Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Пост-плазменный C-пептид и микро- и макрососудистые осложнения в большой клинике на основе когортных пациентов с диабетом 1-го типа

Fasting Plasma C-Peptide and Micro- and Macrovascular Complications in a Large Clinic-Based Cohort of Type 1 Diabetic Patients
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2628697/

Корреспондент: Грациела Бруно, graziella.bruno@unito.it

Читатели могут использовать эту статью, пока работа должным образом процитирована, использование является образовательным, а не для получения прибыли, и работа не изменяется. Подробнее см. Http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/.

ЦЕЛЬ — Предложен защитный эффект остаточной β-клеточной функции на микрососудистые осложнения диабета 1-го типа. Наша цель состояла в том, чтобы ретроспективно оценить связь значений С-пептида плазмы натощак с микро- и макрососудистыми осложнениями.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ДИЗАЙН И МЕТОДЫ. Мы наняли когорту из 471 пациентов с диабетом 1 типа, родившихся после 1945 года, и получили лечение в период 1994-2004 годов. Использовались централизованные измерения и стандартизированные процедуры определения микро- и макрососудистых осложнений. Были рассчитаны индивидуальные совокупные средние значения A1C до 2007 года.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Остаточная секреция β-клеток была обнаружена даже через много лет после диагноза диабета. При многомерном линейном регрессионном анализе значения C-пептида натощащей плазмы были положительно связаны с возрастом при постановке диагноза (β = 0,02, P <0,0001) и триглицеридами (β = 0,20, P = 0,05) и обратно связаны с продолжительностью диабета (β = -0,03 , Р <0,0001) и холестерина ЛПВП (β = -0,006, P = 0,03). Окончательная модель объяснила 21% вариабельности C-пептида натощак. Что касается значений C-пептида натощак в самом низком третиле (<0,06 нмоль / л), более высокие значения были связаны с более низкой распространенностью микрососудистых осложнений (отношение шансов [OR] 0,59 [95% ДИ 0,37-0,94]) независимо от возраста, пола, продолжительности диабета, индивидуального кумулятивного среднего значения A1C в течение периода исследования, гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Никакой ассоциации не было выявлено при макрососудистых осложнениях (0,77 [0,38-1,58]).

ВЫВОДЫ. Наше исследование показывает независимый защитный эффект остаточной β-клеточной функции на развитие микрососудистых осложнений при диабете 1 типа, что указывает на потенциальный положительный эффект лечения, который позволяет с течением времени сохранять умеренную функцию β-клеток.

Опубликовано до печати на http://care.diabetesjournals.org 18 ноября 2008 года.

Расходы на публикацию этой статьи частично покрывались оплатой сборов за страницу. Поэтому в этой статье должно быть указано «реклама» в соответствии с разделом 1734 Уголовного кодекса США исключительно для указания этого факта.

Диабет типа 1 связан с хронической аутоиммунной деструкцией продуцирующих инсулин β-клеток. Однако немногие исследования оценили изменения секреции инсулина с течением времени у затронутых людей и его связь с осложнениями диабета (1-4). C-пептид широко признан как наиболее подходящая мера остаточной β-клеточной функции, поскольку он секретируется на основе, эквимолярном инсулину, и, в отличие от последнего, не удаляется при первом прохождении через печень (5).

В исследованиях указывалось соотношение остаточной β-клеточной функции с возрастом при постановке диагноза (6,7), маркеры β-клеточной аутоиммунитета (8,9) и гликемический контроль (10). В исследовании по контролю за диабетом и осложнениям (4) были указаны преимущества более высоких и устойчивых уровней секреции С-пептида; действительно, в интенсивно обработанной группе даже умеренная остаточная секреция β-клеток была связана с уменьшением частоты возникновения микрососудистых осложнений и гипогликемии (4). Следующая граница для лечения диабета теперь считается сохранением β-клеточной функции путем снижения аутоиммунного стимула, направленного на островки поджелудочной железы (11-14). Однако в настоящее время было высказано предположение о возможном положительном эффекте на микро- и макрососудистые осложнения при введении C-пептида у пациентов с диабетом 1-го типа, хотя клинические данные по-прежнему весьма ограничены (15-17). Экспериментальные исследования согласуются с биологическим эффектом C-пептида на Na + / K + -АТФазу, активность эндотелиальных оксидов азота (NO) -синтазы и активация актином-κB эндотелиальных клеток, которая в условиях высокой глюкозы подвержена прогрессирующей дисфункции (15 , 18-19). Целью этого исследования было описать остаточную β-клеточную секрецию C-пептида и его влияние на микро- и макрососудистые осложнения, в частности, независимо от гликемического контроля и других факторов риска.

Из большой клинической когорты из 1024 пациентов с диабетом типа 1, которых ухаживали в академической диабетической клинике в больнице С. Джованни Баттиста в Турине, Италия, мы завербовали всех, родившихся или после 1945 года, которые были обследованы хотя бы один раз в течение периода 1994-2004 (n = 573). Диагноз диабета типа 1 основывался на постоянном лечении инсулином в течение 6 месяцев после первоначального диагноза.

Пациенты в больнице S. Giovanni Battista обычно ухаживают три или четыре раза в год диабетологами, с централизованными измерениями, обновленной клинической информацией и ежегодными оценками осложнений в соответствии со стандартизованными процедурами. Для всех пациентов данные о наличии микро- и макрососудистых осложнений при последней клинической оценке были получены из клинических записей до 2007 года, а также данные об ИМТ, артериальном давлении и значениях уровня глюкозы, липидов и креатинина натощак. Гипертензия определялась как кровяное давление ≥140 / 90 мм рт. Ст. Или текущая антигипертензивная терапия. Сердечно-сосудистые заболевания определялись как диагностированный врачом инфаркт миокарда, стенокардия, шунтирующий шунт коронарной артерии, инсульт или артериальная болезнь нижних конечностей или эпиаортальных артериальных стволов. Был проведен скрининг диабетической нефропатии, измеряющий соотношение альбумин-креатинин от первой утренней коллекции мочи и подтверждающий аномальные результаты с уровнем экскреции альбумина от сбора мочи на ночь. Скрининг диабетической ретинопатии проводился локально у подготовленных диабетологов и офтальмологов, которые также проводили лазерную терапию, когда это указано. Дистальная симметричная полинейропатия была диагностирована на основании наличия одного или нескольких невропатических симптомов, отсутствия двух или более рефлексов на лодыжке или колене и порога аномального вибрационного восприятия, измеренного биосидиометрами на правом большом пальце и на правой медиальной лодыжке. Автономная нейропатия определялась как потеря вариабельности сердечного ритма с отношением R-R <1,04 или постуральной гипотензией с падением систолического артериального давления ≥20 мм рт.ст. Остаточная β-клеточная функция оценивалась при первоначальном посещении в клиниках в распространенных случаях или при стабилизации заболевания в случае инцидентов, путем измерения C-пептида плазмы натощак (нормальные значения 0,36-1,17 нмоль / л; Diagnostics Product Corporation, Лос-Анджелес, Калифорния ). Из 573 индивидуумов исследуемой базы значения C-пептида плазмы были доступны у 471 (82,2%). Среднее время задержки между измерением C-пептида и последней клинической оценкой осложнений составляло 4,5 года (межквартильный диапазон 2,1-6,8).

Были рассчитаны совокупные индивидуальные средние значения A1C за период наблюдений (1994-2007). Маркеры β-клеточной аутоиммунности (GAD-антитела [GADAs] и антитела островковых клеток [ICAs]) оценивались одновременно с уровнями C-пептидной плазмы. GADA измеряли с помощью радиолигандного анализа с использованием рекомбинантного человека GAD65 в качестве антигена (Medipan Diagnostica, Selchow, Germany); иммунокомплексы осаждались белком А, согласно методу Шмидли. Значения GADA> 0,9 ед. / Мл считались положительными. Анти-ICA анализировали с помощью непрямой иммунофлуоресценции на замороженных участках панкреатиды группы O крови человека с антителами кроликов, конъюгированными с флуоресцеином и изотиоцианатом. Позитивность ICA выражалась в единицах молодого сахарного диабета (JDF-U) по стандартной кривой, основанной на международной контрольной образце сыворотки JDF-U. ICA ≥5 JDF-U считался положительным. Как чувствительность, так и специфичность составляли 100% в 4-й программе GADA и 13-й программы ICA в Исследовательском институте для детей, Новый Орлеан, Луизиана (лаборатория № 13).

Данные показаны как средства ± SD, за исключением ненормально распределенных переменных (триглицеридов и C-пептида), которые анализировались после логарифмического преобразования и упоминаются в таблицах как среднее геометрическое (межквартильный диапазон). Корреляции Пирсона были выполнены. Был проведен множественный линейный регрессионный анализ для оценки переменных, независимо связанных с С-пептидом плазмы натощак. Затем мы провели анализ логистической регрессии, чтобы изучать переменные, независимо связанные с микрососудистой (ретинопатия, микро- и макроальбуминурия, диабетическая невропатия) и макрососудистые осложнения (инфаркт миокарда, ангина, шунтирующий шунт коронарной артерии, инсульт и периферическая артериопатия). Независимую роль C-пептида исследовали с использованием терцилий его распределения (<0,06, 0,06-0,10 и 0,11-2,76 нмоль / л). Коэффициенты коэффициентов (ОР) во втором и третьем тертиле были сходными и были объединены в качестве ссылочной категории в конечном анализе и сравнивались с самым низким тиртилом. Переменные, оцененные в моделях, - это возраст, средний кумулятивный A1C, разрыв между измерением C-пептида и последней клинической оценкой, положительность маркеров β-клеточной аутоиммунитета (ICA и GADA), BMI, микро- и макрососудистые осложнения, липиды, кровь давление, курение и лечение ингибиторами АПФ или сартанами. Мы сравнили вложенные модели, используя как стратегию возврата, так и вперед (20); две модели вложены, если оба содержат одни и те же предсказатели, и у одного есть как минимум один дополнительный предиктор. В конечном счете мы включили переменные, которые были значительно связаны с независимой переменной на основе теста отношения правдоподобия или что модифицированные OR для других переменных включены (20). Все анализы проводились с использованием Stata 10 (StataCorp, College Station, TX).

Средняя продолжительность диабета у 471 особей, набранных для настоящего анализа, составила 15,8 ± 10,2 года (диапазон 5,2-39). Как показано в таблице 1, характеристики индивидуумов с помощью C-пептидных тертилий были одинаковыми, помимо продолжительности диабета и триглицеридов в плазме, которые были значительно выше у тех, которые были в самом низком тиртеле, и значения холестерина ЛПВП, которые были значительно ниже у пациентов с самым низким тиртилом , Остаточная секреция β-клеток была обнаружена даже спустя много лет после диагноза диабета. Действительно, почти у 50% людей с C-пептидными значениями в верхнем третиле было ≥10 лет продолжительности диабета. Напротив, никаких различий между тертилами не обнаружено в ИМТ, артериальном давлении, гликемическом контроле или холестерине ЛПНП. Во всей когорте частота положительности маркеров аутоиммунитета β-клеток (ICA и GADA) была высокой (73,0%); частота, однако, была выше у лиц с C-пептидными значениями в верхнем третиле, чем у пациентов со значениями в нижнем тиртиле (85,7 против 65,4%).

При однофакторном анализе значения C-пептидов натощак были положительно коррелированы с возрастом при постановке диагноза (r = 0,32, P <0,0001), триглицеридами (r = 0,14, P = 0,0002) и BMI (r = 0,11; P = 0,006) и отрицательно с диабетом (r = -0,34, P <0,0001) и холестерина ЛПВП (r = -0,16; P <0,0001), тогда как с возрастом, A1C, артериальным давлением или общим холестерином или холестерином LDL достоверных корреляций не обнаружено. В многомерном линейном регрессионном анализе значения С-пептида натощащей плазмы были положительно связаны с возрастом при постановке диагноза (β = 0,02, P <0,0001) и BMI (β = 0,03, P = 0,02) и обратно пропорционально длительности заболевания (β = 0,03; P <0,0001) независимо от положительности для маркеров β-клеточной аутоиммунитета (ICA и GADA) (β = 0,12; P = 0,27). Однако после включения холестерина ЛПВП (β = -0,006, P = 0,03) и триглицеридов (β = 0,20, P = 0,05) ассоциация с ИМТ уже не была значительной; Действительно, ИМТ достоверно коррелировал как с холестерином HDL (r = -0,15, P <0,0001), так и с триглицеридами (r = 0,28, P <0,0001). Окончательная модель объяснила 21% вариабельности C-пептида натощак.

В таблице 2 показаны характеристики когорты по продолжительности диабета. Возраст был выше у лиц с более длительной продолжительностью диабета, тогда как уровни C-пептида натощак были значительно ниже. Распространенность как микро-, так и макрососудистых осложнений была высокой, особенно у лиц с более длительной продолжительностью диабета: при окончательной клинической оценке 90% подгруппы с продолжительностью ≥ 30 лет имели по меньшей мере одно микрососудистое осложнение, а 21,7% имели одно макрососудистое осложнение.

Затем мы провели логистический регрессионный анализ переменных, связанных с микро- или макрососудистыми осложнениями при последней клинической оценке (таблица 3). Что касается микрососудистых осложнений, мы показали, что по сравнению с значениями С-пептида в наименьших значениях уровня (<0,06 нмоль / л) более высокие значения дали защитный эффект (0,59 [0,37-0,94]). Это открытие не зависело от возраста, пола, продолжительности диабета, индивидуального кумулятивного среднего значения A1C в течение периода исследования, гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний; все эти переменные коррелировали со значительно большей вероятностью возникновения микрососудистых осложнений, как показывают точечные оценки OR и нижние пределы CI, которые превышают 1. Дальнейшая корректировка либо времени задержки между оценкой C-пептида диабета и окончательной клинической оценкой или лечением ACE -ингибиторы / сартаны не изменяли наблюдаемые ассоциации.

Что касается макрососудистых осложнений, то не было обнаружено никаких независимых ассоциаций со значениями C-пептида натощащей плазмы (OR 0,77 [CI 95% 0,38-1,58]) или средним кумулятивным A1C (0,93 [0,57-1,50]), тогда как другой известный риск факторы (гипертония, холестерин ЛПНП и микрососудистые осложнения) обеспечивали значительные значения OR.

Результаты нашего клинического исследования показали, что 1) люди с диабетом 1 типа и более высокие значения C-пептида натощак имели более низкую распространенность микрососудистых осложнений независимо от продолжительности диабета, индивидуального кумулятивного среднего значения A1C и других факторов риска, тогда как аналогичные ассоциация была обнаружена с макрососудистыми осложнениями; 2) остаточная секреция β-клеток была обнаружена даже спустя много лет после диагноза; и 3) у 90% людей с продолжительностью диабета ≥30 лет было по крайней мере одно микрососудистое осложнение.

Наше исследование расширило предыдущие знания (1-3), основанные на большой когорте пациентов, которых заботили в одной структуре здравоохранения, с централизованными измерениями всех исследованных переменных и стандартизованными процедурами оценки осложнений. Исследование, проведенное на 97 пациентах с диабетом 1 типа, показало, что измеряемые уровни С-пептида в моче были значительно связаны с более низким А1С и более низкой распространенностью ретинопатии и микроальбуминурии (1). В другом исследовании, в котором было привлечено 160 диабетических индивидуумов, более высокие уровни экскреции С-пептида в моче были связаны с более низкой распространенностью диабетической ретинопатии (2), тогда как в исследовании было отмечено противоположное обнаружение, в том числе только у 62 пациентов (3). Наши результаты, хотя и основаны на конструкции наблюдательного исследования, согласуются с результатами, полученными в ходе исследования по контролю диабета и осложнений, показывая, что сохранение даже небольшой остаточной секреции поджелудочной железы снижает риск развития микрососудистых осложнений независимо от гликемического контроля (4). Действительно, среди пациентов с интенсивным лечением риск развития диабетической ретинопатии был в 3,2 раза выше у пациентов с неизмеримым C-пептидом плазмы натощак, чем у пациентов с более высокой остаточной секрецией поджелудочной железы, тогда как данные пациентов с традиционным лечением не достигли статистической значимости (4).

Исследования, проведенные в течение последних 15-20 лет, показали, что строгий гликемический контроль после диагноза диагноз может предотвратить как микро-, так и макрососудистые осложнения, и была подчеркнута концепция метаболической памяти (21). В нашем исследовании защитный эффект значений C-пептида натощак был не зависел от кумулятивных индивидуальных средних значений A1C в течение периода исследования, предполагая, что эффект может быть непосредственно обусловлен биологическими свойствами C-пептида. Действительно, недавние исследования показали, что уровни C-пептида в плазме могут благотворно влиять как на диабетическую нефропатию, так и на невропатию, но доказательства все еще весьма ограничены (16-17). На молекулярном уровне С-пептид взаимодействует со своим собственным мембранным рецептором и активирует два фермента, едва представленных в диабете типа 1: Na + / K + -АТФаза и эндотелиальная NO-синтаза (15).

Следует учитывать ограничения и сильные стороны нашего исследования. Во-первых, наши результаты основаны на когорте распространенности, поэтому результаты могут быть затронуты смещением выживания. Тем не менее, уровень смертности в этой относительно молодой когорте довольно низок, что исключает существенный эффект смещения выживания по нашим результатам. Во-вторых, ретроспективный дизайн исследования не позволил нам изучить роль C-пептида и гликемического контроля после начала диабета; однако централизованная оценка лабораторных данных позволила включить в анализ как ретроспективные, так и перспективные данные в течение длительного периода времени. В-третьих, уровни C-пептидов были получены в переменные времена как со времени постановки диагноза, так и с клинического исхода. Продолжительность диабета связана как с увеличением распространенности осложнений, так и с более низкими уровнями C-пептида натощак. Наши результаты практически не изменялись при многофакторном анализе после дальнейшей корректировки продолжительности диабета; однако нельзя исключать остаточное смешивание с нашими данными. Сильными сторонами исследования являются большое количество исследованных людей, централизованные измерения и стандартизированные процедуры, используемые во времени, и высокий уровень C-пептидных измерений, доступных в когорте.

В заключение наше исследование, основанное на большой когорте диабетических людей типа 1, идентифицирует защитный эффект (-41%) уровней C-пептида плазмы> 0,06 нмоль / л на микрососудистые осложнения, независимо от продолжительности диабета, гликемического контроля и другие конфузоры. Проспективные исследования необходимы для подтверждения гипотезы о том, что ранние терапевтические вмешательства, направленные на сохранение даже небольшой остаточной β-клеточной секреции, могут изменить естественное развитие диабета.

Это исследование поддерживается грантами из региона Пьемонт (Ricerca Sanitaria Finalizzata 2003 и 2004).

Не сообщалось о потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье.

Характеристики клинической когорты из 471 особей с диабетом типа 1 с помощью C-пептидного тиртила

Данные — это средства ± SD, n (%) или среднее геометрическое (25-й-75-й процентиль), если не указано иное.

Характеристики клинической когорты из 471 особей с диабетом 1 типа по продолжительности диабета

Данные — это средства ± SD, n (%) или среднее геометрическое (25-й-75-й процентиль), если не указано иное.

Логистическая регрессия переменных, связанных с микрососудистыми или макрососудистыми осложнениями в когорте из 471 человека с диабетом типа 1

Скорректирована для возраста, пола и всех других переменных в модели.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *