Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Ингибирование Ренина алискиреном при гипертонии: сосредоточиться на комбинированной терапии алискирен / гидрохлоротиазид

Renin inhibition with aliskiren in hypertension: focus on aliskiren/hydrochlorothiazide combination therapy
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663460/

Гипертония является основным фактором риска развития сердечно-сосудистой и почечной недостаточности. Частота гипертонии увеличивается во всем мире, и скорость контроля артериального давления остается недостаточной. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет решающую роль в регулировании объема и поддержании артериального давления. Патологическая активация РААС приводит к хронической гипертензии и последующему повреждению конечных органов. Большинство пациентов с гипертонией требуют комбинированной терапии с использованием агентов с бесплатными механизмами действия. Гидрохлоротиазид (HCTZ) вместе с агентом, блокирующим RAAS, таким как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ACE) или блокатор рецепторов ангиотензина (ARB), широко используют эффективную антигипертензивную терапию. Aliskiren является устно эффективным прямым ингибитором ренина, который блокирует генерацию ангиотензина I из ангиотензиногена, стадию ограничения скорости активации RAAS. Исследования показали эквивалентную антигипертензивную эффективность алискирена по сравнению с существующими лекарствами, такими как HCTZ, ингибиторы АПФ и АРБ. Aliskiren также был протестирован в сочетании терапии. Текущий обзор направлен на изучение эффективности терапии алискиреном при гипертонии и доказательств использования алискирена в сочетании с HCTZ.

Повышенное кровяное давление (АД) является основным фактором риска развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и почечной недостаточности. В 2000 году более 25% населения планеты были гипертоническими с 60% прогнозируемым увеличением заболеваемости к 2025 году (Kearney et al 2005). Примерно 30% населения США являются гипертоническими (Ong et al., 2007). Согласно 7-му Объединенному национальному комитету по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления (JNC-7), только около трети обработанных взрослых взрослых пациентов с АД адекватно контролируются (Chobanian et al., 2003). Эпидемиологическое исследование лечения и контроля гипертонии в пяти европейских странах, Канаде и США показало более низкие показатели лечения и контроля в Европе по сравнению с Северной Америкой (Wolf-Maier et al., 2004).

Гипертензия — это поддающееся лечению заболевание, и эффективная медикаментозная терапия доступна в течение почти пяти десятилетий. Социально-экономические условия, несоблюдение процедур и неадекватные стратегии профилактики были связаны с барьерами на пути адекватного контроля АД. Основные фармакологические стратегии, используемые в настоящее время для лечения гипертонии, включают контроль объема с диуретиками, подавление активности центральной и периферической симпатической нервной системы, вазодилатацию с манипуляцией ионным каналом и блокаду системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС). Монотерапия приводит к адекватному контролю АД лишь у менее 50% пациентов (Materson et al., 1993, Cushman et al., 2002, Chobanian et al., 2003). Большинству пациентов требуется комбинированная терапия с использованием агентов с дополнительными механизмами действия. Модификация образа жизни также должна быть неотъемлемой частью плана лечения. Комбинированная терапия может позволить использование субмаксимальных доз компонентов, таким образом минимизируя побочные эффекты, не оказывая значительного влияния на потенцию. В настоящее время доступно несколько комбинированных агентов. Наиболее широко используемые комбинации включают тиазидный диуретик, такой как гидрохлоротиазид (HCTZ) вместе с лекарственным средством, блокирующим RAAS, таким как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ACE) или блокатор рецепторов ангиотензина (ARB). Известно, что РААС играет решающую роль как в регулировании АД, так и при атерогенезе и повреждении сосудов (Oparil and Haber 1974, Dzau 2001). Тиазидные диуретики блокируют поглощение Na + в дистальной свернутой трубочке нефрона, приводящей к истощению соли и воды. Хотя это может снизить АД, результирующая активация РААС может ограничить антигипертензивные преимущества диуретиков. Таким образом, препараты, которые ингибируют РААС, такие как ингибиторы АПФ и АРБ, считаются привлекательными для комбинации с тиазидными диуретиками (Skolnik et al., 2000, Waeber B 2003). Недавно, прямой ингибитор ренина, а именно алискирен, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейским регулирующим агентством по лечению гипертонии. Антигипертензивная эффективность алискирена изучалась как монотерапия, так и в сочетании с другими агентами, включая HCTZ. Текущий обзор включает обзор RAAS и клинический опыт блокады ренина с алискиреном при гипертонии с особым упором на доказательства использования комбинации aliskiren / HCTZ. Были рассмотрены статьи, опубликованные на английском языке, относящиеся к aliskiren.

Схема RAAS показана на рисунке 1. Ренин представляет собой аспарагиновую протеазу, продуцируемую и высвобождаемую из юкстагломерных клеток в почках. Молекула ренина имеет две гомологичные доли, а расщелина между долями содержит активный сайт (Danser and Deinum, 2005). Под влиянием ренина, ангиотензиногена, единственный известный субстрат ренина расщепляется для образования декапептидного ангиотензина I (Ang I). Это этап ограничения скорости активации RAAS. В присутствии ангиотензинпревращающего фермента (ACE) Ang I превращается в октапептидный гормон ангиотензин II (Ang II), мощный вазоконстриктор, который опосредует его активность через рецептор ангиотензина II (AT1) типа 1. Связывание рецептора Ang II с AT1 увеличивает АД и способствует секреции альдостерона из коры надпочечников, реабсорбции натрия в почечных проксимальных канальцах и высвобождению катехоламина из досинаптических нервных окончаний и мозгового вещества надпочечников (Kim and Iwao 2000). Патологическая активация РААС может привести к гипертонии с последующим повреждением конечных органов.

Несколько препаратов могут прерывать каскад RAAS, но избыточные пути ограничивают действие лекарств. Бета-блокаторы ингибируют секрецию ренина из юкстагломерулярных клеток. Ингибиторы АПФ блокируют преобразование Ang I в Ang II, но в условиях ингибирования ACE активируются не-ACE-пути генерации Ang II, такие как химаза и дипептидазы, присутствующие в конечных органах, включая сердце, почку и кровеносные сосуды (Hollenberg et al 1998; Urata et al., 1990). Ингибиторы АПФ не являются специфичными для РААС и могут предотвратить индуцированную ACE инактивацию брадикинина и вещества Р, которые, как считается, ответственны за побочные эффекты, связанные с ингибитором АПФ, такие как кашель и ангиодистрофия. ARB оказывают свое действие, блокируя активацию AT1-рецепторов Ang II. Это может привести к нежелательной стимуляции других типов рецепторов, таких как рецепторы Ang II типа и типа 4 (рецепторы AT2 и AT4). Физиологическая роль этих рецепторов неясна, но может иметь важное значение для эндотелиальной функции (Wantanabe et al 2005). При стимуляции АТ2-рецепторов могут образовываться вредные агенты, такие как свободные от кислорода радикалы, провоспалительные цитокины и профибротические медиаторы и могут способствовать гипертрофии левого желудочка (Williams 2001; Azizi et al., 2006). С другой стороны, благоприятные эффекты, такие как ингибирование синтеза ренина и образование Ang II, также сообщаются после активации АТ2-рецептора (Siragy et al., 2005). Как ингибиторы АПФ, так и АРБ стимулируют выработку ренина почечной недостаточности, нарушая подавление обратной связи Ang II на юкстагломерулярных клетках. В результате увеличение ренина в конечном итоге восстанавливает уровень Ang II.

Как упоминалось ранее, этап ограничения скорости в RAAS представляет собой превращение ангиотензиногена в Ang I под влиянием ренина. Существует резкий переход от концентрации ангиотензиногена до Ang I, что делает ингибирование ренина привлекательным вариантом для эффективной блокады RAAS. Исследования на животных с использованием стратегий дозирования генов показали увеличение АД в присутствии увеличенных копий гена ангиотензиногена, но не с геном ACE, что подчеркивает обоснование блокирования превращения ангиотензиногена в Ang I (Smithies 1997). Несмотря на то, что ренин был обнаружен более века назад, успешный прямой ингибитор ренина был доступен для клинического применения только недавно. Исследовательские ингибиторы ренина, такие как ремикены, эналкирен, дитекирен и заникерн, которые были разработаны в прошлом, были ограничены коротким периодом полураспада, высокими издержками и плохой биодоступностью (Fisher and Hollenberg, 2001). Aliskiren является первым прямым ингибитором ренина с достаточной биодоступностью (2,5%), безопасностью и эффективностью, которая была проверена в исследованиях человека.

Про-ренин является неактивным предшественником ренина, который конститутивно высвобождается из почки. Про-ренин оказывается неактивным с помощью N-конца 43 аминокислот, который покрывает ферментативную щель. Циркулирующий уровень про-ренина примерно в 10 раз выше, чем уровень ренина, и эта доля увеличивается у диабетиков (Luetscher et al 1985, Danser et al., 1998). Повышенные уровни про-ренина могут предсказать начало микроальбуминурии у пациентов с диабетом (Chiarelli et al., 2001). Про-ренин может подвергаться протеолитической и непротеолитической активации. Протеолитическая активация происходит преимущественно в юкстагломерулярных клетках. Непротеолитическая активация может быть вызвана воздействием низкой температуры и низкого рН, а также путем связывания с недавно обнаруженным (про) ренин-рецептором (Nguyen et al 2002). (Pro) ренин-рецепторы были локализованы в мезангиальные клетки, дистальные собирающие трубчатые клетки почек, сосудистые гладкие мышечные клетки, сердце человека и мозг. Эти рецепторы связывают как ренин, так и про-ренин. После присоединения к (pro) рецепторам ренина активированный про-ренин и ренин облегчают циркуляцию независимо Ang I продукции локально. Связывание также способствует развитию внутриклеточных сигнальных путей независимо от ангиотензина через митоген-активированные протеинкиназы, что приводит к усилению профибротических медиаторов с вредными последствиями конечных органов, которые ингибируются ни ингибиторами АПФ, ни АРБ. (Pro) блокада ренин-рецепторов ингибировала прогрессирование нефропатии и обратный гломерулосклероз у крыс со стрептозотозин-индуцированным диабетом с протеинурией и гломерулосклерозом (Takahashi et al., 2007).

Aliskiren представляет собой маломолекулярный, пероральный активный, непептидный прямой ингибитор ренина с очень высокой аффинностью и специфичностью для ренина человека (Wood et al 2003). Он ослепляет карман S1 / S3 в активном месте молекулы ренина, тем самым предотвращая превращение ангиотензиногена в Ang I. Aliskiren является мощным ингибитором ренина с IC50 (концентрация ингибирует 50% активности) 0,6 нмоль / л. Ренин измеряется как концентрация ренина в плазме (PRC) и активность ренина в плазме (PRA). PRC измеряет фактическое количество ренина в плазме независимо от его ферментативной активности и выражается как μU / mL или pg / mL. PRA обозначает ферментативную активность ренина и измеряется как скорость образования ангиотензина I после добавления сыворотки к ангиотензиногену. PRA выражается в виде нг / мл / час.

Влияние различных лекарств на путь RAAS показано в таблице 1. За исключением бета-блокаторов, все другие агенты, блокирующие RAAS и диуретики, включая HCTZ, увеличивают PRC. Aliskiren и ACE ингибиторы достигают этого, уменьшая уровни Ang II и ARB, блокируя ингибирующие эффекты Ang II на AT 1 -рецепторах на юкстагломерных клетках. Диуретики увеличивают КНР, вызывая истощение объема. Величина подъема КНР более выражена, когда алискирен сочетается с HCTZ. PRA увеличивается с помощью ингибиторов АПФ, АРБ ​​и HCTZ, в то время как использование алискирена в одиночку и в сочетании с HCTZ связано с уменьшением PRA. Другие агенты, которые могут снизить PRA, включают бета-блокаторы и агонисты центрального α-2.

Ранее сообщалось о фармакокинетических свойствах алискирена (Azizi et al 2006, Novartis Pharmaceuticals Corporation 2007, Waldmeier et al., 2007). После пероральной дозы биодоступность алискирена составляет 2,5%. Высокая растворимость в воде и сродство к ренину компенсирует низкую абсолютную биодоступность алискирена. Концентрация пиковой плазмы достигается в течение одного-трех часов после одной пероральной дозы. Концентрация плазмы увеличивалась дозозависимым образом при дозах от 40 до 640 мг / сут. Устойчивое состояние крови достигается через 7-8 дней. Конечный период полувыведения от 23 до 36 часов делает препарат подходящим для ежедневного введения (Azizi et al 2006). Дозозависимое увеличение концентрации алискирена в плазме крови от 2,6 до 30,0 нг / мл наблюдалось с дозами алискирена от 37,5 до 300 мг / сут в одном исследовании (Stanton et al., 2003). Средняя концентрация алискирена в плазме в плазме составила 10,7 ± 6,7, 13,1 ± 8,3, 9,5 ± 5,9 и 7,6 ± 3,2 нг / мл соответственно у пациентов с гипертензией, принимавших алискирен 150 мг, алискирен / HCTZ 150/25 мг, рамиприл / алискирен 5/150 мг и irbesartan aliskiren 150/150 мг в день в другом исследовании (O’Brien et al 2006).

Aliskiren имеет большой объем распределения и связывание с белками плазмы 49,5%. Средняя площадь под кривой (AUC) и Cmax aliskiren уменьшилась на 71% и 85% соответственно, когда их принимали с высоким содержанием жиров (Novartis Pharmaceuticals Corporation 2007). Пациенты должны принимать алискирен натощак и устанавливать обычную картину в отношении приема пищи. От 32 до 70% межпредметной изменчивости в AUC и Cmax отмечалось в диапазоне доз от 40 до 1800 мг орального алискирена (Nussberger et al 2002). AUC и Cmax были выше на 28% и 57% соответственно у пациентов старше 65 лет по сравнению с 18-45 лет (Vaidyanathan et al., 2007). После введения 300 мг алискирена у здоровых лиц 90,9% элиминации лекарственного средства проводили по фекальному маршруту, и только 0,6% было выделено из мочи (Waldmeier et al., 2007). Эффект перинатального первого прохода минимален для алискирена, и модификация начальной дозы не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени и почек. Фармакокинетика алискирена сходна среди японцев, чернокожих и кавказцев.

Aliskiren не метаболизируется системой цитохрома P450 и имеет низкий потенциал для взаимодействия с лекарственными средствами. Фармакокинетика амлодипина, валсартана, HCTZ и рамиприла не влияла на совместное применение с aliskiren у здоровых добровольцев (Vaidyanathan et al 2006). Совместное применение ловастатина, атенолола, целекоксиба и циметидина существенно не меняло AUC и терапевтический период полураспада алискирена (Dieterle et al 2005). Aliskiren не оказывал заметного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина (Dieterle et al 2004). Не было клинически значимых взаимодействий между алискиреном и дигоксином у добровольцев-добровольцев (Dieterich et al., 2006). Совместное введение алискирена с фуросемидом уменьшало AUC и Cmax фуросемида на 30% и 50% соответственно (Novartis Pharmaceuticals Corporation 2007).

Поскольку ренин очень специфичен для видов, тестирование на животных ингибиторов ренина человека ограничивается мартышками и морскими свинками. Дозы Алискирена 1 и 3 мг / кг полностью подавляли PRA в течение 6 и 12 часов, соответственно, в обедненных обедненными маркетами (Wood et al 2005). Эффекты снижения алискирена BP были сходны с валсартаном и бензаприлом. Aliskiren снизил уровни PRA, Ang I и Ang II у нормотензивных добровольцев в зависимости от дозы, но вызвал 10-кратное увеличение PRC (Nussberger et al 2002). Снижение уровня альдостерона в плазме и моче также отмечалось с ежедневными дозами алискирена 80 мг и выше. Aliskiren 160 мг и дозы эналаприла 20 мг были сопоставимы с точки зрения их ингибирующего воздействия на уровни Ang II (Nussberger et al 2002).

В небольшом рандомизированном четырехступенчатом перекрестном исследовании изучалось влияние однократных доз алискирена 300 мг, валсартана 160 мг и комбинации алискирен / валсартан 150/80 мг у 12 слабо обедненных натрием добровольцев (Azizi et al 2004). Aliskiren понизил уровень PRA и уровни Ang I и Ang II в течение 48 часов, стимулировал активное высвобождение ренина сильнее, чем валсартан, на 160 мг, и уменьшал экскрецию мочевого альдостерона дольше, чем валсартан, 160 мг. Эффект aliskiren / valsartan 150/80 мг был аналогичен aliskiren 300 мг, но больше, чем у валсартана 160 мг. Алискиррен затуманил индуцированное валсартаном повышение уровня PRA и плазмы Ang I и Ang II. Аналогичные данные были также обнаружены у пациентов с нормотензированием у новорожденных (Azizi et al., 2007).

Поскольку ренин очень видоспецифичен, а алискирен ингибирует только ренин приматов, обычные животные модели исследований гипертонии не могут быть использованы для проверки конечных органных эффектов алискирена. Для обхода этой проблемы были разработаны двойные трансгенные крысы (dTGR), которые переносят гены человека как для ренина, так и для ангиотензина (Ganten et al., 1992; Fukamizu et al., 1993). Эти dTGR могут генерировать большие количества Ang II, а необработанные животные умирают на 8 недель от сердечной дисфункции и почечной недостаточности. Эта функция делает dTGR отличной моделью для проверки эффектов ингибиторов ренина человека.

Защита органов-мишеней aliskiren и valsartan сравнивалась в dTGR (Pilz et al 2005). Совпадение dTGR не получало лечения, алискирен (0,3 или 3 мг / кг / день) или валсартан (1 или 10 мг / кг / день) с 6 по 9 недель. Во всех группах была гипертония на 6 неделе. Необработанные dTGR развивали ухудшение гипертонии, увеличение креатинина и альбуминурии к седьмой неделе со 100% -ной смертностью к неделе 9. Обе группы, получавшие алискирен и высокодозную группу, получавшую валсартан, имели более низкую АД, альбуминурию и нормальный уровень креатинина в сыворотке в течение девяти недель со 100% выживанием. Смертность составила 26% в группе с низким дозой валсартана, и эта группа также имела гипертрофию желудочков и диастолическую дисфункцию. В этой модели ингибирование ренина оказало более благоприятное влияние на повреждение конечного органа по сравнению с блокадой рецепторов ангиотензина. В другом исследовании модели dTGR как aliskiren, так и losartan уменьшали альбуминурию и почечную экспрессию воспалительных маркеров (Shagdarsuren et al 2005). Аналогичные результаты с уменьшением альбуминурии и уменьшенной экспрессией генов TGF-бета и коллагена III и IV наблюдались при использовании алискирена в dTGR с диабетической нефропатией (Kelly et al., 2007).

Роль ингибирования ренина и блокады АТ1-рецепторов в ослаблении сердечного окислительного стресса и клеточного ремоделирования оценивали в трансгенной крысе TG (mRen2) 27, модели грызунов хронически повышенных уровней ткани Ang II с последующей гипертензией, резистентностью к инсулину и сердечно-сосудистыми повреждениями ( Whaley-Connell и др., 2008). Администрация алискирена и ирбесартана была связана со значительным ослаблением функциональных и структурных изменений сердца у 27 крыс TG (mRen2), но ирбесартан вызывал большее снижение АД и маркеров окислительного стресса. В другом исследовании aliskiren использовали пониженное АД, предотвращали альбуминурию и подавляли экспрессию почек TGF-бета и коллагена I у стрептозотозин-диабетических TG (mRen2) 27 крыс (Feldman et al., 2008). Алискирен также уменьшал почечную экспрессию (pro) рецептора ренина.

Алискирен оценивается как монотерапия, так и комбинированная терапия при лечении гипертонии. В таблице 2 представлены исследования алискирена при гипертонии.

Клинические испытания сравнивали антигипертензивную эффективность алискирена с плацебо, HCTZ, ARB, ингибиторами АПФ и блокаторами кальциевых каналов. Антигипертензивный эффект алискирена оценивали у 455 японских пациентов со средним диастолическим АД (msDBP) от 95 до 110 мм рт.ст. (Kushiro et al 2006). Пациентам назначали алискирен 75 мг, 150 мг или 300 мг или плацебо в течение 8 недель в двойном слепом рандомизированном режиме. Алискирен произвел снижение зависимости от дозы как в msDBP (p <0,0005 против плацебо для каждой дозы), так и в среднем систолическое АД (msSBP) (р <0,001 против плацебо для каждой дозы). Исправленные плацебо сокращения в msSBP / msDBP составили 5,7 / 4,0, 5,9 / 4,5 и 11,2 / 7,5 мм рт.ст. для алискиренов в дозах 75, 150 и 300 мг соответственно. В конце исследования 27,8%, 47,8%, 48,2% и 63,7% пациентов в группах плацебо и алискирена 75, 150 и 300 мг соответственно имели успешный ответ (определяемый как ДБФ <90 мм рт.ст. и / или <10 мм рт.ст. сокращение от базовой линии, р <0,005 против плацебо для каждой дозы алискирена). Однако следует отметить, что только приблизительно 36% пациентов показали адекватный ответ на монотерапию алискиреном 300 мг при коррекции на эффект плацебо. Алискирен продемонстрировал плацебоподобную переносимость. В другом исследовании 672 пациента с msDBP от 95 до 109 мм рт.ст. были рандомизированы в дозе алискирена 150 мг, 300 мг, 600 мг или плацебо в течение 8 недель (Oh et al., 2007). По сравнению с уменьшением MSSBP / msDBP 3,8 / 4,9 мм рт.ст. с плацебо, дозы алискирена 150 мг, 300 мг и 600 мг приводили к снижению соответственно 13,0 / 10,3, 14,7 / 11,1 и 15,8 / 12,5 мм рт.ст. (p <0,0001). Дозы Алискирена 150 мг, 300 мг и 600 мг приводили к снижению PRA на 79,5%, 81,1% и 75,0% по сравнению с исходным уровнем, но КНР увеличилось на 51,5%, 101,6% и 228,5% по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, принимавшие 600 мг алискирена, сообщили об увеличении частоты диареи.

В многоцентровом двойном слепом исследовании 652 пациента с гипертонической болезнью от легкой до умеренной степени были рандомизированы до одноразовых доз алискирена (150 мг, 300 мг или 600 мг) ирбесартана 150 мг или плацебо в течение 8 недель (Gradman et al 2005) , По сравнению с плацебо, все дозы алискирена значительно снижали корыта msSBP и msDBP (p <0,001) (таблица 2). Кривая доза-реакция для алискирена показала плато при 300 мг и антигипертензивная эффективность была сходной между 150 мг алискирена и ирбесартаном 150 мг. Контроль АД (определяемый как АД <140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 37,8%, 50% и 20,8% пациентов на алискирен 150 мг, 300 мг и плацебо. Алискирен хорошо переносился.

В другом двойном слепом исследовании рандомизировано 226 пациентов с гипертонией от легкой до умеренной до четырех доз алискирена (37,5 мг, 75 мг, 150 мг, 300 мг) или лозартана 100 мг в день в течение 4 недель (Stanton et al., 2003). Средние ± SD изменения дневного амбулаторного систолического АД составили -0,4 ± 11,7, -5,3 ± 11,3, -8,0 ± 11,0 и -11,0 ± 11,0 мм рт.ст. соответственно у пациентов, получавших дозы алискирена 37,5 мг, 75 мг, 150 мг и 300 мг ( p = 0,0002). Изменения в PRA (среднее изменение в процентах с интервалами) для тех же доз aliskiren были -55 (-64, -11), -60 (-82, -46), -77 (-86, -72 ) и -83 (-92, -71) соответственно (p = 0,0008). Losartan 100 мг увеличил ПРА на 110%. Изменение систолического давления в дневное время с лозартаном 100 мг (-10,9 ± 13,8 мм рт.ст.) существенно не отличалось от изменений, наблюдаемых при использовании алискирена 75, 150 и 300 мг. Все дозы алискирена хорошо переносились.

Многоцентровое 8-недельное исследование рандомизировало 1123 пациента с гипертензией от легкой до умеренной (MSDBP ≥ 95 мм рт.ст.) до однократной суточной дозы алискирена (75 мг, 150 мг или 300 мг), валсартана (80 мг, 160 мг или 320 мг), алискирена / валсартан (75/80 мг 150/160 мг или 300/320 мг), валсартан / HCTZ (160 / 12,5 мг) или плацебо (Pool et al., 2007). По сравнению с плацебо наблюдались значительные сокращения как в msSBP, так и в msDBP с aliskiren 300 мг (10,0 / 8,6 против 15,0 / 12,3 мм рт.ст., р <0,001). Дозы Валсартана в дозе 160 мг и 320 мг снижали уровень msSBP и msDBP значительно по сравнению с алискиреном 150 мг (p <0,05 для обеих доз валсартана) (таблица 2). Эффект плацебо был заметным. Объединенный анализ, включающий 8481 пациента, участвовавшего в двойных слепых исследованиях с алискиреном и плацебо в течение 8-12 недель, выявил снижение мсSBP / msDBP 12,5 / 10,1 и 15,2 / 11,8 мм рт.ст. соответственно от исходного уровня с дозами алискирена 150 и 300 мг по сравнению с 6,2 / 5,9 мм рт.ст. с плацебо (р <0,0001) (Dahlof et al., 2007).

Эффективность, безопасность и переносимость алискирена оценивали у пациентов ≥ 65 лет (Verdecchia et al., 2007). В этом исследовании 355 пациентов с пожилыми пациентами с msSBP 145-179 мм рт.ст. и средним 24-часовым амбулаторным САД ≥ 135 мм рт.ст. подверглись двойному слепому рандомизации до 8-недельного лечения одноразовым алискиреном (75, 150 или 300 мг) или лизиноприлом 10 мг , В конце исследования средний 24-часовой амбулаторный SBP / DBP уменьшался на 8,4 / 4,5, 7,1 / 3,6, 8,7 / 3,9 и 10,2 / 6,3 мм рт. Ст. Соответственно с алискирен 75, 150 и 300 мг и дозами лизиноприла в дозе 10 мг. Более высокая доля пациентов с алискиреном по 300 мг против 75 мг достигала АД <140/90 мм рт.ст. (36,2% против 24,2%, р = 0,033). Все дозы алискирена хорошо переносились. В другом исследовании рандомизировано 842 пациента (msDBP 95-109 мм рт.ст.) для алискирена 150 мг или рамиприла 5 мг с последующим удвоением доз препарата и добавлением HCTZ (12,5-25 мг) для неадекватного контроля АД (Andersen et al., 2008). При 26-недельном наблюдении терапия на основе алискирена значительно снижала уровень msSBP (17,9 против 15,2 мм рт.ст., p = 0,0036), msDBP (13,2 против 12,0 мм рт.ст., p = 0,025) и приводила к более высокой скорости контроля АД (61,4% против 53,0 %, p = 0,0205) по сравнению с терапией на основе рамиприла. Во время отмены препарата, АД увеличивалось быстрее после остановки рамиприла, чем терапия на основе алискирена, медиана АД достигала 140/90 мм рт.ст. после 1 и 4 недель отмены препарата соответственно. Зависимость уровня калия в сыворотке> 5,5 ммоль / л составляла 1,9% в группе алискирена и 1% в группе рамиприла.

Двойное слепое многоцентровое 8-недельное исследование рандомизировало 183 пациента с тяжелой гипертензией (msDBP 105-119 мм рт.ст.) в соотношении 2: 1, до алискирена 150 мг или лизиноприла 20 мг с удвоением дозы и последующим добавлением HCTZ для дополнительного BP (Strasser et al., 2007). Сокращения в msSBP и msDBP, а также коэффициенты респондентов (81,55 против 87,9%) были одинаковыми между группами aliskiren и lisinopril (таблица 2). Половина пациентов в каждой группе нуждалась в HCTZ для адекватного контроля АД.

Таким образом, монотерапия алискиреном хорошо переносилась антигипертензивным эффектом, сравнимым с лозартаном, ирбесартаном, лизиноприлом и рамиприлом. Кривая доза-реакция, похоже, плато при 300 мг алискирена. Алискирен последовательно опускал ПРА. Известные эффекты плацебо, наблюдаемые в большинстве исследований, объяснялись такими факторами, как регрессия к среднему, остаточные эффекты предыдущей терапии и ограничения измерений АА манжеты.

Антигипертензивная эффективность, безопасность и переносимость алискирена в сочетании с HCTZ, ингибиторами АПФ, АРБ ​​и блокаторами кальциевых каналов были протестированы у пациентов с гипертонией.

Двойная блокада РААС может быть достигнута путем использования комбинации алискирена с ингибитором АПФ или АРБ. Дополнительные антигипертензивные эффекты добавления 6 недель терапии алискиреном (75 мг в первые 3 недели и 150 мг за последние 3 недели) у пациентов с легкой и умеренной гипертензией при монотерапии рамиприлом (n = 21) или ирбесартаном (n = 23 ) оценивали в открытой этикетке с использованием амбулаторного контроля артериального давления (ABPM) (O’Brien et al., 2007). Добавление алискирена до 5 мг рамиприла дополнительно уменьшало как дневное, так и ночное ВР по сравнению с монотерапией рамиприлом, в то время как добавление алискирена до 150 мг ирбесартана приводило к значительному снижению ночного ВР (табл. 2). Монотерапия Рамиприла и ирбесартана вызывала 90% и 175% увеличение PRA соответственно. В отличие от этого, когда aliskiren вводили совместно с рамиприлом или ирбесартаном, уровни PRA были сходными или меньшими, чем исходные значения. Соответствие лечения оценивалось по количеству таблеток в среднем> 95%. Максимальные индивидуальные уровни калия в сыворотке, зарегистрированные при совместном применении алискирена с рамиприлом или ирбесартаном, составляли соответственно 5,3 и 5,5 ммоль / л.

Двойное слепое исследование рандомизировало 1797 пациентов с гипертонией (msDBP 95-109 мм рт.ст. и 8-часовым дневным амбулаторным диастолическим АД ≥ 90 мм рт.ст.) для приема алискирена один раз в день 150 мг (n = 437), валсартана 160 мг (n = 455) , комбинацию алискирена 150 мг и валсартана 160 мг (n = 446) или плацебо (n = 459) в течение 4 недель с последующим силовым титрованием, чтобы удвоить дозу еще на 4 недели (Oparil et al., 2007). До окончания исследования 11% пациентов прекратили лечение в основном из-за отсутствия терапевтического эффекта. Анализ намерения к лечению на 8-недельной конечной точке показал значительное снижение уровня msSBP / msDBP от базовой линии с использованием комбинации алискирена и валсартана по сравнению с алискиреном (p <0,0001) или валсартаном (p <0,0001) монотерапией или плацебо (p <0,0001) (таблица 2). ABPM в подгруппе пациентов также показала подобное наблюдение. Обе алискирен и монотерапия валсартаном значительно уменьшали уровень msSBP / msDBP по сравнению с плацебо (p <0,0001). Комбинированная терапия обеспечивает дополнительное снижение 4,2 / 3,2 мм рт.ст. на монотерапию алискиреном и 4,4 / 2,5 мм рт.ст над монотерапией валсартаном. В группе комбинированной терапии (912%) наибольшее значение имеет КНР по сравнению с пациентами, получавшими алискирен (468%) или валсартан (138%). В то время как алискирен 300 мг монотерапии и комбинированной терапии алискирен / валсартан уменьшали ПРА (73% и 44% соответственно), монотерапия валсартаном 320 мг увеличивала ПРА на 160%. Сывороточный калий> 5,5 ммоль / л наблюдался чаще во время комбинированной терапии (4%), чем при монотерапии алискирен или валсартан (по 2%) или плацебо (3%).

Недавно был отмечен 6-месячный промежуточный анализ долгосрочного открытого исследования, в котором изучали безопасность, переносимость и эффективность комбинации алискирен / валсартан 300/320 мг у пациентов с гипертензией (msDBP 90-109 мм рт.ст.) (Chrysant et al., 2008). В общей сложности 601 пациент получал комбинацию алискирен / валсартан (150/160 мг) в течение 2 недель с последующим принудительным титрованием до алискирена / валсартана 300/320 мг один раз в день в течение цельной продолжительности 52 недели. Дополнительное добавление HCTZ было разрешено начиная с 8-й недели, если контроль АД был недостаточным (> 140/90 мм рт.ст.). В 6-месячный период в исследовании продолжалось 512 пациентов, и 192 пациента получали по меньшей мере одну дозу HCTZ-добавки на терапию. Сокращения в msSBP / msDBP 22,3 / 14,4 мм рт. Ст. Наблюдались на 6-месячной конечной точке, а 73,4% пациентов достигли АД <140/90 мм рт.ст. Десять пациентов (2,5%), получавших алискирен / валсартан и 2 пациента (1%), получавших алискирен / валсартан / HCTZ, вырабатывали калий сыворотки> 5,5 ммоль / л.

Двойное слепое многоцентровое исследование, рандомизированное 837 пациентов с сахарным диабетом и гипертонией (msDBP 96-109 мм рт.ст.) до одного раза в день алискирена (150 мг, титрование до 300 мг через 4 недели, n = 282), рамиприл (5 мг титрования до 10 мг, n = 278) или комбинации в течение 8 недель (Uresin et al., 2007). По сравнению с монотерапией рамиприлом или алискиреном комбинация алискирен / рамиприл обеспечивала превосходное снижение в msDBP (p = 0,004 и 0,043 соответственно) (таблица 2). Дополнительное снижение среднего АД 4,6 / 2,1 мм рт. Ст. Достигалось за счет добавления алискирена в рамиприл. PRC увеличилась во всех группах, но было отмечено снижение ОРС на 66% по сравнению с исходным уровнем в группе aliskiren (p <0,0001) и 48% -ное снижение комбинации (p <0,0001). Рандомизированное исследование Pool et al., Рассмотренное ранее, отмечало аналогичные сокращения в msSBP / msDBP с дозами aliskiren / valsartan 150/160 мг и 300/320 мг по сравнению с дозой валсартана / HCTZ 160 / 12,5 мг.

В двойном слепом исследовании 545 пациентов, у которых msDBP оставались на уровне 90-109 мм рт.ст., несмотря на 4 недели терапии амлодипином 5 мг в день, были рандомизированы на 3 руки в течение 6 недель: продолжайте амлодипин 5 мг, амлодипин 10 мг или амлодипин 5 мг с алискиреном 150 мг (Drummond et al., 2007). В конце исследования снижение msSBP / msDBP с помощью aliskiren / amlodipine 150/5 мг было значительно больше по сравнению с монотерапией 5 мг амлодипина (11,0 / 8,5 против 5,0 / 4,8 мм рт.ст., р <0,001), но было аналогично монотерапии амлодипином 10 мг (9,6 /8,0 мм рт.ст.). Периферический отек развивался чаще в группе 10 мг амлодипина (11,2%) по сравнению с комбинированной терапией (2,1%) и амлодипином 5 мг (3,4%).

Антигипертензивная эффективность алискирена изучалась как по сравнению, так и в комбинации с HCTZ. В 12-месячном рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность антигипертензивной терапии однократно-дневных доз алискирена 300 мг и HCTZ 25 мг у 112 пациентов с гипертонией от легкой до умеренной (Schmieder et al., 2007). Добавить терапию амлодипином 5-10 мг использовали по мере необходимости для достижения целевого АД 140/90 мм рт.ст. Начиная с 12 недель, алискирен 300 мг значительно снизил АД от исходного уровня по сравнению с HCTZ (таблица 2).

8-недельное многоцентровое двойное слепое исследование рандомизировало 2776 пациентов с msDBP от 95 до 109 мм рт.ст. в разных дозах алискирена (75 мг, 150 мг или 300 мг), HCTZ (6,25 мг, 12,5 мг или 25 мг), алискирена / HCTZ (75 / 6,25, 75 / 12,5, 75/25, 150 / 6,25, 150 / 12,5, 150/25, 300 / 12,5, 300/25 мг) или плацебо (Villamil et al., 2007). Монотерапия Aliskiren со всеми тремя дозами значительно снижала msDBP по сравнению с плацебо с линейной дозой (p = 0,0002) (таблица 2). Монотерапия HCTZ со всеми тремя дозами также значительно уменьшала msDBP по сравнению с плацебо, но с нелинейной дозой (p <0,01). Все дозы HCTZ и aliskiren доз 150 и 300 мг значительно снижали уровень msSBP по сравнению с плацебо. Все комбинации были выше плацебо (p <0,0001), и большинство из них превосходили обе монотерапии (p <0,05) при снижении msDBP (исключения были aliskiren / HCTZ 150 / 6,25 мг против монотерапии и aliskiren / HCTZ 75 / 12,5 мг против монотерапии HCTZ ). Сокращения в msDBP от базовой линии до конечной точки с комбинированной терапией варьировались от 10,4 ± 0,59 до 14,3 ± 0,61 мм рт.ст. Все комбинации были выше монотерапии компонентов в снижении МПСБП от исходного уровня (р <0,05), за исключением алискирена / HCTZ 75 / 12,5 мг против монотерапии HCTZ. Сокращения в msSBP от базовой линии до конечной точки с комбинированной терапией варьировались от 14,3 ± 0,93 до 21,2 ± 0,97 мм рт.ст. Наибольшее снижение АД наблюдалось у пациентов с aliskiren / HCTZ 300/25 мг (снижение msSBP / msDBP на 21,5 / 14,3 мм рт.ст.). Частота ответчика (msDBP <90 мм рт.ст. и / или ≥10 мм рт.ст. от базовой линии) составила 63,9% для алискирена 300 мг (p = 0,0005), 60,6% для HCTZ 12,5 мг (p <0,02), 59,0% для HCTZ 25 мг (p <0,02) и 58,4% до 80,6% для всех комбинированных доз (все p <0,05) по сравнению с 45,8% для плацебо. Частоты ответчиков для всех комбинаций алискирена (75-300 мг) с HCTZ 25 мг и алискирен / HCTZ 300 / 12,5 мг превосходили обе монотерапии (p <0,05), где в качестве алискирена / HCTZ 75 / 12,5 мг и 150 / 12,5 мг превышали их соответствующие монотерапии aliskiren (p <0,05). В сравнении с алискиреном (29,0% -46,7%) или HCTZ (32,5%), при комбинированной терапии (37,4% -5,9,5%) наблюдалась тенденция к более высокому контролю (определяемая как msSBP / msDBP <140/90 мм рт.ст.) -37,7%) монотерапии. Среди групп монотерапии только алискирен 300 мг значительно улучшал скорость контроля по сравнению с плацебо (46,7 против 28,1%, р = 0,0001). Частота контроля была выше у всех комбинаций aliskiren / HCTZ (кроме 75 / 6,25 мг группы) по сравнению с плацебо (p <0,02). Антигипертензивные эффекты алискирена и HCTZ были сопоставимы, но следует отметить, что исследование было приведено в действие для сравнения антигипертензивных эффектов комбинированной терапии с монотерапией компонентов, но не для сравнения монотерапии друг с другом. Показатель PRA уменьшился на 54,2, 65,1 и 57,6% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, принимавших дозы алискирена 75, 150 и 300 мг, когда показатель PRA увеличился на 3,5, 44,7 и 71,9% при дозах HCTZ 6,25, 12,5 и 25 мг. Чистое сокращение ПРА от 46,1% до 63,5% наблюдалось у пациентов на комбинациях алискирен / ГЦТЗ. Плацебо увеличил PRA только на 0,7% от базовой линии. КНР в большей степени повышались с алискиреном (164, 192 и 348% с дозами алискирена 75, 150 и 300 мг) по сравнению с HCTZ (10, 26 и 108% с HCTZ 6,25, 12,5 и 25 мг дозами). Наибольшее увеличение PRC наблюдалось с использованием комбинации aliskiren / HCTZ 300/25 мг (1211% от исходного уровня). Гипокалиемия (сывороточный калий <3,5 ммоль / л) развилась у 3,9% и 5,9% пациентов на HCTZ 12,5 мг и 25 мг доз соответственно. Частота гипокалиемии снижалась до 0,7% до 2,0% и 2,2% до 3,4% соответственно с комбинациями лекарственных средств, содержащих 12,5 мг и 25 мг HCTZ.

12-месячное исследование с открытой этикеткой рандомизировало пациентов с msDBP 90-109 мм рт.ст. до алискирена 150 мг (n = 1178) или 300 мг (n = 773) один раз в день после вымывания и 2-4 недельного периода без лекарств (Sica et al 2006). Если после месяца 2 АД оставалось ≥ 140/90 мм рт.ст., было разрешено удвоение дозы алискирена от 150 до 300 мг или добавление HCTZ (12,5-25 мг) до алискирена 300 мг. Подгруппа пациентов, оставшихся на монотерапии алискирена на 11-м месяце, была рандомизирована для продолжения алискирена (n = 132) или плацебо (n = 129) в течение 4 недель в виде двойной слепой фазы отмены. В общей сложности 1625 (83%) завершили исследование. Сокращения в msSBP / msDBP на конечной точке составили 17,5 / 12,4 и 18,8 / 13,3 мм рт.ст. в группах aliskiren 150 и 300 мг соответственно. Добавление HCTZ было необходимо у 868 пациентов (45%), а снижение АД в конце исследования в этой группе (18,7 / 12,1 мм рт.ст.) было сопоставимо с группой монотерапии алискирена (17,4 / 13,3 мм рт.ст.). Во время периода отмены среднее значение АД постепенно увеличивалось в группе плацебо, где снижение АД поддерживалось у пациентов, оставшихся на алискирен, со статистически значимой разницей между группами в конце периода отмены (5,99 / 3,87 мм рт.ст. = 0,0001). Это различие также наблюдалось в подгруппе пациентов, которым была выполнена ABPM (4,14 / 3,87 мм рт.ст. р <0,0001).

Дополнительное антигипертензивное преимущество алискирена было проанализировано у пациентов с ожирением (MSDBP 95-109 мм рт.ст.), не реагирующих на 25 мг HCTZ (Jordan et al., 2007). После 2- и 4-недельного периода вымывания 560 пациентов получали однократную HCTZ 25 мг в течение 4 недель; 490 не ответивших подверглись двойному слепому рандомизации до алискирена 150 мг, ирбесартана 150 мг, амлодипина 5 мг или плацебо в течение 4 недель, продолжая ХГТЗ. За этим последовало удвоение начальных доз алискирена, ирбесартана и амлодипина в течение 8 недель. После 8 недель двойного слепого лечения (4 недели в более высоких дозах) снижение АД было значительно больше при использовании алискирена / HCTZ по сравнению с плацебо / HCTZ (15,8 / 11,9 против 8,6 / 7,9 мм рт.ст., р <0,0001), и значение сохранялось в исследовании end (p <0,005 для msDBP и p <0,0001 для msSBP). Снижение АД с ирбесартаном / HCTZ (15,4 / 11,3 мм рт.ст.) и амлодипин / HCTZ (13,6 / 10,3 мм рт.ст.) были аналогичны алискирен / HCTZ (таблица 2). Частота контроля АД (АД <140/90 мм рт.ст.) была значительно выше при использовании алискирена / HCTZ по сравнению с плацебо / HCTZ на конечной точке недели 8 (p = 0,0005) и на конечной точке недели 12 (58,4% против 33,3%, p = 0,0001). Частота контроля АД среди амлодипина / HCTZ и ирбесартана / HCTZ существенно не отличалась от контрольных показателей алискирена / HCTZ на неделе 8 и 12 конечных точек, но контрольная частота АД с алискирен / HCTZ на конечной точке недели 8 была численно выше по сравнению с таковой наблюдается у амлодипина / HCTZ (56,6 против 45,1%, p = 0,052). По сравнению с исходной базой PRA увеличилось с помощью монотерапии HCTZ (p <0,05), но в сочетании с алискиреном наблюдалось значительное снижение PRA (p <0,05). Сочетание HCTZ с ирбесартаном и амлодипином привело к дальнейшему значительному увеличению PRA. В открытом исследовании O'Brien et al также были рассмотрены преимущества добавления 25 мг HCTZ (n = 23) до 150 мг алискирена ежедневно в течение 3 недель (O'Brien et al., 2007). По сравнению с монотерапией алискирен наблюдалось значительное снижение дневного ВР с комбинированной терапией (таблица 2).

Модификация Aliskiren в значительной степени продемонстрировала антигипертензивную эффективность, сравнимую с эквивалентными дозами HCTZ, лозартана, ирбесартана, лизиноприла и рамиприла. Для эффективного контроля АД у большинства пациентов требуется комбинированная терапия. Оба ингибитора АПФ и АРБ широко используются в комбинации с HCTZ. Комбинация Aliskiren / HCTZ имеет ряд преимуществ. HCTZ клинически доступен в течение десятилетий и стоит меньше. Он считается предпочтительным антигипертензивным средством первой линии у всех желающих (Chobanian et al., 2003). При воздействии антигипертензивных эффектов HCTZ активирует RAAS, что может ограничить его эффективность. Агенты, блокирующие РААС, такие как алискирен, ингибиторы АПФ и АРБ, могут увеличить эффективность HCTZ в дополнение к их собственным антигипертензивным эффектам. При более высоких дозах комбинации aliskiren / HCTZ снижение АД было ближе к сумме сокращений АД, получаемых при каждой монотерапии после исключения эффектов плацебо от всех групп лечения. Например, плацебо-исправленное снижение в msSBP / msDBP составляло 8,2 / 3,4, 6,9 / 2,5 и 13,7 / 7,4 мм рт. Ст. Соответственно с алискиреном 300 мг, HCTZ 25 мг и aliskiren / HCTZ 300/25 мг соответственно в большом исследовании (Villamil et al 2007). С другой стороны, плацебо-скорректированные сокращения в msSBP / msDBP с aliskiren 300 мг, валсартан 320 мг и алискирен / валсартан 300/320 мг составили 5,0 / 3,7, 6,5 / 2,7 и 8,0 / 4,3 мм рт. Ст. Соответственно в одном исследовании (Pool et al. 2007) и 8.4 / 4.9, 8.2 / 5.2 и 12.6 / 8.1 mmHg соответственно в другом исследовании (Oparil et al., 2007).

В дополнение к своим антигипертензивным эффектам HCTZ также является недельным мочегонным средством, которое помогает устранить любую гиперэволемию / избыток натрия. Способность алискирена к снижению уровней ангиотензина1-7 (Ang1-7) может иметь потенциальное отрицательное влияние на эффекты снижения АД ингибиторов алискирена / АПФ и алискирен / АРБ. Ang1-7 представляет собой гептапептидный фрагмент Ang II, который может буферировать вазоконстриктивные и стимулирующие рост эффекты Ang II. Ang1-7 может блокировать рецептор АТ1 и стимулировать выделение оксида азота и сосудорасширяющих простагландинов (Dellipizzi et al., 1994, Mahon et al., Freeman et al 1996, Li et al., 1997). Как ингибиторы АПФ, так и АРБ повышают уровень Ang1-7, первый ингибирует индуцированную ACE деградацию Ang1-7, а второй, увеличивая уровень Ang II (субстрат для Ang1-7) через блокаду рецепторов AT1. Считается, что повышенные уровни Ang1-7 способствуют антигипертензивному эффекту как ингибиторов АПФ, так и АРБ (Luque et al 1996, Iyer et al 1998). Поскольку прямое ингибирование ренина может снижать уровни Ang1-7, интуитивно думать, что алискирен может в некоторой степени препятствовать антигипертензивному эффекту как ингибиторов АПФ, так и АРБ.

Монотерапия HCTZ может вызвать гипокалиемию, а комбинация с алискиреном может смягчить этот эффект из-за эффекта сохранения калия у последнего. Двойное ингибирование RAAS может увеличить риск гиперкалиемии. К счастью, гиперкалиемия не часто встречалась при исследованиях комбинированной терапии алискиреном с ингибиторами АПФ и АРБ. Риск будет явно увеличен у пациентов с основной почечной дисфункцией.

В большинстве клинических испытаний Aliskiren хорошо переносился с неблагоприятными событиями и показателями прекращения приема, аналогичными плацебо. Сообщалось об увеличении частоты диареи при дозе 150 мг алискирена. Побочные эффекты монотерапии алискирен были сходны с плацебо (39,8% против 40,2%) в объединенном анализе более 2000 пациентов (Weir et al., 2007). Наиболее частыми побочными эффектами, сообщаемыми с aliskiren vs placebo, были головная боль (5,75 против 8,7%), назофарингит (4,4% против 5,8%) и диарея (2,6% против 1,2%). Диарея не была связана с увеличением частоты прекращения приема. Серьезные побочные эффекты с алискиреном были низкими на 0,5% по сравнению с 0,6% с плацебо. Более 95% побочных эффектов были от легкой до умеренной по степени тяжести, которые считались не связанными с алискиреном.

В отличие от ингибиторов АПФ, алискирен не влияет на метаболизм брадикинина и вещества P. Поэтому кашель и ангиодистрофия крайне редко встречаются при его использовании. Гиперкалиемия вызывает беспокойство, когда алискирен используется в комбинации с ингибиторами АПФ или АРБ, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Гипокалиемия развилась у 3,9 и 5,9% пациентов, которые принимали монотерапию HCTZ на 12,5 и 25 мг, которая снизилась до 0,7% -2,0% и 2,2% -3,4% соответственно после добавления алискирена (Villamil et al., 2007). Повышенные побочные эффекты могут развиться, если алискирен используется у пациентов с истощением объема и у пациентов с тяжелым стенозом почечной артерии. Алискирен противопоказан при беременности.

RAAS играет решающую роль в хронической гипертонии и повреждении конечных органов. Имеются данные о том, что как ингибиторы АПФ, так и АРБ снижают АД и обеспечивают защиту конечных органов в сердце, почках и кровеносных сосудах. Их эффективность ограничена избыточными путями в RAAS и противодействует регуляторным механизмам. Ренин был терапевтической мишенью в течение длительного времени, но прямой ингибитор ренина был доступен для клинического применения только недавно. Алискирен может обеспечить более полную и эффективную блокаду РААС. Катепсин D и тониновые пути генерации Ang I не блокируются ингибиторами ренина. Но эти пути не считаются значимыми физиологическими (Philips et al 1993). По сравнению с ингибиторами АПФ и АРБ, алискирен вызывал более выраженную вазодилатацию почек у здоровых нормотензивных людей (Fisher et al., 2008). Исследования до сих пор показали сходные антигипертензивные эффекты в лучшем случае с алискиреном по сравнению с эквивалентными дозами ингибиторов АПФ, БРА и диуретиков. Aliskiren в комбинации терапии снизил АД более эффективно, чем монотерапия, и комбинация алискирен / HCTZ, по-видимому, обладает большей синергией. В исследованиях на животных имеются данные о том, что алискирен может назначать защиту органов в почках и сердце (Pilz et al 2005, Shagdarsuren et al., 2005). Исследования на животных также показали доказательства стабилизации атеросклеротической бляшки с помощью алискирена (Nussberger et al., 2008). Начинают появляться защитные эффекты эллинира в организме человека. Недавно опубликованное исследование AVOID (Aliskiren in eValuation of prOteinuria in Diabetes) показало снижение протеинурии, не зависящее от контроля АД у пациентов с диабетической нефропатией на фоне терапии лозартаном 100 мг / сут (Parving et al., 2008).

Недавно обнаруженный (про) рениновый рецептор может связывать и активировать как про-ренин, так и ренин с последующей внутриклеточной сигнализацией вторых мессенджеров через независимый от Ang II механизм. (Pro) ренин-рецепторная блокада показала, что она обеспечивает защиту конечных органов в исследованиях на животных (Takahashi et al., 2007). Несмотря на то, что алискирен мог модифицировать молекулу про-ренина и предотвращать его превращение в активный ренин, предварительные данные свидетельствуют о том, что алискирен не ингибирует индуцированную ренином или про-ренин-активацию рецептора (про) ренина (Schmieder 2007; Schefe et al. 2008).

Реактивное увеличение PRC, наблюдаемое при использовании алискирена, более выражено по сравнению с другими антигипертензивными средствами и зависит от дозы. КНР еще больше увеличилась с помощью комбинации aliskiren / HCTZ. Было высказано предположение, что повышенный PRC может быть достаточным для подавления ингибиторной способности ренина алискирена и может даже вызвать парадоксальное повышение АД у пациентов с гиперреактивными РААС, таких как реноваскулярная и злокачественная гипертензия (Sealey and Laragh 2007). Другие уклонились от этой теории, указав на свойства aliskiren, включая длительный период полувыведения и отсутствие гипертонии после отступления (Menard and Azizi 2007). Еще одна проблема заключается в том, что повышенная КНР может оказывать вредное воздействие через рецептор (про) ренина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что алискирен не ингибирует Ang II-независимую внутриклеточную сигнализацию, опосредованную через (pro) рецептор ренина, но нуждается в дальнейшем осветлении (Sarris et al., 2006). В отличие от других агентов, таких как ингибиторы АПФ, АРБ ​​и диуретики, алискирен последовательно уменьшал ПРА как монотерапию и комбинированную терапию. Предварительная обработка PRA показала прямую связь с сердечно-сосудистым риском у пациентов с гипертонической болезнью (Aldeman et al 1997). Тем не менее, ни одно исследование пока не сообщило об этой ассоциации с индуцированными наркотиками возвышенностями в PRA.

Aliskiren является первым прямым ингибитором ренина, доступным для клинического применения. Длительный период полувыведения и отсутствие феномена отскока делают алискирен подходящим для ежедневного введения. Благоприятные профили побочных эффектов и высокие коэффициенты корыто-пик — это другие особенности aliskiren. Антигипертензивная эффективность монотерапии с помощью алискирена зависит от дозы до 300 мг в день и сравнима с ингибиторами АПФ, такими как лизиноприл и рамиприл, АРБ, такие как лозартан и ирбесартан, а также HCTZ. Комбинированная терапия ингибиторами АПФ, АРБ, амлодипином и HCTZ также хорошо переносилась. Из-за бесплатного фармакологического действия алискирена и HCTZ их комбинация кажется благоприятной при гипертонии. Aliskiren от 150 до 300 мг с HCTZ 12,5 до 25 мг являются наиболее эффективными из этих однодневных комбинаций. Поскольку реактивное увеличение PRC может быть потенциальным ограничивающим фактором с aliskiren с точки зрения его антигипертензивной эффективности, и бета-блокаторы могут затушить этот ответ, сочетание алискирена с бета-блокатором выглядит привлекательным. Такое исследование с использованием комбинации алискирен-атенолола было завершено в последнее время, и результаты ожидаются. Нужно быть осторожным в отношении риска гиперкалиемии со стратегиями, использующими двойную блокаду РААС. В настоящее время ведутся исследования, посвященные долгосрочной эффективности, безопасности и переносимости комбинированной терапии алискирена с HCTZ или агентами, блокирующими RAAS. Кроме того, текущие исследования, посвященные положительным эффектам алискирена на массу левого желудочка у пациентов с ожирением, а также его влияние на ремоделирование LV после ревальвации после инфаркта миокарда.

Раскрытие информации

У автора нет конфликта интересов для раскрытия.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и участки блокады. Толстые стрелки указывают основные пути, тонкие стрелки обозначают альтернативные пути, а пунктирные стрелки показывают места блокады.

Сокращения: ACE, фермент, превращающий ангиотензин; ARB, блокатор рецепторов ангиотензина; AT-R, рецептор ангиотензина; DRI, прямой ингибитор ренина; LVH, гипертрофия левого желудочка.

Лекарственные эффекты на пути RAAS

Сокращения: ACE-I, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; Ang I, ангиотензин I; Ang II, ангиотензин II; Ang 1-7, ангиотензин 1-7; ARB, блокатор рецепторов ангиотензина; HCTZ, гидрохлоротиазид; PRA, активность ренина в плазме; КНР, концентрация ренина в плазме; ↑, увеличено; ↓, уменьшено; -, неизменным или неизвестным.

Исследования терапии алискирена при гипертонии

использовали средний 24-часовой амбулаторный SBP / DBP.

Сокращения: ALI, aliskiren; AML, амлодипин; HCTZ, гидрохлоротиазид; IRB, ирбесартан; LIS, лизиноприл; ЛОС, лозартан; msDBP, среднее систолическое диастолическое артериальное давление; msSBP, среднее систолическое артериальное давление; PRA, активность ренина в плазме; КНР, концентрация ренина в плазме; ОЗУ, рамиприл; VAL, валсартан; Частота ответчика, msDBP <90 мм рт. Ст. И / или ≥10 мм рт. Ст. От базовой линии; Частота управления, msSBP / msDBP <140/90 мм рт.ст.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *