Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Валсартан улучшает эндотелиальную дисфункцию при гипертонии: рандомизированное, двойное слепое исследование

Valsartan Improves Endothelial Dysfunction in Hypertension: A Randomized, Double-Blind Study
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948429/

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Условиями, изложенными в http://www3.interscience.wiley.com/authorresources/onlineopen.html.

Эндотелиальная дисфункция может предсказать сердечные исходы при гипертонии, и изменение этой аномалии стало привлекательной терапевтической целью. Мы протестировали гипотезу о том, что блокирование рецептора ангиотензинового типа 1 (AT1) с помощью валсартана по сравнению с амлодипином приведет к улучшению эндотелиальной дисфункции артериальной гипертензии. В общей сложности 25 пациентов с гипертонической болезнью (средний возраст 60 лет, SD 8) со средним дневным амбулаторным артериальным давлением (АД) 154 (10) / 97 (6) мм рт.ст. были рандомизированы после 3-недельного периода введения плацебо в двойное слепое, кроссоверное исследование 16-недельных периодов лечения либо валсартаном, либо амлодипином, разделенное на 3-недельный период вымывания. Внутриартериальные инфузии ацетилхолина (ACh) и NG-монометил-L-аргинина (L-NMMA) использовали для оценки стимулированного и базального эндотелийзависимого выделения оксида азота (NO) соответственно. Совместная инфузия ACh и L-NMMA использовалась для исследования существования NO-независимого сосудорасширяющего пути. Валсартан и амлодипин каждый снижали клиническое АД до такой же степени (139 [7] / 87 [6] и 139 [11] / 89 [4] мм рт. Ст. Соответственно). Вазодилатационный ответ на ACh был значительно увеличен с помощью валсартана (максимальное процентное изменение кровотока предплечья (макс. FBF%) 301 [47] против 185 [34], среднее значение [SEM], P <0,05) по сравнению с плацебо, но остался неизменным с амлодипином. Как валсартан, так и амлодипин также увеличивали вазоконстрикторный ответ на L-NMMA (макс. ΔFBF% -43 [5], -42 [5], соответственно, по сравнению с -26 [3], P <0,001). Вазодилатационный ответ после коинфузии ACh и L-NMMA был значительно (P <0,05), усиленный только валсартаном. Valsartan зарезервировал периферическую эндотелиальную дисфункцию как через NO-зависимые, так и независимые пути, в то время как для той же степени контроля АД, амлодипин имел лишь частичный эффект биоактивности NO.

Нарушение биоактивности оксида азота (NO) или эндотелиальной дисфункции является ранней особенностью, обнаруженной в небольших артериях сопротивления различных сосудистых заболеваний, включая гипертонию, и часто присутствует до того, как обнаруживается какая-либо структурная аномалия [1,2]. Большинство, но не все, отчеты подтвердили наличие эндотелиальной дисфункции при существенной и вторичной гипертензии [1-3]. Хотя механизмы нарушения NO при гипертонии, вероятно, будут сложными и гетерогенными, они также являются желательными терапевтическими целями, поскольку наличие эндотелиальная дисфункция передает неблагоприятный сердечный прогноз [4,5].

Недавние исследования были посвящены ангиотензину II в качестве медиатора эндотелиальной дисфункции при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [6,7]. Ангиотензин II через рецептор ангиотензина типа 1 (АТ1) вызывает артериолярную вазоконстрикцию и ремоделирование, производство супероксидных анионов, реабсорбцию почечной натрия, секрецию альдостерона и высвобождение эндотелина, что приводит к усилению сосудистой резистентности и развитию атеросклероза [8,9]. Таким образом, активация АТ1-рецептора ограничивает биоактивность NO как снижением выделения NO, так и увеличением инактивации NO. Мы исследовали влияние блокады АТ1-рецепторов с валсартаном на артериальное давление (АД) и биоактивность NO у пациентов с гипертонической болезнью и сравнили это с блокадой кальциевых каналов с амлодипином.

Двадцать пять субъектов (17 мужчин и 8 женщин в постменопаузе) со средним возрастом 60 лет (SD 8) и длительная, лечившаяся неосложненная гипертоническая болезнь и без электрокардиографических или эхокардиографических доказательств гипертрофии левого желудочка были набраны у тех, кто посещает Тайсиде гипертоническая клиника. Вторичные причины гипертонии были исключены историей, физическим осмотром и биохимическими и визуализационными исследованиями, где клинически указано. Пациенты с историей заболевания коронарной артерии, диабетом, гиперлипидемией (общий холестерин> 5,0 ммоль / л), почечной недостаточностью или другими сосудистыми заболеваниями также были исключены. Двадцать пять здоровых добровольцев, подходящих для пола и возраста, набранных через рекламу в нашем учреждении, составили контрольную группу сравнения. Исследование было одобрено Комитетом по этике Тайсида.

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое кроссоверное исследование. Пациенты были рандомизированы для приема либо валсартана, либо амлодипина в конструкции кроссовера, каждый в течение 16 недель, с трехнедельным периодом вымывания между обработками. После рандомизации все антигипертензивные препараты (таблица 1) были отозваны, и испытуемые вошли в 3-недельный период плацебо. Ни один из пациентов, до или во время исследования, не принимал какие-либо лекарства, которые, как известно, влияли на сосудистый эндотелий. В конце 3-недельного периода плацебо все пациенты прошли 24-часовой амбулаторный мониторинг артериального давления (ABPM) (таблица 2). Кроме того, оценка функции эндотелия сосудов и выборки крови проводились в конце того же периода (базовый уровень). Затем испытуемые были рандомизированы на 16-недельные периоды лечения либо валсартана 80 мг, либо амлодипина 5 мг. Субъекты возвращались впоследствии в лабораторию через 4 недели в каждый активный период лечения. Если их АД составляло> 140/90 мм рт.ст., то исследуемый препарат доводили до 160 мг для валсартана или 10 мг для амлодипина. Наконец, в конце каждого активного лечения был осуществлен еще 3-недельный период плацебо (вымывание) до перехода на альтернативный препарат.

Гемодинамические данные во время исследования

24-часовой анализ дневного и ночного амбулаторного артериального давления, соответственно, для систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД). FBF указывает на кровоток предплечья, выраженный в мл / мин / 100 мл объема предплечья.

Значения выражаются как среднее (SD).

P <0,05 по сравнению с исходным уровнем (плацебо).

Предыдущее антигипертензивное лечение исследуемой популяции

ACE-I указывает на ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.

Клиническое АД измеряли (среднее из трех измерений) в начале каждого посещения после 10-минутного отдыха в сидячем положении с использованием полуавтоматического осциллометрического монитора (OMRON 705CP, Matsusaka, Matsusaka-City, Japan). ABPM была записана с использованием регистраторов модели SpaceLabs 90207 (Редмонд, Вашингтон, США, США). Записи принимались каждые 15 минут в дневное время (с 8.00 до 10.00) и каждые 30 минут в ночное время (с 10.00 до 8.00). Во время ABPM испытуемым было предложено продолжить обычную повседневную жизнь.

Сосудистые исследования проводились в конце 3-недельного периода введения плацебо (базовый уровень) и в конце каждого 16-недельного активного лечения; таким образом, каждый субъект подвергся в целом оценке трех эндотелиальных функций. Все сосудистые исследования проводились одним и тем же оператором (Н.Т.) после быстрой ночи и в тихой, контролируемой температурой лаборатории (24 ± 0,5 ° С) с затемненными огнями. Алкоголь и содержащие кофеин напитки избегали, по крайней мере, за 24 часа до дня исследования. После сна на спине 30 минут недоминирующая плечевая артерия была канюлирована с помощью стальной иглы 27 калибра, установленной на 16-калибровочном полиэтиленовом эпидуральном катетере под местной анестезией с 1% лидокаином. Поток крови предплечья (FBF) измерялся одновременно на обоих плечах с помощью плетизмографии венозной окклюзии с тензометрией, как описано ранее [10]. BP и частота сердечных сокращений были неинвазивными (HEM-705CP, OMRON, Matsusaka-City, Япония), зарегистрированными в неинфузионном (контрольном) плече перед каждой инфузией.

FBF измеряли в течение последних 2 мин после каждого периода инфузии и выражали в мл / мин / 100 мл объема предплечья в соответствии с методом Уитни [11]. Значения FBF исходных исходных значений были получены по меньшей мере через 30 минут после размещения иглы, чтобы гарантировать, что кровоток в канюлированном плече стабилизировался. После отдыха базовых ФБФ-измерений каждый субъект исследования получал внутриартериальные инфузии инкрементных доз ацетилхолина (ACh, Miochol, CIBAVision, Southampton, UK), нитропруссида натрия (SNP, David Bull Laboratories, Warwick, UK) и NG-монометил- L-аргинин (L-NMMA, Clinalfa, Läufelfingem, Швейцария). Мускариновый агонист ACh использовался для оценки эндотелийзависимой вазодилатации (стимулированного высвобождения NO), тогда как SNP, экзогенный источник NO, использовали для оценки эндотелийнезависимой вазодилатации. Кривые кумулятивной зависимости от дозы были сконструированы после инфузий ACh при 25, 50 и 100 нмоль / мин и SNP при 4,2, 12,6 и 37,8 нмоль / мин, каждая инкрементная доза в течение 5 мин. Эндотелиально-зависимую вазоконстрикцию оценивали с использованием конкурентного антагониста синтазы оксида азота (NOS) L-NMMA, вводимого в количестве 1, 2 и 4 мкмоль / мин, снова, каждый в течение 5 мин. После каждого агента было принято решение о том, чтобы FBF достигал базовых значений, как правило, по крайней мере через 30 мин. Для оценки присутствия NO-независимого пути в достижении вазодилатации резистентной артерии, инфузию L-NMMA поддерживали постоянной при 4 мкмоль / мин в течение еще 10 мин. Затем ACh при 50 и 100 моль / мин, каждый в течение 5 мин, сливали с L-NMMA и строили соответствующие кривые зависимости доза-реакция. Порядок наполнения вазоактивных лекарств был одинаковым во всех ознакомительных поездках. Препараты, физиологический раствор и 5% декстроза вводили при скорости потока 1 мл / мин с помощью инфузионного насоса с постоянной скоростью (Браун, Шеффилд, Великобритания). Все исследования проводились одним и тем же оператором (N.T.), слепым к другим измерениям.

Пять записей на каждом этапе инфузии измерялись как для инфузированного, так и для контрольного оружия. Поскольку BP и исходные FBF не изменялись значительно во время посещений, соотношение FBF между инфузированным и контрольным плечами в ответ на наркотики выражалось в виде процента от отношения, измеренного в течение контрольного периода (процентное изменение FBF, ΔFBF% [среднее ± СЭМ]). Согласно предыдущим исследованиям, размер выборки составлял 90% для обнаружения кумулятивной разницы ΔFBF% между обработками 100%. Клинические характеристики посещений клиник сравнивались с парным t-критерием Стьюдента, в то время как измерения FBF для отдельных обработок сравнивались между обработками двухсторонним ANOVA с повторными мерами с коррекцией для множественных сравнений для внутригрупповых эффектов. Тест на ранжирование по Wilcoxon использовался, когда переменные обычно не распределялись. Двухсторонний P <0,05 считался значительным. Ранее сообщалось о чувствительности и воспроизводимости методов, выполняемых в нашей лаборатории [10].

Дневной ABPM (таблица 2) в конце 3-недельного периода плацебо подтвердилась гипертоническая болезнь от умеренной до умеренной [12]. Не было существенных различий в базовых уровнях электролитов плазмы или холестерина между тремя периодами исследования (таблица 3). Значительное снижение альдостерона в плазме наблюдалось только при лечении валсартаном по сравнению с исходным уровнем (плацебо) (таблица 2). Девяносто процентов всех пациентов в каждой группе лечения требовали, чтобы их антигипертензивная терапия была титрована до двойной дозы.

Биохимические параметры во время исследования

Значения выражаются как среднее (SD).

P <0,05 по сравнению с исходным уровнем (плацебо).

В конце каждого 16-недельного периода лечения как валсартан, так и амлодипин снижали систолическое и диастолическое АД в той же степени по сравнению с плацебо (базовый уровень) (таблица 2).

Пациенты с гипертонией имели притупленный вазодилатационный ответ на ACh по сравнению с нормотензивными пациентами (P <0,01 для кумулятивной дозы), в то время как сосудорасширяющий ответ на SNP, суррогат эндотелиально-независимой вазодилатации, не отличался между двумя группами (рисунок 1) , Аналогично, вазоконстрикторный ответ был значительно притуплен у пациентов с гипертонической болезнью (P <0,05 для кумулятивной дозы, Рисунок 1). Коинфузия L-NMMA и ACh вызывала значительно ослабленную вазодилатацию в нормотензивной группе и, в меньшей степени, в группе гипертонической болезни (P <0,05 для кумулятивного максимума ΔFBF%; Рисунок 1).

Процентные изменения в отношении уровня предплечья (FBF) (инфузионные / неинфицированные) от исходного уровня, предшествующего каждой инфузии препарата, для трех уровней дозы (А) ацетихолина, (B) нитропруссида натрия и (C) L-NMMA и (D) coinfusion ацетилхолина и L-NMMA в нормотензивной контрольной группе (▪) и гипертонических больных (▴) соответственно. Значения являются средними (SEM). * P <0,05, † P <0,001 для различий между обработками.

Валсартан произвел значительное дозозависимое увеличение вазодилатационного ответа предплечья к ACh по сравнению с исходным уровнем (максимум ΔFBF% 301 [47] против 185 [34], среднее значение [SEM]: P <0,01 для разницы между цельной дозой- кривые отклика; Рисунок 2). Для сравнения, амлодипин не оказывал существенного влияния на вазодилатационный ответ ACh (ΔFBF% 210 [54] против 185 [34], P = 0,63; Рисунок 2). Ни валсартан, ни амлодипин не влияли на сосудистый ответ на SNP, что указывает на то, что вазодилатационный NO-независимый путь остался без изменений (рис. 2). Вазоконстрикторный ответ на экзогенный ингибитор NOS L-NMMA был аналогичным образом значительно увеличен как с валсартаном, так и с амлодипином по сравнению с исходным уровнем (максимум ΔFBF% -43 [5], -42 [5], соответственно, против -26 [3]; P <0,05; Рисунок 2). Наконец, во время терапии валсартаном коинфузия ACh и L-NMMA привела к значительному увеличению максимального ΔFBF% и, следовательно, к вазодилатации по сравнению с терапией амлодипином (рисунок 2). Поскольку фармакологически вызванное высвобождение NO максимально эффективно использовалось при коинфузии ACh и L-NMMA, мы предполагаем, что значительная разница в FBF между периодами валсартана и амплидопина была вторичной по отношению к существованию NO-независимого сосудорасширяющего пути.

Процентные изменения в отношении уровня предплечья (FBF) (инфузионные / неинфицированные) от исходного уровня, предшествующего каждой инфузии препарата, для трех уровней дозы (А) ацетихолина, (B) нитропруссида натрия и (C) L-NMMA и (D) coinfusion ацетилхолина и L-NMMA после плацебо (•), валсартана (▪) и амлодипина (▴) соответственно. Значения являются средними (SEM). * P <0,05, † P <0,001 для различий между обработками.

Наше исследование имеет два новых вывода. Во-первых, мы показали, что после достаточно длительного периода антигипертензивной терапии с помощью валсартана или амлодипина и для одного и того же контроля АД только валсартан улучшил как стимулированный, так и основной выброс NO. Во-вторых, и в первый раз мы показали, что валсартан модулирует эндотелиальную функцию артериального сопротивления артерий через механизм NO-независимого действия.

Гипертония — это заболевание, при котором системные артерии являются структурно и функционально ненормальными [13]. Помимо структурных изменений, артериальная стенка также обнаруживает функциональные аномалии, такие как нарушение биоактивности NO или эндотелиальная дисфункция [2]. Ангиотензин II, действующий через рецептор AT1, обладает прямым вазоконстрикционным эффектом [14]: он способствует синтезу эндотелина (ET-1) и высвобождению из эндотелиальных клеток, что вызывает вазоконстрикцию и уменьшает высвобождение NO, что увеличивает периферическое сосудистое сопротивление [15]. Кроме того, ангиотензин II усиливает инактивацию NO посредством увеличения окислительного стресса посредством активации NADP / NADPH [9]. Можно предположить, что блокада АТ1-рецепторов может предотвратить эти неблагоприятные эффекты ангиотензина II на эндотелиальную биодоступность NO.

Наше исследование подтверждает предыдущие сообщения о положительном эффекте блокады АТ1-рецепторов на сосудистом эндотелии у пациентов с документированным атеросклерозом, а также у пациентов с гипертонической болезнью [7,16]. Шиффрин и его коллеги [16] показали, что длительное лечение другим блокатором АТ1-рецепторов лозартан улучшает как структурные, так и функциональные свойства малых артерий устойчивости у пациентов с гипертонической болезнью. Совсем недавно Klingbeil et al. [17] показали в тщательно проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, что 6 недель пероральной терапии валсартаном также благоприятно повлияли на базальный NO, но не повлияли на стимулированное высвобождение NO. Возможно, что кратковременная терапия валсартаном (6 недель по сравнению с 16 неделями) могла нести ответственность за отсутствие улучшения ACh-вызванного сосудистого ответа. Однако не все исследования с участием блокаторов АТ1-рецепторов оказали такое же влияние на биоактивность NO. Ghiadoni и коллеги [6] сообщили, что блокада АТ1-рецепторов с кандесартаном улучшает базальное и стимулированное высвобождение NO у пациентов с гипертонической болезнью. Однако улучшение стимулированного высвобождения NO было связано с сопутствующим усилением вазодилатационного ответа SNP; таким образом, улучшение функциональных и структурных свойств артериальной стенки было очевидным. Пациенты, участвовавшие в их исследовании, были сильно отобраны и в основном были нелечены (и, вероятно, имели более короткую продолжительность гипертонии), что может объяснять несоответствие между их результатами и нашим. Кроме того, мы предполагаем, что различные фармакокинетические и фармакодинамические свойства агентов в пределах одного и того же класса могут иметь глубокое различие в их биологическом эффекте, как в случае ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) [18].

Вывод о том, что терапия валсартаном вызывает значительную вазодилатацию во время коинфузии ACh и L-NMMA, интригует. Дополнительная вазодилатация после коинфузии ACh и L-NMMA указывает на существование не-NO-пути, ответственного за этот эффект. Несмотря на то, что из нашего исследования неясно видно, что валсартан может модулировать периферическую эндотелиальную функцию через механизм циклооксигеназы [19] и / или путем высвобождения гиперполяризующего фактора, вызванного эндотелием (EDHF) [20]. Очевидно, что вышеупомянутое открытие заслуживает дальнейшего изучения.

Другим возможным и в равной степени интригующим объяснением является притупление окислительного стресса валсартаном. Окислительный стресс влияет на биоактивность NO, снижая общую доступность локально высвобожденного NO, как путем ускорения дезактивации NO, так и за счет сокращения выделения основных предшественников eNOS и кофакторов, таких как BH4 и аргинин [21]. В поддержку этого механизма Хирока и его коллеги [22] недавно показали, что терапия валсартаном улучшает эндотелиальную дисфункцию артерий большой артерии путем модуляции окислительного стресса, что подтверждается как уменьшение экскреции мочи метаболитов, непосредственно участвующих в окислительном стрессе. В том же исследовании амлодипин не оказал заметного влияния на маркеры окислительного стресса. Аналогично, Аслам и его коллеги [23] показали, что терапия валсартаном значительно снижает уровень асимметричного диметиларгинина (ADMA) — эндогенного ингибитора NOS и других окислительных маркеров в плазме у пациентов с гипертонической болезнью с терминальной стадией почечной недостаточности.

Наконец, в нашем исследовании уровни альдостерона, минералокортикоидов в плазме, были значительно уменьшены валсартаном, но не амлодипином. Известно, что минеральные кортикоиды усиливают сосудистую реакцию на прессорные агенты, такие как норадреналин и ангиотензин II, даже до того, как системный АД начинает увеличиваться [24,25]. В поддержку этого, Taddei и его коллеги [3] сообщили, что у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом хирургическое удаление альдостеронов, секретирующих адреномы надпочечников, нормализовало сосудистый ответ на ACh, в то время как ответ SNP оставался неизменным. Возможно, что значительное снижение альдостерона в плазме, достигнутое только во время лечения валсартаном, могло быть причиной улучшения как стимулированного, так и основного выделения NO по сравнению с лечением амлодипином, несмотря на то же контроль артериального давления, достигнутый с обоими агентами.

Показано, что эндотелиальная дисфункция прогнозирует сердечные исходы при гипертонии. Тем не менее, не изменилось ли изменение этой аномалии на клиническую эффективность, превышающую уровень АД, и другие факторы риска не были исследованы. Тем не менее, уменьшение ремоделирования сосудов, достигаемое с помощью зависимых от NO и зависимых путей, может быть важной целью снижения сердечно-сосудистого риска, особенно у пациентов с высоким риском, таких как метаболический синдром или кластеры сердечно-сосудистых факторов риска, обнаруженных у пациентов с гипертонией и диабетом. Возможно, мы могли бы с осторожностью предположить, что значительное снижение развития сахарного диабета у пациентов с гипертонической болезнью с высоким риском при терапии валсартаном, недавно замеченное в исследовании Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) [26], возможно, было вторичным по отношению к благоприятным эффектам валсартан воздействовал на сосудистый эндотелий.

Можно утверждать, что разница в результатах между амлодипином и валсартаном могла быть результатом эффекта переноса. Мы считаем, что это маловероятно по двум основным причинам. Во-первых, АД после второго периода плацебо (вымывание) была одинаковой в обеих группах лечения и была аналогична той, что и после начального периода плацебо (данные не показаны). Во-вторых, абсолютные FBF между двумя активными периодами лечения и плацебо (базовые) не отличались (табл. 2).

В настоящем исследовании было установлено, что валсартан, но не амлодипин, улучшает функциональные свойства сосудов сопротивления при гипертонической болезни через механизм, который был дополнительным к тому, который наблюдался при снижении АД.

Томас М. Макдональд работал в консультативных советах для Novartis и был британским координатором исследования VALUE. Кроме того, тот же автор получил финансирование исследований от Novartis для изучения влияния валсартана на сердечную недостаточность с нормальной систолической функцией левого желудочка.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *