш образ мыслей. Он научил меня анализу пробных данных, и мы составили «иерархию доказательств», которая по-прежнему служит руководством к тому, что является надежным доказательством при наличии противоречивых взглядов. В обзоре 100 исследований мы не обнаружили доказательств того, что CCB при правильном использовании имели неожиданные неблагоприятные последствия.20

Следующим крупным поворотным моментом было исследование ALLHAT, 21 — мега-RCT (рандомизированное контролируемое исследование), в котором блокатор амлодипина кальциевых каналов сравнивали с мочегонным и ингибитором АПФ по результатам первичной гипертензии. Уровень доказательности был высоким. Это исследование показало, что CCB дал те же результаты первичного результата, что и другие агенты, и что не было увеличения смертности.21 Первичный результат в ALLHAT был смертельным ишемическим заболеванием сердца или нефатальным инфарктом миокарда в сочетании. Четыре основных предопределенных побочных результата — смертность от всех причин, смертельный и нефатальный инсульт, комбинированная ишемическая болезнь сердца и комбинированное сердечно-сосудистое заболевание (комбинированная ишемическая болезнь сердца, инсульт, обработанная стенокардия, сердечная недостаточность и периферическая артериальная болезнь). Отдельные компоненты комбинированных результатов были предварительно определены и исследованы. В целом, 33 357 участников среднего возраста 67 лет изучались в течение примерно 4,9 лет средней продолжительности наблюдения.

CCB и амлодипин дали точно такие же результаты для первичного и вторичного исходов, что и для двух других агентов. Однако амлодипин приводил к более высокой частоте сердечной недостаточности, чем диуретик, но компенсация была более низкой частотой нового диабета с CCB. Неожиданно и, возможно, необъяснимо, ингибитор АПФ имел более высокие показатели комбинированного сердечно-сосудистого заболевания, инсульта и сердечной недостаточности. Это исследование и исследование ASCOT (см. Ниже) полностью отложили ранее предполагаемую повышенную смертность от CCB у пациентов с гипертонической болезнью.

В исследовании ASCOT, посвященном снижению артериального давления, сравнение было между амлодипином в качестве основного препарата, с одной стороны, и бета-блокатором атенолола, с другой стороны, добавлением периндоприла к CCB в качестве ингибитора АПФ и добавлением мочегонного средства к атенололу, как требуется. 22 Исследование ASCOT было преждевременно прекращено после 5,5 лет медианного наблюдения, поскольку смертность от всех причин была снижена на 11% (p = 0,025) в группе амлодипин-периндоприл по сравнению с бета-блокатором-диуретиком, а также с другими благоприятные изменения, такие как менее новый диабет, снижение первичной конечной точки и снижение общих сердечно-сосудистых событий и процедур. Вероятным механизмом в пользу режима, основанного на CCB, было то, что он уменьшал давление аорты больше, чем режим на основе бета-блокатора при одинаковых давлениях плечевой артерии.

Потребовалось ровно 10 лет (1995-2005), чтобы показать превосходство CCB в качестве препарата первого выбора при терапии гипертонии, особенно в сочетании с ингибитором АПФ.22 В течение этих 10 лет я представил много статей и бесед, пытаясь противостоят гипотезе Фурберга о том, что CCB вредны, но ни один из моих вкладов не был столь же важен, как и очень положительный результат исследования ASCOT, который, недвусмысленно, показал безопасность терапии гипертонией на основе CCB. Логично, что оптимальная комбинация с ингибитором АПФ или, в добавлении, ARB и, возможно, в будущем, блокатором ренина.

Еще одним важным событием стало осознание решающей важности изменений образа жизни при лечении гипертонии — потеря веса, повышенная физическая нагрузка и липид-дружественная пища с высоким содержанием овощей, фруктов и низким содержанием соли. Изменения образа жизни включают сложное сообщение, которое должно быть широко распространено и подчеркнуто и правильно помещено в верхней части терапевтического алгоритма (рис.4).

Предлагаемый упрощенный алгоритм лечения гипертонии. BP, артериальное давление; CV, сердечно-сосудистые; LVH, гипертрофия левого желудочка; ИМ, инфаркт миокарда; TIA, транзиторная ишемическая атака. (От Drugs for the Heart.25 Рисунок, авторское право LH Opie 2008.)

Здесь Южноафриканское общество гипертонии сыграло решающую роль. Среди первых основателей были профессора Джон Милн и Ю. К. Сеэд. Оба они проделали новаторскую работу, и профессор Милн особенно интересовался городским населением Йоханнесбурга и поддерживал Общество гипертонии на протяжении многих лет. Интересы профессора Седата также широки и включают причины высокого уровня гипертонии и диабета у индийского населения в районе Дурбана. Позднее я имел честь поделиться публикацией с профессором Седатом о гипертонии в странах Африки к югу от Сахары. Это была отличная возможность для меня овладеть его превосходными знаниями, навыками и суждением.23

Я также хотел бы дополнить Prof Krisela Steyn, который в дополнение к ее обширным исследованиям в сообществе был одним из лидеров изменений образа жизни, настаивая на том, что все пациенты с гипертонией нуждаются в таких изменениях (рис.4). Главная проблема изменения образа жизни — достижение правильной мотивации у любого пациента. Чтобы получить сообщение для сообщества, это проблема, с которой сейчас сталкивается Южноафриканское общество гипертонии, вместе с концепцией общей оценки сердечно-сосудистых факторов риска для любого конкретного пациента.

Учитывая, что для большинства пациентов с гипертонической болезнью в Южной Африке отбор проб венозной крови невозможен, большой интерес представляет работа д-ра Томаса Газиано из Гарвардской медицинской школы и филиала Института сердечно-сосудистых исследований Хаттера в Кейптауне, где я в настоящее время находится. Доктор Газиано сделал простой пример на основе большого американского исследования, в котором, когда измерения холестерина и липограммы были недоступны, индекс массы тела (ИМТ) был хорошим заменителем.24 Поэтому, измеряя артериальное давление вместе с ИМТ, и добавление истории курения и истории диабета, можно установить достаточно точную картину риска того или иного пациента с гипертонией даже в условиях относительно простых клиник и дневных стационаров. Такие оценки теперь должны стать стандартными при лечении гипертонии.

Автор поддерживается Фондом Хаттера в Лондоне.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *