Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Патофизиология аномалий плаценты при гипертонической болезни, вызванной беременностью

Pathophysiology of placentation abnormalities in pregnancy-induced hypertension
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663465/

Во время эмбриогенеза и развития плод получает кислород и питательные вещества от матери через плацентарную микроциркуляцию. Плацента является отличительным органом, который развивается и дифференцируется как таковой, и который организует рост плода и материнское состояние на всем протяжении беременности. Несколько опасных для жизни заболеваний во время беременности, таких как гипертония, вызванная беременностью (PIH) и эклампсия, тесно связаны с дисплазией плаценты. Генетические восприимчивости и плохая плацентация были интенсивно исследованы, чтобы понять патофизиологию PIH. В настоящее время считается, что «гипотеза плохой плацентации», в которой экстравальпийные трофобласты не могут проникнуть достаточно в плацентарную постель, объясняет частично материнскую предрасположенность к этому заболеванию. Кумулятивные исследования показали, что гипоксическое микромиелирование фетоплацентарного участка, стрессовое напряжение маточно-плацентарного кровотока и аберрантно секретируемые провоспалительные вещества в материнском кровообращении синергически способствуют прогрессированию PIH. Например, растворимая форма рецептор-1 фактора роста эндотелия сосудов (sVEGFR-1) и растворимая форма CD105 повышаются в обращении матери PIH. Тем не менее, еще мало следует понимать патологические события в плаценте в течение последней половины беременности, когда ухудшаются системные расстройства матери. Для лучшего понимания и эффективных терапевтических подходов к PIH важно прояснить патологический ход связанных с PIH изменений в плаценте. В этом обзоре суммируется современное понимание развития плаценты и патофизиологии плаценты PIH. Кроме того, обсуждаются последние данные о вазоактивных сигналах в моделях PIH и грызунов PIH.

Плацента начинает органогенез на самой ранней стадии эмбриогенеза, регулирует рост плода и прекращает свою собственную судьбу сразу же после родов. Перфузия плаценты поддерживается двумя различными сердечно-сосудистыми системами, то есть материнским кровотоком и циркуляцией плода. Поэтому патофизиология плаценты тесно связана как с материнским статусом, так и с развитием плода. Среди осложнений, связанных с беременностью, эклампсия является неотложным условием как для матери, так и для плода. Чтобы предотвратить летальную катастрофу, необходимо правильно заботиться о пациентах в преэклампсическом состоянии, то есть о гипертонической болезни, вызванной беременностью (PIH). PIH характеризуется повышением артериального давления после 20 недель гестации, которое часто сопровождается протеинурией (NHBPEP 2000). Для понимания патогенеза этого заболевания были исследованы генетические, иммунологические, метаболические восприимчивости и другие предпосылки (Hiby et al., 2004, van Dijk et al., 2005, Hu et al., 2006; Johnson et al., 2007). Несколько важных результатов внесли свой вклад в наше понимание генетической предрасположенности к матери, например, специфические закономерности генетического варианта гена ангиотензиногена и локусов количественного признака на некоторых хромосомах, включая 5q, 10q и 13q (Morgan et al 1997; Kobashi et al 1999; van Dijk et al., 2005; Johnson et al., 2007). Как исходный, так и прогрессирующий курс PIH варьируются в разных случаях, и трудно предсказать, улучшается ли состояние в ответ на лечение или усугубляется и приводят к преждевременному прекращению. В настоящее время считается, что начало PIH зависит не только от единственного или нескольких патологических событий. Вероятно, это может быть вызвано нагрузкой предрасполагающих факторов, которые потенциально способствуют дисфункции кровообращения (Redman and Sargent 2005).

Широкое разнообразие ангиогенных молекул и протеолитических ферментов играют критическую роль в установлении плацентации и развития системы плацентарной кровообращения (Adamson et al., 2002, Kharfi et al., 2003; Reynolds et al., 2005). Например, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF) и фактор роста плаценты (PlGF) незаменимы на протяжении всего периода беременности (Reynolds and Redmer 2001; Zygmunt et al., 2003). На более поздних стадиях беременности ворсистые трофобласты и кровеносные сосуды на поверхности плода концевых ворсинок (или лабиринт в плаценте мыши) образуют тонко дифференцированную сосудистую сеть, чтобы служить плоду с достаточным количеством кислорода и веществ для экспоненциального роста плода (Reynolds et al 2005 ). Артериальная циркуляция в плаценте не имеет автономной иннервации и регулируется локальными сигналами, такими как давление и течение (Myatt 1992). Если процесс имплантации не выполняется успешно, плацента страдает недостаточной перфузией и выделяет различные виды провоспалительных молекул, которые повреждают материнские эндотелиальные клетки (EC), и, следовательно, повышается сосудистое сопротивление, что дополнительно обременяет материнские органы с гипертонией, а также усугубляет фетоплацентарную (Kharfi et al 2003, Karumanchi and Bdolah 2004, Redman and Sargent 2005).

Считается, что системный воспалительный ответ и дисфункция материнских EC представляют собой патологическую схему PIH (Granger et al., 2001; Karumanchi and Bdolah, 2004; Redman and Sargent, 2005). Различные провоспалительные цитокины / пептиды, включая серологические маркеры, растворимые формы рецептора VEGF-1 (sVEGFR-1, также называемые sFlt-1) и растворимая форма CD105 (sCD105, также называемая растворимой формой эндоглина), увеличены у матерей PIH, и эти анти- считается, что -ангиогенные факторы играют критическую роль в материнской EC-дисфункции (Granger et al., 2001; Maynard et al., 2003; Venkatesha et al., 2006). С другой стороны, плохо изучены патологические курсы плаценты и механизмы, которые приводят к ограничению внутриутробного роста (IUGR) плода. Что касается плацентарной дисфункции, поскольку для беременных пациентов имеются очень ограниченные исследования, анализ плацентарного кровообращения основывается главным образом на исследованиях Допплера и на патологическом исследовании прекращенных плаценты (Ohkouchi et al., 2000; Parretti et al., 2003; Kraus et al., 2004) ). Динамика вазоактивных сигналов в плаценте при нарастании артериального давления остается загадочной.

В этом обзоре обсуждается развитие плаценты и провоспалительные микросреды PIH. Во-первых, суммируется общая структура плаценты у человека и мыши. Во-вторых, рассматривается современное понимание патологических событий плаценты в PIH. В-третьих, вводятся результаты, полученные от модельных мышей PIH, и обсуждаются возможные патологические события, связанные с фетоплацентарной сосудистой сетью в преэклампсическом состоянии.

Как у человека, так и у мышей нормальная терминальная плацента разделена в основном на три слоя (рис. 1A, 1B): (1) базальная пластинка (материнская поверхность) и анкерные ворсинки (большинство дистальных расширений первичных стволовых ворсинок), которые непосредственно взаимодействуют с материнскими эндометрий. (2) Терминальная ворсистая единица (человек) или лабиринт (мышь), где происходит обмен газа / питательных веществ. (3) Хорионическая пластинка (поверхность плода) и стволовые ворсинки, которые состоят из плотной соединительной ткани, содержащей эмбриональные сосуды. Амнион и нижний хорион — это мембраны, которые покрывают хорионическую пластинку, а пуповина собирает хорионические артерии и вены на хорионической пластинке, как правило, в центральной части (Kraus et al 2004).

Фундаментальная структура плаценты установлена ​​в течение первой половины беременности (Reynolds et al 2005). В плаценте человека (рис. 1А) терминальная часть ворсинки (третичный ворсинок, которая возникает из вторичного ворсинки) состоит в основном из капилляров на уровне плода, выровненных с помощью EC, мезенхимального коллагена и выделения синцитиотрофобластов. На ранних стадиях цитотрофобласты лежат под синцитиотрофобластами. По мере развития беременности слой цитотрофобластов становится почти необнаружимым, а капилляры плода расположены в непосредственной близости от межвидового кровообращения матери, вероятно, для эффективного обмена газа / питательных веществ (Lewis and Benirschke 1997; Kraus et al., 2004). Следует отметить, что материнское кровеносное пространство непосредственно связано с терминально-дифференцированными синцитиотрофобластами, а не с EC (гемохроматический интерфейс) (Rossant and Cross 2001; Kraus et al 2004).

Базовая архитектура плаценты мыши почти похожа на таковую у человека, но на микроскопическом уровне имеются некоторые различия (рисунок 1B). В «лабиринте» как фетальные хорионические ветви, так и материнские синусоиды крови являются извилистыми и имеют сходные размеры. Блинт-конец ворсинок не обнаруживается. Поэтому трудно отличить микроскопический поток крови на уровне плода от материнской стороны без помощи иммуногистохимии. Между эмбриональным и материнским циркуляционным интерфейсом имеются три слоя трофобласта (трихоральные); т.е. два слоя синцитиотрофобластов, окружающих эмбриональные EC, и один мононуклеарный трофобласт, обращенный к материнскому синусу крови (Rossant and Cross 2001, Georgiades et al 2002, Adamson et al 2002).

Весы плода увеличиваются почти вдвое на последнем этапе (Cunningham et al 1989). С другой стороны, вес плаценты значительно не увеличивается на более поздних стадиях. Вместо этого сосудистые сети в терминальных ворсинах / лабиринтах становятся еще более дифференцированными и увеличивают функциональную емкость капилляров на уровне плода, а также материнских синусов крови (Reynolds et al., 2005; Furuya et al., 2008) (рисунок 2). Однако в IUGR дифференциация терминальных ворсинок часто нарушается, и усечение дистальных ворсинок становится очевидным (Kraus et al., 2004) (рис. 6, центр). Этот патологический курс часто сопровождается PIH. При гипоксическом состоянии кровоток течения тела плода накапливается в наиболее важных органах, таких как мозг и сердце. Это перераспределение крови дополнительно снижает плацентарный поток и увеличивает сосудистое сопротивление (Hecher et al 1995).

Хорошо известно, что во время имплантации экстравертные трофобласты вторгаются в эндометрий матки, а также в первую треть миометрия (Kraus et al 2004, Lyall 2005). Чтобы установить достаточный кровоток из материнского кровообращения, инвазивные трофобласты подвергаются EC-подобной специализации. Инвазивные трофобласты превращаются в экспрессию некоторых маркеров EC, таких как CD31, VE-кадгерин, VCAM-1 и αvβ3-интегрин (Zhou et al 1997, 2002). Помимо интегрина αvβ3, эти трофобламы повышают экспрессию интегринов α5β1 и α1β1 и снижают регуляцию экспрессии α6β4-интегрина (Lyall et al., 2001). Этот процесс называется «эпителиально-эндотелиальная трансформация» или «псевдоваскулогенез» (Damsky and Fisher 1998). Сообщается о аналогичном процессе ревальвации сосудов при неоваскуляризации рака. В некоторых типах злокачественных новообразований, таких как агрессивная меланома, карцинома яичника, простаты и молочной железы, сами опухолевые клетки строят синусы крови, известные как «опухолевая васкулогенная мимика» (Maniotis et al., 1999; Shirakawa et al., 2001; Sood et al., 2001; Hendrix et al., 2003; Sharma et al., 2002). Опухолевые клетки, которые образуют эту альтернативную сосудистую сеть, экспрессируют определенные маркеры EC и молекулы, связанные с эмбриональным васкулогенезом, такие как VE-кадгерин, CD34 и CD105 (Seftor et al 2002, Hendrix et al., 2003). Вторжение рака является разрушительным и дезорганизованным, тогда как вторжение трофобластов точно контролируется местными провоспалительными микросредами в физиологическом состоянии. Маточные компоненты, включая децидуальные клетки и иммунные клетки, регулируют матоплацентарное взаимодействие не только для приема «аллогенных» клеток, но и для ограничения чрезмерного вторжения. Патологическая характеристика нарушения эпителиально-эндотелиальной трансформации в PIH обсуждается позже.

Микросреды матоплацентарного соединения имеют решающее значение для процесса имплантации и развития плода на протяжении всей беременности. В ответ на подъем хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) эндометрий претерпевает децидуальные изменения (Perrier d’Hauterive et al., 2007), а мононуклеарные клетки накапливаются в децидуализированном эндометрии; т. е. отличительная популяция иммунных клеток матки, называемая природными клетками-киллерами (uNK-клетки, также называемые децидуальными клетками естественного киллера [dNK]). Клетки uNK представляют собой CD45 + / CD69 + / CD56high / CD16-иммунные клетки, которые представляют большинство лейкоцитов на сайте имплантации (Vacca et al., 2006; Moffett and Loke 2006; Moffett and Hiby 2007). Хотя функция uNK-клеток не полностью охарактеризована, считается, что они играют важную роль в (1) децидуальной реакции, (2) ремоделировании спиральных артерий в децидуа и (3) иммунной регуляции вторжения трофобластов (Moffett and Loke, 2006) , Pijnenborg et al., 2006).

При беременности у мышей uNK накапливаются на месте имплантации на 10,5 дней беременности (E10.5), и эти uNK-клетки проникают в среду спиральных артерий (Adamson et al 2002). Эти иммунные клетки способствуют установлению кровотока от материнского кровообращения к плаценте в сотрудничестве с инвазивными трофобластами путем ремоделирования спиральных артерий (рис. 3). Среди различных форм трофобластов только экстравертные трофобласты выражают основные молекулы комплекса гистосовместимости (МНС) I класса (Moffett and Loke 2006). В человеческой беременности эти трофобласты экспрессируют человеческие лейкоцитарные антигены (HLA) -C, HLA-E и HLA-G, уникальный репертуар лигандов для рецепторов клеток uNK (King et al 2000a, 2000b, Moffett and Loke 2006, Moffett and Hiby 2006). HLA-A и HLA-B, классические молекулы МНС класса I с полиморфизмом, которые инициируют отторжение аллотрансплантата, не экспрессируются в экстравальпийных трофобластах. Ни MHC класс II не выражен (Moffett and Loke 2006). Следует также отметить, что в фетоплацентарном участке синцитиотрофобласты не экспрессируют антигены MHC на поверхности клеток (Moffett and Loke 2006).

Существует несколько путей, которые управляют функциями uNK. uNK-клетки имеют как стимулирующие, так и ингибирующие поверхностные рецепторы, включая NKG2-семейство (CD94), 2B4 (CD244) и NKp46 (CD335) (King et al 2000a; Vacca et al., 2006). Например, HLA-E в трофобластах взаимодействует с NKG2A в клетках uNK (King et al 2000a), что может частично объяснить механизм подавления цитотоксичности клеток uNK против вторгшихся трофобластов. Также требуется активировать перекрестные помехи между инвазивными трофобластами и клетками uNK. Как упоминалось выше, полиморфные молекулы МНС класса I HLA-A и HLA-B не экспрессируются в экстравильных трофобластах, но в первом триместре присутствует еще одна классическая молекула класса HLA-C (King et al., 2000b). Недавние исследования иммуногенного фона PIH показали, что взаимодействие между генотипами HLA-C трофобластов и клеточно-клеточным иммуноглобулиноподобным рецептором (KIR) -семейством uNK-клеток было замешано в неудачных беременностях (Hiby et al 2004). Hybi и коллеги (2004) обнаружили, что комбинация гаплотипа плода HLA-C2 и генотипа KIR-AA у матери привела к увеличению риска развития PIH. Механизм объясняется следующим образом. взаимодействие между гаплотипом KIR-A и гаплотипом HLA-C2 оказывает сильное ингибирующее действие на клетки uNK, тогда как гаплотип KIR-B имеет активирующий рецептор гаплотипа HLA-C, который увеличивает воспалительное свойство uNK-клеток (Hiby et al 2004). Взятые вместе, тонкая настройка про-и противовоспалительных микросреждений матки-плацентарного участка опосредуется перекрестными помехами между иммунными клетками на стороне матери и инвазивными трофобластами на уровне плода и что некоторые иммуногенетические свойства могут определять неблагоприятный процесс псевдоваскулогенеза.

Как упоминалось выше, общепризнано, что плохая плацентация является важным предрасполагающим условием для патофизиологии PIH. Комбинация генотипа материнских KIR-AA в клетках uNK и гаплотипа плода HLA-C2 в экстравильных трофобластах значительно повышала частоту восприимчивости PIH (Hiby et al., 2004), предполагая, что неудача надлежащей активации клеток uNK приводит к недостаточной инвазии трофобластов. Узкие кровеносные каналы из-за плохой плацентации делают плаценту гипоксической, и в ответ на нее выдается ряд провоспалительных факторов из плаценты, которые повреждают систему кровообращения у матери. Эта двухступенчатая модель, т. Е. Плохая плацентация раннего гестационного периода (стадия I) и системная дисфункция матери в более позднем периоде (стадия II), широко признана в качестве механизма развития PIH (Redman and Sargent 2003; Robert and Gammill 2005). Однако нарушение псевдоваскульгенеза вряд ли станет исключительной причиной заболевания, и не многие из них показывают нормальный гестационный процесс, несмотря на ограниченный плацентарный поток, и наоборот (Redman and Sargent, 2003).

Существует множество факторов, которые потенциально ускоряют вазоконстрикцию материнских кровеносных сосудов. Нейрокинин-B, семейство пептидов тахикининов, сначала был представлен ответственной молекулой, которая вызывает PIH (страница и др., 2000). Более поздние исследования с использованием большого количества образцов различными группами, однако, продемонстрировали противоречивые результаты (Schlembach et al., 2003). В настоящее время, похоже, не полностью одобрено понятие о том, что нейрокинин-B функционирует как возбудитель PIH. Недавние исследования, проведенные Pal et al, дали нам новое представление о нейрокинине-B в прогрессии PIH (Pal et al 2006). Они продемонстрировали, что нейрокинин-В, с помощью тромбоксановой А2 (TXA2) -подобной молекулы, с пониженным уровнем VEGF, VEGFR-1 и VEGFR-2 в культивируемых EC и подавляет ангиогенную активность in vitro. Поскольку известно, что дисбаланс между TXA2 и простациклином PGI2 вносят вклад в преэклампсию (Chen et al 1993, Mills et al., 2001), ось нейрокинина-B / TXA2 может играть важную роль в ослабленной неоваскуляризации плаценты. Нейрокинин-В присутствует не только в материнской сыворотке PIH, но также и при нормальной беременности, и увеличивается по мере прогрессирования беременности (Sakamoto et al 2003). Дальнейшее исследование необходимо для выяснения того, как и как нейрокинин-B / TXA2 подавляет сигналы, опосредуемые VEGF, и способствует патофизиологии PIH in vivo.

Помимо нейрокинина-B, sVEGFR-1 отмечен как важный сывороточный маркер пациентов с PIH (Maynard et al., 2003). sVEGFR-1 является эндогенным ингибитором VEGF и PlGF, а избыток sVEGFR-1 вызывает широко распространенную EC-дисфункцию, мешая физиологическим эффектам VEGF и PlGF (Kendall et al., 1993; Stepan et al., 2006). Это явление наблюдается не только у пациентов с ПИГ. У больных раком при антиангиогенной терапии, то есть тех, кто вводил гуманизированное моноклональное антитело бевацизумаб, специально нацеленное на VEGF или несколько рецепторных ингибиторов тирозинкиназы (RTK), нацеленных на пути, связанные с VEGF, проявляли гипертензию, протеинурию и отек (Faivre et al 2006, Veronese et al 2006 ). Анализ клинических испытаний антиангиогенной терапии показал, что эти ингибиторы нарушают более или менее физиологический ангиогенез, гемопоэз, функцию тромбоцитов и т. Д. (Verheul and Pinedo 2007). У пациентов с PIH избыток sVEGFR-1, по-видимому, высвобождается из плаценты в материнскую циркуляцию (Cudmore et al., 2007).

В дополнение к sVEGFR-1, несколько исследований подтверждают, что сыворотки пациентов с преэклампсией проявляют повышенный уровень sCD105, особенно в тяжелых случаях с синдромом HELLP (гемолиз, фермент повышенной печени, синдром Low Platelets) (Venkatesha et al 2006). CD105 представляет собой корецептор клеточной поверхности для трансформации фактора роста-1β (TGF-1β) и TGF-3β и экспрессируется в EC и синцитиотрофобластах (Duff et al., 2003, Venkatesha et al., 2006). Считается, что в сердечно-сосудистой системе CD105 регулирует экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и eNOS-зависимого сосудистого тонуса (Jerkic et al., 2004; Santibanez et al., 2007). В преэклампсическом состоянии sCD105, вероятно, ингибирует сигналы TGF-1β сосудистой сети (Venkatesha et al 2006).

Статистические исследования показывают, что антиангиогенная среда в материнском кровообращении, по-видимому, укладывается за 2-3 месяца до того, как начнут появляться преэкламптические симптомы. Повышенные sVEGFR-1 и sCD105, а также уменьшенные PlGF и VEGF обнаруживаются в середине второго триместра (17-20 недель беременности). (Levine et al., 2006). Некоторые исследования показали, что sVEGFR-1, а также VEGF и PlGF продуцируются в изолированных трофобластах из плаценты in vitro, а уровень sVEGFR-1 в культуральной среде трофобластов у преэкламптических пациентов был выше, чем у нормальных беременных женщин ( Ахмад и Ахмед, 2004 год). Предполагается, что ось VEGF / PlGF в ворсистых трофобластах, которые сталкиваются с материнским кровотоком, ответственна за патофизиологию PIH. При других патофизиологических состояниях, таких как диабетическая ретинопатия и рак, гипоксия обычно стимулирует ангиогенные сигналы, например, индуцируемый гипоксией (HIF) -1α-транскрипционный каскад проангиогенных молекул, включая VEGF (Semenza 2003). В настоящее время остается плохо понятым, почему гипоксическая плацента производит молекулы, которые подавляют ангиогенез при преэклампсии. Это также является предметом для будущего изучения того, секретируются ли sVEGFR-1 и sCD105 непосредственно в ответ на гипоксию, или же некоторые другие важные регуляторы, включая механические стрессы и вазоактивные каскады с рецептором на основе белка G (GPCR), также ускоряют секрецию этих анти- -ангиогенные молекулы из плаценты. Недавние исследования выявили влияние опосредованных ангиотензином сигнальных сигналов при чрезмерном выделении sVEGFR-1 из плаценты в преэклампсии, о чем будет сказано ниже.

Ренин-ангиотензиновая система (RAS) является одной из сигнальных сигналов, которые контролируют кровяное давление, и этот сигнальный каскад участвует не только в вазоконстрикции, но и в самых разных гомеостатических действиях (Lavoie and Sigmund 2003, Paul et al 2006). Экспрессия ренин-мРНК была обнаружена в децидуа человека, базальной плаценте, макрофагах, хориоамниотической мембране и сосудистых гладкомышечных клетках (VSMC) (Lentz et al., 1989; Jikihara et al., 1995, Kalenga et al., 1996; Morgan et al., 1998). Показано, что рецептор ангиотензина II типа 1 (АТ1) локализуется как ворсистых, так и экстравильных трофобластов, и этот АТ1 реагирует на экзогенно введенный ангиотензин II (Li et al 1998, Cooper et al 1999, Zhou et al., 2007). Считается, что локальный РАС участвует в регуляции маточно-плацентарного кровотока, синтеза простагландинов, секреции эстрадиола и т. Д. (Kalenga et al 1995, Li et al., 1998; Nielsen et al., 2000).

Циркулирующий уровень ангиотензина II увеличивается по мере прогрессирования беременности (Zheng et al 2005). Выявлено, что в обращении матерей PIH RAS не увеличивалось, а уменьшалось (Hanssens et al., 1991). Таким образом, РАН когда-то считалась не связанной с патофизиологией PIH (Hanssens et al 1991, Kalenga et al 1996). С другой стороны, принято считать классическое знание о том, что сосудистые чувствительности к ангиотензину II повышаются у преэкламптических женщин (Gant et al 1973). Механизм повышенной чувствительности ангиотензина II в PIH оставался без ответа в течение нескольких десятилетий.

AbdAlla и его коллеги (2001) исследовали присутствие гетеродимеров AT1-брадикинина В в тромбоцитах и ​​суставах у беременных женщин. Они продемонстрировали, что уровень белка брадикинина B2 увеличивается у преэкламптических пациентов и что гетеродимеры AT1-брадикинина B2 ускоряют передачу сигнала GPCR. Результаты убедительно свидетельствуют о том, что каскады ангиотензина II усиливаются у преэкламптических пациентов отчасти увеличением белка брадикинина B2, который образует гетеродимер с АТ1 in vivo. Образование гетеродимеров, по-видимому, присутствует не только в материнской сосудистой сети, но также и в плацентарных компонентах, поскольку иммуногистохимическое окрашивание брадикинина B2, как сообщалось, усиливается в экстравальпийных трофобластах преэклампсии (Corthorn et al 2006). Вероятно, сигналы, опосредуемые АТ1, дополняются брадикинином В2 в матоплацентарном интерфейсе, что может усугубить фетоплацентарную микроциркуляцию.

Существует альтернативный путь, который потенциально усиливает AT1-опосредованную вазоконстрикцию при преэклампсии. Агонистическое аутоиммунное антитело против АТ1 (АТ1-АА) было обнаружено в сыворотке преэкламптических женщин (Wallukat et al 1999). Хотя более поздние исследования показали, что AT1-AA также обнаруживается у нормотензивных беременных женщин с IUGR и у тех, у кого нет значительных осложнений (Walther et al 2005), это открытие дает нам новое представление о преэклампсии в контексте аутоиммунного заболевания. В недавнем исследовании было показано, что ген AT1 повышен в децидуах преэкламптических матерей и AT1-AA был увеличен в сыворотке плода преэклампсии (Herse et al., 2007). Эти результаты показывают, что каскады АТ1 в матоплацентарном соединении аберрантно активированы и что это антитело пересекает плаценту и нарушает работу сердечно-сосудистой системы плода в преэклампсии. Недавнее исследование Чжоу и его коллег (2008) продемонстрировало, что АТ1-АА у преэкламптических женщин ускоряет секрецию sVEGFR-1 через AT1, экспрессируемую беременными мышами in vivo, а также в эксплантах плацентарных ворсинок человека и иммортализованной клеточной линии трофобластов человека in vitro. Это исследование пролило свет на давний вопрос; как и как RAS участвует в патофизиологии PIH. Они обнаружили, что улучшенные каскады AT1 нарушают тщательный кальциневрин VEGF / PlGF и ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT) (Zhou et al 2008). Механизм сосудистой дисфункции в PIH, который включает в себя каскады sVEGFR-1 и AT1, ожидает дальнейшего изучения с особым вниманием, т. Е. Ангиогенных перекрестных помех между GPCR и RTK (Hobson et al., 2001, Waters et al., 2006; Furuya and Yonemitsu 2008). Ослабленная неоваскуляризация при избыточных сигналах АТ1 была продемонстрирована в экспериментах с использованием мыши модели PIH, о чем будет сказано ниже.

Такимото и его коллеги (1996) генерировали мышей, спаривая самок, выражающих ангиотензиноген человека (hAG) с самцами, экспрессирующими человеческий ренин (hRN), и назвали их мышами, связанными с беременностью (мышей PAH) (рис. 4A). У мышей PAH артериальное давление матери начинает повышаться с 13 дней беременности (E13) до доставки (E19-20) (рисунок 4A). Систолическое артериальное давление у E19 у матери PAH достигает 160 мм рт. Ст., Тогда как у нормальной беременной мыши остается около 100 мм рт. Ст. (Takimoto et al 1996). Кровяное давление возвращается к нормальному уровню через 3 дня после родов. Это повышение обусловлено генерацией чрезмерного ангиотензина I, т.е. предшественником ангиотензина II, в кровообращении матери через секрецию hRN со стороны плода (Takimoto et al 1996). В дополнение к гипертонии, мать ПАУ показывает протеинурию, гипертрофию сердца и часто судороги. Плод в терминах беременности на ПАУ показывает тяжелую IUGR, а средняя масса плода PAH на E19 составляет около 65% от плода плода дикого типа (WT) (Takimoto et al 1996; Saito et al 2004; Takimoto-Onishi et al. 2005) (рисунок 4B). Как биологические, так и физиологические данные показали, что материнская гипертензия, опосредованная RAS, начиная со второй половины беременности, привела мать ПАУ к патологическому состоянию, удовлетворяющему критериям PIH. Аналогичная модель была создана у крыс (Bohlender et al., 2000). HAG-трансгенная женская крыса, связанная с hRN-трансгенной мужской крысой, развила гипертензию внезапно за 10 дней до родов и поддерживала этот статус (приблизительно 160 мм рт.ст.) до доставки. Курс гипертонии у этой модели крысы отличался от курса у мышей PAH; Мать ПАА показала линейное повышение артериального давления от Е13 до родов.

Мы заметили, что клетки uNK достаточно глубоко проникают в спиральные артерии и что трофобласты заменяют спиральные артерии в матоплацентарном участке плаценты ПАУ раньше, чем E13 (Furuya et al 2008). Результаты показывают, что эпителиально-эндотелиальная трансформация, вероятно, происходит должным образом в ЛАГ, а также в нормальной. Интересно отметить, что в недавнем исследовании, в котором использовалась плацента преэкламптической крысы, как упоминалось выше, также проявилась эндоваскулярная инвазия трофобласта у гипертензивной трансгенной крысы, и было показано, что инвазия была более глубокой, чем у нормальной крысы (Geusens et al., 2008). Этот вывод в модели крысы может отражать изменчивость видоспецифической регуляции локальных RAS. Точный механизм усиления инвазии трофобластов требует дальнейшего изучения.

Несмотря на достаточную инвазию на ранней стадии, кровообращение sVEGFR-1 у матерей PAH значительно увеличивается при E19. Обнаружение было согласуется с результатами другой группы, в которой инфузия ангиотензина II значительно повышала циркулирующие уровни sVEGFR-1 у беременных мышей (Zhou et al., 2007). Чжоу и его коллеги (2008) также показали, что подавление сигналов АТ1 при введении лозартана или FK506 приводит к снижению sVEGFR-1. Взято вместе, очень важно, что материнский sVEGFR-1 может быть повышен не только плохим плацентом, но и активацией AT1, в которой потенциально могут быть вовлечены гетеродимеры ангиотензина II, AT1-AA и AT1-брадикинина B2.

Увеличение ангиотензина II обычно не имеет место в преэклампсии человека. Поэтому в контексте «патогенеза» мыши PAH могут не иметь отношения к человеческому PIH. С другой стороны, как уже упоминалось выше, в настоящее время широко признаны аберрантно активированные сигналы AT1 у пациентов с PIH. Чтобы разъяснить значимость сигналов АТ1 в ПАУ, Сайто и др. Исследовали эффекты блокады АТ1 в этой модели (Saito et al 2004). Они создали hAG + / + мать, которой не хватало AT1a (hAG + / + / mAT1a — / -). В hAG + / + / mAT1a — / — женщине гипертония не возникала при сочетании с hRN + / + самец. Кроме того, состояние плода значительно улучшилось (рисунок 5). Введение АТ1-антагонистов к матке hAG + / + также улучшало как материнские, так и эмбриональные состояния, поддерживая представление о том, что сигналы, опосредуемые АТ1, играют важную роль в модели ПАУ (Saito et al 2004). Исследование ясно показало, что сигналы, опосредуемые AT1 в кровообращении матери, способствовали патофизиологии флюорального IUGR.

Хотя AT1 и VEGFR играют решающую роль в патофизиологии IUGR, следует отметить, что сосудовые рецепторы активируются не только биохимическими веществами. Сигналы в сосудистых клетках также потенциально контролируются напряжением сдвига и гемодинамической нагрузкой (Li et al 1999, Kalluri, 2003). Известно, что механическая сила действует на нескольких датчиках, включая рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) -β, интегрины и ионные каналы в сосудистых клетках и модулирует клеточную морфологию (Li и Xu 2000). Таким образом, предполагается, что у пациентов с ПИГ после начала повышения артериального давления напряжение сдвига само по себе ускоряет неблагоприятные сигналы в материнском кровообращении, что способствует развитию плацентарной дисфункции и развития IUGR.

Патологическое исследование плаценты PIH человека выявляет диффузное отложение фибрина и острый атероск в местах матоплацентарного периода, т. Е. Фибриноидный некроз спиральных артерий (рис. 6, слева). Что касается фетоплацентарного блока кровообращения, терминальные ворсины слабо дифференцированы, так называемая дистальная гипоплазия ворсинок (рис. 6, центр). Также отмечены синцитиальные узлы, т. Е. Агрегация синцитиотрофракционных ядер (рис. 6, справа). Обычно считается, что такие изменения в PIH отражают плацентарную гипоксию из-за неглубокой инвазии экстравальпийных трофобластов на начальной стадии. Тем не менее, на него не ответили, возникает ли острый атероз и ослабленная неоваскуляризация другими предрасполагающими факторами, например, ускоренная сигнализация AT1.

Как упоминалось выше, плацента PAH показывает на начальном этапе нормальный псевдоваскулогенез; т.е. достаточной инфильтрацией клеток uNK и соответствующей инвазией трофобластов (Furuya et al., 2008). Это может быть не удивительно, потому что на этой стадии уровень hRN, полученный из плаценты, недостаточен для воздействия на hAG материнского кровообращения (Takimoto et al 1996). Мы исследовали патологию плаценты и обнаружили значительный атероз с апоптотическим изменением в матоплацентарном участке ПАУ на E19. Анализ временного курса показал ухудшение развития фетоплацентарного сосуда и его созревание после начала гипертонии. Плотности микрососудов были значительно низкими, и ECs, получавших плод, отсутствовали для соответствующего покрытия перицитов и поддержки подвальной мембраны (рис. 4B) (Furuya et al., 2008). Эти данные показывают, что неоваскуляризация плаценты потенциально подавляется при артериальной гипертензии матери без истории плохой плацентации. При анализе вазоактивных молекул некоторые вазоактивные гены были отрегулированы в течение 24 часов после начала гипертонии. Затем молекулы, которые опосредуют взаимодействие EC-перицитов, затрудняются на средней стадии гипертонии (Furuya et al., 2008). Эти результаты свидетельствуют о том, что судьба патологической неоваскуляризации может быть обозначена ранними чувствительными генами и что после нарушения сигналов для созревания сосудов может произойти аномальная фетоплацентарная сосудистая сеть на конечной стадии. Дальнейшие исследования необходимы для выяснения того, происходят ли последовательности ангиогенных нарушений во времени зависимым образом один за другим или дисфункция каждой молекулы определяется уровнем напряжения сдвига и / или интенсивностью передачи сигнала AT1.

Как описано в этом обзоре, сигналы, опосредуемые AT1, аберрантно активируются во многих, если не во всех случаях PIH. Необходимо понять роли АТ1 в осложнениях беременности в широком диапазоне представлений. Сообщается, что различные GPCR, включая AT1, трансактивируют рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) in vitro (Prenzel et al 1999, Olivares-Reyes et al., 2005), поэтому, возможно, не удивительно, что AT1 и другие GPCR могут перекрестно разговаривать с VEGF / PlGF (Furuya et al 2005, Milstien and Spiegel 2006, Dorsam and Gutkind 2007, Zhou et al., 2008), а также способствуют созданию sVEGFR-1. Некоторые GPCR, такие как нейрокинин-B и эндотелин-1, вероятно, будут играть критически важную роль в патофизиологии PIH (Страница и др. 2000; Ajne et al., 2003), поэтому они могут также участвовать в РНК-опосредованной неоваскуляризации в плаценте.

В настоящее время патофизиология PIH также должна быть исследована из искусственной иммуногенной среды, которая была неожиданной в древнюю эпоху. Из-за улучшения терапевтических подходов к бесплодию, фоны PIH и IUGR становятся все более сложными. Акушерки могут столкнуться с случаями PIH, в которых участвует третий генетический фактор, т.е. беременность суррогатного материнства и беременность ооцита. Сообщается, что риск развития ПИГ увеличивается до 30% при беременности пожертвования ооцитов (Salha et al 1999). Хотя материнские условия варьируются в разных случаях, очень вероятно, что частота PIH у женщин после лечения бесплодия будет увеличена.

Для лучшего понимания и управления PIH необходимо исследовать не только человеческие случаи, но также и модели PIH грызунов, в которых можно детально контролировать механизм плацентарной дисфункции и IUGR при материнской гипертензии. Также желательно проанализировать терапевтические эффекты нацеливания молекул, участвующих в различных ангиогенных путях плаценты. Если механизм расстройств плаценты в PIH и других осложнениях, связанных с IUGR, будет полностью выяснен, он, безусловно, предоставит более точные стратегии, специфичные для конкретных заболеваний, и в дальнейшем будет способствовать более эффективному и безопасному лечению.

Протокол для получения образцов тканей был одобрен обзорными советами больницы Саппоро и больницей университета Чиба. Авторы благодарят д-ра T Takenouchi, H Hareyama, H Usui, M Shozu и Y Nakatani за предоставление образцов для людей, а также членов лаборатории Fukamizu и доктора Y Yonemitsu для обсуждения. Эта работа поддерживается грантом для научных исследований (S) (AF), грантом на помощь для исследовательских исследований (AF) и грантом для научных исследований (C) (MF) министерства образования, культуры, спорта, науки и техники Японии.

Гистология плаценты у человека (А) и мыши (В). Фотография всего слоя плаценты показана слева. Высокое увеличение каждого слоя показано справа.

Развитие сосудистых сетей в лабиринте между E13 и E19. Обе эмбриональные сосуды (CD31) и материнские синусы крови (CK) осложняются по мере прогрессирования беременности (Furuya et al 2008).

Аббревиатура: CK, цитокератин.

Ремоделирование спиральной артерии между E10 и E13 при нормальной беременности у мышей. На E10 PAS-положительные uNK-клетки проникают в спиральную артерию. На E13 EC заменяются CK-позитивными трофобластами (Furuya et al 2008).

Сокращения: PAS, Периодическая кислота Schiff; клетки uNK, естественные киллерные клетки матки; CK, цитокератин.

Схематическое изображение PAH (A) Left; Спаривающие самки, экспрессирующие hang, с самцами, выражающими hRN, приводят к материнской гипертензии. Правильно; Гипертония начинается с E13 до доставки (E20) (Takimoto et al 1996). Патологический курс беременности ПАУ (B) Вверх; Целые основания плода WT (слева) и плода PAH (справа) на E19. Ниже; Плацентарная патология на E19. На материнском сайте показано диффузное осаждение фибрина и апоптоз (TUNEL). В лабиринте большинство EC (CD31 в зеленом цвете) плохо покрыты перицитами (α-SMA в красном). (Furuya et al., 2008).

Аббревиатура: hang, ангиотензиноген человека; hRN, человеческий ренин; AT II, ​​ангиотензин II; BP, артериальное давление; WT, дикий тип; ЛАГ, связанная с беременностью гипертония.

Эффект блокады mAT1a в модели ПАУ. Показано, что плод ПАУ значительно мал по размеру (в центре справа). У плода от hANG + / + mAT-1a — / — женщины, связанной с hRN + / + самец, рост заметно улучшился (справа) (Saito et al 2004).

Сокращения: hang, ангиотензиноген человека; hRN, человеческий ренин; mAT-1a, рецептор типа 1a рецептора мышиного ангиотензина II; WT, дикий тип; ЛАГ, связанная с беременностью гипертония.

Патология плаценты человека в PIH. Атероз (слева), роговой фибриноидный некроз и накопление макрофагов; ворсистая гипоплазия (в центре), снижение количества ворсинок, с тонким, слабо разветвленным и васкуляризированным ворсинами; синтициальные узлы (справа, стрелки), агрегация синцитиотрофракционных ядер.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *