Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Долгосрочный нифедипин в лечении пациентов с гипертонической болезнью

Long-acting nifedipine in the management of the hypertensive patient
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663456/

Гипертензия — это глобальное состояние, влияющее на миллиарды во всем мире. Это значительный вклад в сердечно-сосудистые события, сердечную смерть и заболевания почек. Существует ряд классов лекарств, которые помогают медицинским работникам и их пациентам контролировать гипертензию. Нифедипин, блокатор кальциевых каналов дигидропиридина, когда-то был одним из наиболее широко используемых препаратов для гипертонии, но проблемы с безопасностью и переносимостью наряду с внедрением новых классов антигипертензивных препаратов и увеличением количества данных, показывающих преимущества смертности других классов, вызвали нифедипин до выпадают из поля зрения. Совсем недавно были разработаны и предоставлены клиницистам препараты длительного действия. Эти новые формулировки были разработаны для решения многих проблем, вызванных более ранними формулировками нифедипина. Было проведено множество клинических испытаний, сравнивающих длительно действующий нифедипин со многими из наиболее часто назначаемых антигипертензивных препаратов. В этом обзоре будут рассмотрены фармакология, фармакокинетика и доступные клинические данные о нифедипине длительного действия и суммируются его роль в лечении гипертонии.

Гипертензия — прогрессирующее заболевание, поражающее более 1 миллиарда человек во всем мире (Chobanian et al 2003). Риск развития гипертонии возрастает с возрастом, и согласно исследованию сердца Фрэмингема, даже у тех, у кого нормальное кровяное давление (АД) в возрасте 55 лет, по-прежнему сохраняется риск развития гипертонии 90% (Vasan et al 2002). Со временем необработанная или плохо контролируемая гипертония может привести к острым заболеваниям, таким как инфаркт миокарда и инсульт (Lewington et al 2002). Долгосрочная гипертония также является фактором риска хронических сопутствующих заболеваний: от ишемической болезни сердца до болезни почек до гипертрофии левого желудочка и сердечной недостаточности (Lewington et al 2002, Rosendorff et al., 2007).

Американские и европейские рекомендации рекомендуют препараты первой линии для лечения гипертонии, основанные на разных «неотразимых показаниях пациента» или состояниях сопутствующих заболеваний (Chobanian et al., 2003; Mancia et al., 2007). Поскольку несколько классов лекарств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEI) и β-блокаторы, подходят для многочисленных убедительных указаний, их использование преобладает над другими классами, которые являются менее универсальными, такими как блокаторы кальциевых каналов (CCB). Было установлено, что CCB с дигидропиридином подходят для терапии первой линии у пациентов с гипертензией, особенно у пациентов с гипертрофией левого желудочка, асимптоматическим атеросклерозом, стенокардией, фибрилляцией перманентного предсердия, болезнью периферических артерий, изолированной систолической гипертензией, метаболическим синдромом и беременностью ( Lewington et al 2002, Collaboration Trialists для снижения артериального давления, 2003, Staessen et al 2003, Mancia et al., 2007). Неидегидропиридиновые CCB также подходят для использования у пациентов со стенокардией и атеросклерозом сонных артерий (Mancia et al., 2007). В одном из исследований не было обнаружено существенной разницы между ACEI и CCB в отношении общего количества коронарных событий, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, общей смертности или ишемической болезни сердца (Collaboration of Trialists of The Trialists 2003). Блокаторы кальциевых каналов с расширенным высвобождением рекомендуются в качестве подходящего агента первой линии для лечения ишемической болезни сердца, особенно у пациентов со стабильной стенокардией (Chobanian et al 2003). Другими потенциальными показаниями являются те пациенты с повышенным риском развития коронарных заболеваний и диабета, где показано, что CCB снижают частоту сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, синдрома Рейно и специфических аритмий (Chobanian et al., 2003). CCB не показали, чтобы предотвратить заболеваемость сердечной недостаточностью (Collaboration Trialists для лечения артериального давления в 2003 году). Афроамериканские пациенты имеют тенденцию к увеличению ответа на CCB и диуретики по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, такими как ACEI, блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB) и β-блокаторы (сотрудники и координаторы ALLHAT для AllHAT Collaborative Research Group 2002). Важно отметить, что не все CCB одинаковы, и на самом деле этот класс является более гетерогенным, чем большинство других классов антигипертензивных средств, поэтому каждый агент нужно рассматривать индивидуально.

Нифедипин является блокатором кальциевых каналов дигидропиридина, короткодействующий состав которого связан с активацией рефлекторной симпатической нервной системы (SNS), приводящей к смыванию, тахикардии, ухудшению ишемии миокарда и цереброваскулярной ишемии; поэтому следует использовать только более длительные формулировки (Gibbons et al., 2003). Было показано, что многочисленные препараты пролонгированного действия доступны во всем мире и, как было показано, одинаково эффективны по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, такими как ARB, β-блокаторы и диуретики при лечении гипертонии (Frishman et al., 1987; Weir et al., 1996; Brown et al. 2000). В этом обзоре основное внимание уделяется препаратам пролонгированного действия нифедипина и их роли в лечении пациентов с гипертонией.

Нифедипин оказывает влияние на гипертензию, а также на стенокардию, действуя как артериальный сосудорасширяющий аппарат. Ионы кальция регулируют сокращение гладких мышц, что способствует инотропной и хронотропной активности в сердце (Rosendorff et al., 2007). Каналы L-типа в гладких мышцах сосудов позволяют вводить ионы кальция, которые потенцируют сжатие (Abernathy et al 1999). Дигидропиридиновые CCB, такие как нифедипин, связываются с каналом L-типа в артериальной ткани, в частности коронарных артерий, предотвращая приток ионов кальция, что позволяет проводить вазодилатацию, тем самым увеличивая доставку кислорода миокарда (Abrams et al., 2001; Pfizer, 2003). Потребность в кислороде миокарда снижается с уменьшением периферического сосудистого сопротивления (Abrams et al., 2001). CCB также ответственны за снижение нагрузки после нагрузки, что иллюстрируется уменьшением систолического АД (SBP) (Abrams et al., 2001). Снижение АД зависит от базовой величины, так что у пациентов с более высоким АД будет наблюдаться более значительное снижение (Frishman et al 1989). В нескольких исследованиях также показано снижение развития новых атеросклеротических поражений с использованием дигидропиридиновых CCB, что объясняется их защитными характеристиками сосудов (Wenzel et al 1997).

Нифедипин демонстрирует кинетику нулевого порядка в диапазоне доз от 30 мг до 180 мг с расчетным периодом полувыведения 1,7 часа. Это важно, учитывая влияние сердечного ритма (ЧСС) и АД на концентрацию лекарственного средства в плазме (Swanson et al., 1987; Pfizer, 2003). Почечная недостаточность не влияет на период полувыведения нифедипина, если он не является серьезным (CrCl <25 мл / мин), и в этом случае период полураспада увеличивается примерно до 3,8 ч (Chung et al., 1987). От 60 до 80% дозы выделяется как неактивный метаболит в моче (Pfizer, 2003). Нифедипин метаболизируется в печени и составляет от 92 до 98% белка. Из-за значительного метаболизма первого прохода биодоступность нифедипина составляет от 45 до 68% (Chung et al 1987, Pfizer, 2003). Хроническая болезнь печени может продлить период полувыведения и увеличить биодоступность (Pfizer 2003).

Желательно, чтобы препараты нитридипина с расширенным высвобождением были необходимы для продления терапевтического эффекта и предотвращения активации рефлекторного SNS. Нифедипиновая желудочно-кишечная терапевтическая система (GITS) является одним из наиболее распространенных препаратов с пролонгированным высвобождением. В системе два слоя; верхняя часть содержит лекарственное средство и осмотическое средство, а нижняя часть содержит только осмотический движущий агент (Chung et al 1987, Swanson et al., 1987). Оба слоя пропускают воду через мембрану через осмос, создавая суспензию в верхнем слое (Swanson et al., 1987). Эта суспензия вытесняется через предварительно просверленное отверстие, когда осмотический слой расширяется (Swanson et al., 1987). Скорость, с которой диспергирует лекарственное средство, соответствует скорости, с которой вода поступает в систему; обычно препарат выделяется последовательно в течение 16-18 часов с биодоступностью от 75 до 85% в устойчивом состоянии (Chung et al 1987, Swanson et al., 1987). Диаметр предварительно просверленного отверстия ограничивает скорость, с которой лекарство выходит из системы, тем самым предотвращая эффект демпинга дозы (Swanson et al., 1987; Chung et al., 1987). Этот процесс не зависит от рН или подвижности кишечника, поэтому распределение лекарств из системы не зависит от содержимого желудочно-кишечного тракта или функции (Swanson et al., 1987). Исключение возникает, когда время удерживания в кишечнике значительно минимизируется до менее чем 24 часов, например, синдром короткой кишки, и в этом случае полная доза не абсорбируется (Chung et al., 1987).

Проведены исследования, в которых сравниваются различные препараты нифедипина в попытке установить, есть ли клинически значимое преимущество одного препарата с расширенным высвобождением над другим. Установлено, что рефлекторная активация SNS коррелирует со скоростью увеличения уровней плазменного препарата. Таким образом, предполагается, что более постепенное повышение концентрации лекарственного средства должно уменьшать активацию SNS, в свою очередь уменьшая побочные эффекты, связанные с нифедипином короткого действия (Fogari et al 2003). В одном из таких исследований 25 пациентов сравнивали нифедипин GITS 60 мг один раз в день (Adalat XL®, Bayer) либо с нифедипином, которое длительное действие 20 мг два раза в день (Adalat PA®), либо две капсулы нифедипина 10 мг каждые 8 ​​часов (Adalat®) в условиях голодания (Toal et al., 2004). В этом испытании не удалось продемонстрировать связь между концентрациями пикового препарата в плазме с тремя рецептурами и снижением АД, что противоречит результатам предыдущих исследований (Toal et al 2004). Автор пришел к выводу, что пациенты не должны переключаться между препаратами, потому что, несмотря на отсутствие корреляции с АД, пиковые концентрации лекарственного средства в плазме могут соответствовать рефлекторной активации SNS, тем самым вызывая сердечно-сосудистые события (Toal et al 2004).

Из-за большого числа случаев тахикардии и сосудорасширяющих симптомов, связанных с нифедипином короткого действия, основное внимание уделялось определению эффекта нифедипина с пролонгированным высвобождением на уровни катехоламина и соответствующих значений HR и BP. Было высказано предположение, что более высокая частота сердечно-сосудистых событий, связанных с нифедипином, может быть вызвана рефлекторной активацией SNS (Champlain et al 1998). Поскольку долговременные препараты нифедипина стали более доступными, было обращено внимание на появление рефлекторной активации SNS в корреляции с концентрацией лекарственного средства в плазме (Champlain et al., 1998). В одном из исследований сравнивались острые и хронические эффекты нифедипина на уровни HR, BP, норэпинефрина (NE) и эпинефрина (Champlain et al., 1998). Шестьдесят пациентов с легкой и умеренной гипертензией лечились препаратом нифедипина 10 мг два раза в день, нифедипин ГИТС 30 мг в день или амлодипин 5 мг в день в течение 2 недель с возможностью удвоения доз лечения в течение последних 4 недель, если АД не контролировалось (Champlain et al., 1998). Острые эффекты лечения оценивались непосредственно перед и после первой дозы лечения, тогда как хронические эффекты анализировались после 6 недель терапии (Champlain et al 1998). Было установлено, что все три препарата значительно уменьшали САД и диастолическое АД (ДБП) через 2 недели до конца периода лечения, но было обнаружено, что только амлодипин значительно увеличивает HR до конца терапии (75 ± 2 удара в минуту до 81 ± 2,3 удара в минуту, p <0,05). В то время как все три лечения одинаково уменьшали АД, их влияние на уровни норэпинефрина не было эквивалентным. Уровни норэпинефрина в плазме значительно увеличивались с замедлением нифедипина, как острым, так и хроническим, достигая пика через 3 часа после введения препарата (Champlain et al 1998). Аналогичным образом, хроническая терапия амлодипином повышала уровень норадреналина в плазме на 50% по сравнению с исходным уровнем (Champlain et al 1998). Хроническая терапия нифедипином GITS уменьшала уровни NE в плазме через 6 часов после дозы, и этот эффект поддерживался на протяжении всего интервала дозирования (Champlain et al 1998). Препарат Nifedipine GITS ассоциировался с более постепенным снижением АД без увеличения NE, потенциально из-за того, что уровни лекарственного средства в плазме были ниже, чем у нифедипина-retard (Champlain et al 1998). Это исследование продемонстрировало связь между увеличением норадреналина в плазме, скоростью увеличения концентрации лекарственного средства и последующим внезапным падением АД (Champlain et al 1998).

Другое 48-недельное исследование сравнило нифедипин GITS с лерканидипином, CCB третьего поколения, липофильность которого обеспечивает более длительный период полувыведения (Fogari et al 2003). Пациенты были рандомизированы до 10 мг лерканидипина или 30 мг нифедипина GITS в течение 4 недель, после чего дозы можно было удвоить, если DBP пациента было> 90 мм рт.ст. (Fogari et al., 2003). Уровни BP, HR и NE оценивались на протяжении всего периода исследования (Fogari et al 2003). По сравнению с плацебо, оба лечения эффективно уменьшали АД (р <0,001 для обоих рук) без значительных изменений в HR (Fogari et al 2003). Наблюдалось значительное увеличение концентраций NE в 4 недели в обеих группах лечения (Fogari et al., 2003). Только нифедипин GITS значительно увеличивал уровни NE в течение 48 недель по сравнению с исходными концентрациями лекарств, достигшими пика и через 12 часов после дозы (p <0,05 в оба раза) (Fogari et al., 2003). Поскольку HR не пострадал, несмотря на изменения в NE, это говорит о том, что эффекты нифедипина GITS на SNS могут быть селективными для периферических, а не сердечных нервов (Fogari et al., 2003). Так же, как контроль АД является предиктором сердечно-сосудистых событий, уровни норэпинефрина являются аналогичным суррогатным маркером; поэтому, поскольку оба агента эффективно уменьшали АД, мало что можно экстраполировать из изменения эффекта на норадреналин.

Нифедипин сравнивали с глазу на глаз с несколькими другими антигипертензивными средствами, особенно когда препарат GITS был выпущен. С уменьшенной заботой о рефлекторной активации SNS нифедипин мог играть большую роль в лечении гипертонии. В 10-недельном многоцентровом двойном слепом исследовании 102 участников пациенты получали нифедипин GITS 30 или 60 мг ежедневно, гидрохлоротиазид (HCTZ) 25 или 50 мг в день или плацебо (Gavras et al., 1987). Большинство пациентов в группах активного лечения закончили исследование по 50 мг HCTZ или 60 мг нифедипина GITS (Gavras et al., 1987). Оба лечения были значительно лучше, чем плацебо, при снижении САД и ДАД с 71% группы HCTZ и 67% группы нифедипина достигали сидячего DBP <90 мм рт. Ст. (Gavras et al., 1987). Авторы пришли к выводу, что монотерапия нифедипином GITS снижает эффективность АД, аналогичную эффективности HCTZ (Gavras et al., 1987).

В другом двойном слепом исследовании пациенты получали нифедипин GITS или пропранолол с пролонгированным высвобождением в течение 8 недель, оба из которых можно было титровать до оптимальной дозы, если ДАД оставался> 90 мм рт.ст. (Frishman et al 1989). Основная цель исследования состояла в том, чтобы оценить изменение АД по сравнению с исходным уровнем, а также долю пациентов, у которых АД уменьшилось до цели (Frishman et al 1989). Большинство пациентов в группах нифедипина и пропранолола завершили исследование по 90 мг и 240 мг в день соответственно (Frishman et al., 1989). В этом исследовании сибирующее САД было снижено на 15,9 мм рт.ст. в группе нифедипина по сравнению с 5,7 мм рт.ст. в группе пропранолола (р <0,001) (Frishman et al., 1989); сидящая DBP была уменьшена на 10 мм рт.ст. в плече нифедипина против 6,1 мм рт.ст. в группе пропранолола (p <0,018) (Frishman et al 1989). Постоянная САД также была в большей степени уменьшена в группе нифедипина (р <0,005) (Frishman et al., 1989). Доля пациентов, получавших нифедипин, которые достигли снижения цели в сидячем и стоящем ВР, составила 61% и 52% соответственно, по сравнению с 25% и 28% в группе пропранолола (Frishman et al 1989). Это исследование показало, что нифедипин GITS более эффективен, чем пропранолол с замедленным высвобождением в снижении концентрации SBP и DBP, а также стоячий SBP (Frishman et al 1989).

Нифедипин также сравнивали с другими дигидропиридиновыми CCB, такими как амлодипин. В одном конкретном исследовании рандомизированные пациенты получали ежедневно нифедипин GITS 30 мг или амлодипин 5 мг в течение 21 недели для оценки влияния на DBP, а также на качество жизни (Testa et al 1998). Основными задачами исследования были оценка изменения САД и ДБП, а также изменение качества жизни, связанного со здоровьем. Результаты, относящиеся к качеству жизни, будут рассмотрены ниже (см. Толерантность). В исследовании не было обнаружено существенной разницы между группами лечения по отношению к SBP или DBP (Testa et al., 1998). Среднее снижение САД составляло 18,8 мм рт.ст. с нифедипином и 19,7 с амлодипином, тогда как среднее снижение DBP составляло 15,5 с нифедипином и 15,7 с амлодипином (p> 0,55 для SBP и DBP) (Testa et al 1998).

Как упоминалось ранее, ACEI рекомендуется в качестве антигипертензивных средств первой линии у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями. В одном из исследований сравнивалась эффективность однократного применения нифедипина GITS от 30 до 60 мг с эналаприлом от 5 до 10 мг в день в течение 8 недель путем измерения АД и HR при каждом посещении, а также с использованием амбулаторного контроля АД (ABPM) (Schulte et al., 2000). В конце периода лечения DBP и SBP были значительно уменьшены от исходного уровня в обеих группах (p <0,001 для DBP в обеих обработках) (Schulte et al., 2000). Больше пациентов в группе нифедипина поддерживали в режиме низких доз по сравнению с группой эналаприла (р <0,05) (Schulte et al., 2000). Двадцать четыре часа САД уменьшались с 141 ± 15 мм рт. Ст. До 134 ± 14 мм рт.ст. в группе нифедипина по сравнению с эналаприлом, где САД уменьшался с 140 ± 15 мм рт. Ст. До 131 ± 15 мм рт. Ст. (Schulte et al., 2000). DBP составлял 86 ± 9 мм рт.ст. для обеих групп в начале исследования и уменьшался до 82 ± 9 мм рт. Ст. В группе нифедипина и 80 ± 8 мм рт. Ст. В группе эналаприла (Schulte et al., 2000). Это исследование показало, что нифедипин GITS и эналаприл также эффективны для лечения гипертонии (Schulte et al., 2000).

АРБ представляют собой стандартную терапию первой линии и альтернативу ACEI при лечении гипертонии, особенно у пациентов с такими убедительными признаками, как диабет, хроническое заболевание почек и сердечная недостаточность (Chobanian et al., 2003). В одном из исследований было предложено сравнить эффекты нифедипина GITS 30 мг, 60 мг или 90 мг с монотерапией лозартаном 50 мг или с HCTZ 12,5 мг или 25 мг в среднем ДАД после 12 недель (Weir et al 1996). Двести двадцать три пациента лечились и снижение АД было одинаковым в обеих группах (Weir et al 1996). Те пациенты, у которых был более высокий базовый DBP (106-115 мм рт.ст.), показали значительно большую пользу для сидящего DBP в конце терапии при лечении лозартаном по сравнению с нифедипином GITS (-16,2 ± 7,1 мм рт.ст., p = 0,03) (Weir et al. 1996). Не было существенной разницы в САД, процент пациентов, у которых в конце лечения была ДАД <90 мм рт. Ст. В конце лечения, HR, качество жизни или неблагоприятные события между этими двумя группами (Weir et al 1996). Авторы пришли к выводу, что лозартан также эффективен для нифедипина GITS при лечении гипертонии, но с большей переносимостью, особенно в отношении отеков (Weir et al 1996). Аналогичные результаты были обнаружены в открытом исследовании, сравнивающем нифедипин GITS с телмисартаном в комбинации с HCTZ (Fogari et al 2005).

Хорошо продемонстрировано, что нифедипин короткого действия может вызвать рефлекторную симпатическую активацию. То, что было менее изучено, — это то, как нифедипин с пролонгированным высвобождением влияет на SNS. В нескольких исследованиях оценивали влияние нифедипина с пролонгированным высвобождением на HR и BP на протяжении всего интервала дозирования. Исследование Венцеля и его коллег оценило влияние нифедипина GITS на 60 мг на симпатогенную нервную активность мышц (MSA) по сравнению с нифедипином короткого действия 5 мг и 10 мг или плацебо у нормотензивных пациентов (Wenzel et al., 1997). MSA, измеренная при изменении всплесков в минуту, значительно увеличилась после 10 мг нифедипина короткого действия и 60 мг нифедипина GITS (p <0,05 против плацебо). Не было значительных изменений в HR в группе нифедипина GITS по сравнению с исходным уровнем; однако во время испытания холодного пресса HR значительно увеличился (p <0,05). SBP не изменился, но DBP значительно увеличился после введения нифедипина GITS (p <0,05). Поскольку уровни NE в плазме являются предиктором смертности у пациентов с сердечной недостаточностью, а повышенные уровни могут быть вредными у пациентов с гипертонией, концентрации оценивались в различные моменты времени в этом исследовании. Концентрации значительно увеличились через 150 минут после введения лекарственного средства (p <0,05), но уровни адреналина в плазме существенно не изменились. Уровни эндотелина плазмы были значительно увеличены в группе нифедипина GITS через 6 часов после приема препарата (p <0,05). Это исследование показало, что нифедипин стимулирует активность периферического симпатического нерва, несмотря на формулировку препарата; однако не было изменений в сердечной симпатической активности. Предполагается, что из-за того, что нифедипин с пролонгированным высвобождением допускает более контролируемое начало вазодилатации, SNS избирательно активируется на периферии, что приводит к увеличению MSA, в то время как сердечная симпатическая система не затрагивается, что подтверждается отсутствием изменений в HR ( Wenzel et al., 1997). Аналогичная теория была предложена в ранее обсуждавшихся исследованиях (Fogari et al 2003).

Другие сердечно-сосудистые пути связаны с прогрессированием гипертонии, и нифедипин может иметь преимущества, превышающие его сосудорасширяющие эффекты. Существует несколько механистических факторов, включающих колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). GM-CSF и TNF-α увеличиваются у пациентов с гипертонией, и это может способствовать увеличению риска развития атеросклероза (Shima et al., 2008). Эти данные недавно были выяснены в исследовании, в котором оценивались эффекты CCB на высвобождение супероксида (O2-) из нейтрофилов. O2-релиз опосредуется GM-CSF и TNF-α, и исследования показали, что некоторые CCB могут ингибировать этот процесс (Shima et al 2008). O2-высвобождение, опосредованное TNF-α, значительно подавлялось нифедипином (p <0,01) (Shima et al., 2008). Авторы этого исследования предполагают, что некоторые CCB могут играть роль в предотвращении атеросклероза посредством подавления активации нейтрофилов (Shima et al., 2008). Следует иметь в виду, что в этом исследовании рассмотрены несколько суррогатных конечных точек для атеросклероза in vitro, поэтому клиническое значение неизвестно. Поскольку это относительно новая область исследования, необходимы дополнительные данные до того, как эффекты нифедипина на атеросклероз могут быть обоснованы.

Все эти испытания имеют сходные ограничения в том, что их продолжительность лечения и наблюдения относительно коротка, от 8 до 48 недель (Frishman et al 1989, Schulte et al., 2000; Fogari et al., 2003). Средний возраст пациентов в ранее упомянутых исследованиях варьируется между шестым и седьмым десятилетиями жизни; поэтому большинство из этих пациентов могут ожидать еще 20-30 лет (Mancia et al., 2007). Пациентов наблюдали всего за несколько месяцев, несмотря на то, что осложнения от плохо контролируемой гипертензии занимают годы, чтобы проявиться. В конечном счете, это событие, представляющее интерес, а не суррогатные конечные точки, такие как изменения BP от базовой линии. Хотя хорошо известно, что BP является сильным предиктором сердечно-сосудистых событий, продолжительность наблюдения может быть недостаточной для определения действительно благоприятного эффекта или его отсутствия.

Проспективное двойное слепое исследование Брауна и коллег оценило заболеваемость и смертность у европейских и израильских пациентов, у которых была гипертония в дополнение к сердечно-сосудистым факторам риска, таким как гиперхолестеринемия, ИБС, периферическое сосудистое заболевание, гипертрофия левого желудочка или семейная история миокарда инфаркта (Brown et al., 2000). Первичная конечная точка международного исследования Nifedipine GITS: вмешательство в качестве цели лечения гипертонии (INSIGHT) было составной частью смерти от сердечно-сосудистой или цереброваскулярной причины, нефатального инсульта, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Пациенты были рандомизированы для приема нифедипина GITS 30 мг или со-амилозида (HCTZ 25 мг / амилорид 2,5 мг) ежедневно (Brown et al., 2000). Основной результат был отмечен у 6,3% пациентов в группе нифедипина по сравнению с 5,8% в группе соамилозида (p = 0,34). Не было существенной разницы в коэффициентах событий между группами. Значительно большее число пациентов испытывали фатальный инфаркт миокарда или нефатальную сердечную недостаточность в группе нифедипина (0,5% против 0,2%, р = 0,017 и 0,8% против 0,3%, р = 0,028, соответственно). Авторы пришли к выводу, что оба агента одинаково эффективны в профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений (Brown et al., 2000).

Один субанализ данных INSIGHT проводился для оценки амбулаторных значений АД до и после лечения (Mancia et al 2002). Управление и 24-часовая средняя SBP, DBP и импульсное давление были значительно уменьшены с помощью обоих методов лечения. Авторы пришли к выводу, что нифедипин и диуретики обеспечивают аналогичную защиту от сердечно-сосудистых событий (Mancia et al 2002). Другой субанализ оценивал результаты у пациентов с изолированной систолической гипертензией (ISH) (Mancia et al 2004). Первичные результаты наблюдались у 6% пациентов в группе нифедипина по сравнению с 6,6% в группе, получавшей диуретики (p = 0,67) (Mancia et al 2004). Существенных различий в составной конечной точке между этими пациентами с ИШГ не было, по сравнению с пациентами, не являющимися ISH (Mancia et al 2004). Согласно логистическим регрессионным анализам, ISH не был признан предиктором составных первичных результатов после корректировки исходных характеристик (Mancia et al 2004). Авторы исследования определили, что нифедипин GITS и диуретики одинаково эффективны при лечении пациентов с ИШ (Mancia et al 2004).

Было хорошо документировано, что HR и BP меняются в течение дня в циркадной картине, и одна гипотеза предполагает, что ежедневное увеличение HR и BP соответствует рецидивирующему росту норадреналина. Эта теория подтверждается тем фактом, что с течением времени частота ишемических событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт, является самой высокой. В многочисленных исследованиях была проведена оценка корреляции между длительным продленным высвобождением нифедипина, которым вводили уровни NE и последующие сердечно-сосудистые события (White et al 1998, Hermida et al., 2007; Hermida et al., 2008).

Одно двойное слепое рандомизированное, параллельное групповое исследование 557 пациентов сравнивало верапамил с пролонгированным высвобождением с контролируемым началом (COER) 180 мг, взятый перед сном с помощью нифедипина GITS 30 мг, принимаемого утром в течение максимум 10 недель (White et al 1998 ). Дозы были увеличены поэтапно до цели САД <140 мм рт.ст. и DBP <90 мм рт. Ст. (White et al 1998). Средние дозы нифедипина GITS и COER-верапамила в конце исследования составляли 64 мг и 314 мг соответственно (White et al 1998). Первичной конечной точкой эффективности было изменение АД с исходного уровня после четырех недель последовательной дозы лечения (White et al 1998). Было установлено, что терапия была равной, если среднее изменение от базовой линии составляло ≤5 мм рт.ст. для SBP и ≤3 мм рт.ст. для DBP (White et al 1998). После 10 недель лечения не было существенной разницы в среднем изменении раннего утреннего ВР между лечением. Наблюдалось статистически значимое различие раннего утреннего HR между двумя терапиями (p <0,001), однако клиническое значение снижения 4 ударов в минуту с помощью COER-верапамила по сравнению с увеличением 2 ударов в минуту с помощью нифедипина GITS минимально. Частота повышения АД и ХР ранним утром может быть одним из наиболее прогнозирующих факторов в отношении сердечно-сосудистых событий. Это исследование показало, что обе терапии уменьшили скорость увеличения АД по сравнению с исходным уровнем; однако нифедипин GITS увеличивал скорость роста HR, тогда как COER-верапамил значительно уменьшал скорость подъема HR (p <0,001) (White et al 1998). Ранний утренний продукт HR-SBP, индекс потребности в кислороде миокарда, был рассчитан после 4 и 10 недель лечения и показал, что COER-верапамил значительно уменьшает продукцию HR-SBP по сравнению с нифедипином GITS через 4 и 10 недель (p <0,0001 и p = 0,0003, соответственно). Наибольшая степень снижения COER-верапамила была между 4:00 и 20:00. Наибольшее различие произошло между 6:00 и 18:00; наименьшая разница была обнаружена между 10:00 и 4:00. Двадцать четыре часа амбулаторных значений АД также контролировались после 4 и 10 недель терапии. Записи показали, что 24-часовая средняя продолжительность сна и сна DBP были одинаковыми между группами (White et al 1998). В этом исследовании была предпринята попытка дозировать нифедипин GITS и COER-верапамил таким образом, чтобы пиковые концентрации препарата достигались в то время, когда пик BP и HR пик наиболее быстро, ранним утром; однако не было существенной разницы в среднем изменении утреннего АД между группами (White et al 1998).

Когда 30 мг нифедипина GITS вводили небольшой популяции пациентов, не было никакой разницы в антигипертензивном эффекте препарата в течение дня или ночи (Hermida et al., 2007). Затем было проведено более раннее рандомизированное, перспективное, открытое исследование 80 пациентов, чтобы определить, не давали ли нифедипин GITS 30 мг или 60 мг первой вещи утром или перед сном повлиять на циркадный образ BP в течение 16 недель ( Hermida et al., 2007). BP измеряли в течение 48 часов через ABPM (Hermida et al., 2007). Результаты показали, что при назначении нифедипина GITS 30 мг утром или перед сном отмечалось значительное снижение 24-часового АД по сравнению с исходным уровнем (р <0,001 для обеих схем) (Hermida et al., 2007). Не было никакого влияния на HR или циркадианную структуру АД, включая максимальные показания АД в течение 24-часового интервала с любой стратегией дозирования (Hermida et al., 2007). Для сравнения, когда вводили дозу 60 мг нифедипина GITS, значительная польза для дозирования сна во время лечения была связана с средним 24-часовым контролем АД (р <0,001) (Hermida et al., 2007). Кроме того, пациенты, которые получали нифедипин GITS перед сном, сообщили о значительно меньшем отеке, чем те, кто впервые получил препарат утром (p = 0,026) (Hermida et al., 2007). Это исследование показало, что эффективность нифедипина GITS не зависит от времени суток, в которое оно вводится; однако существует зависимость от дозы по сравнению с эффективностью и безопасностью препарата с дозированием сна во время раннего введения утром (Hermida et al., 2007).

Другое исследование, проведенное некоторыми из тех же авторов, что и ранее упомянутое исследование, изучало пациентов с гипертонией, которые ежедневно получали нифедипин GITS 30 мг в день или утром утром или перед сном в течение восьми недель (Hermida et al 2008). Поскольку более раннее исследование показало небольшое преимущество при дозировании сна, эта теория была исследована далее с использованием ABPM (Hermida et al 2008). Как SBP, так и DBP были значительно уменьшены с дозированием сна перед утром дозирования (SBP p = 0,01, DBP p <0,001). Утреннее введение по-прежнему уменьшало SBP и DBP значительно по сравнению с исходными значениями (Hermida et al 2008). Спящий средний уровень SBP, утренний всплеск SBP и спящий средний DBP были значительно уменьшены с дозированием сна во время сна по сравнению с утренним дозированием (Hermida et al 2008). Авторы этого исследования пришли к выводу, что введение нифедипина GITS во время сна значительно улучшает амбулаторное АД и распространенность отека по сравнению с утренним дозированием (Hermida et al 2008).

Пролонгированный нифедипин, по-видимому, относительно хорошо переносится, особенно по сравнению с другими антигипертензивными средствами, поскольку он не вызывает депрессии центральной нервной системы или ортостаза (Gavras et al., 1987). Общие неблагоприятные события, упомянутые в литературе, суммированы в таблице 1. Наиболее значимый побочный эффект, отек, связан с дозой и происходит у 10-30% пациентов, получающих 180 мг (Pfizer, 2003). По сравнению с плацебо головная боль и отек чаще встречались в группе с расширенным высвобождением нифедипина (Pfizer 2003).

При сравнении нифедипина GITS с COER-верапамилом общая частота побочных эффектов была одинаковой между группами (74% и 68% соответственно) (White et al 1998). Периферический отек (22% против 4%, p <0,001) и артралгии (6% против 2%, p = 0,048) сообщалось значительно чаще в группе нифедипина GITS по сравнению с группой COER-верапамил (White et al 1998). Когда композиция GITS сравнивалась с пролонгированным действием и капсульными препаратами, нифедипин GITS лучше переносился в отношении общих побочных эффектов, особенно головной боли и головокружения (Toal et al 2004). Только рвота была более распространена в группе нифедипина GITS по сравнению с другими препаратами (Toal et al 2004).

Нифедипин GITS не так хорошо переносился, как лозартан / HCTZ или telmisartan / HCTZ в 12-недельных исследованиях (Weir et al 1996, Fogari et al., 2005). Больше пациентов из группы нифедипина отошли от исследования по сравнению с группой лозартана / HCTZ (19% против 7%, p = 0,012) (Weir et al 1996). Наиболее распространенной причиной отказа от исследования был отек, который был значительно более распространен в группе нифедипина, чем у пациентов, получавших лозартан (p = 0,005) (Weir et al 1996). Отек лодыжки (13,8% против 1,6%), головная боль (5,2% против 0%), головокружение (1,7% против 0%), полиурия (1,7% против 0%), сыпная эритема (1,7% против 0%), промывка (5,2 % против 0%), сердцебиение (3,4% против 0%) и зуд (1,7% против 0%) были все более распространены в группе нифедипина по сравнению с телмисартан-HCTZ (Fogari et al 2005).

Качество жизни было оценено у пациентов на разных дигидропиридиновых CCB. В одном из таких исследований было исследовано изменение качества жизни по сравнению с исходным уровнем, обусловленным бедствием побочных эффектов и симптомами пациентов, получавших нифедипин GITS 30 мг или амлодипин 5 мг в день (Testa et al., 1998). Пациенты оценивались с использованием показателя индекса высших симптомов бедствия, где более высокие баллы указывали на больший стресс (Testa et al 1998). Средние показатели качества жизни были сопоставимы между группами на исходном уровне (Testa et al 1998). Отек нижней конечности (24,2% против 17,4%), промывка (8,4% против 10,7%) и головная боль (12,4% против 11,2%) отмечались у> 5% пациентов, получавших нифедипин или амлодипин без разницы между группами (Testa et al 1998). Пятнадцать процентов пациентов, получавших нифедипин и 14% пациентов, получавших амлодипин, ушли до завершения исследования из-за неблагоприятных событий (Testa et al 1998). Пациенты, получавшие лечение нифедипином, чаще болели от одышки, запора и тахикардии, в отличие от руки амлодипина, которая болела от жажды и потери вкуса (Testa et al., 1998). Шкала психического / эмоционального здоровья значительно улучшилась (p = 0,012) от исходного уровня у пациентов, получавших нифедипин (Testa et al 1998). Шкала психологического бедствия (p = 0,021), подшкала тревоги (p = 0,012) и подшкала депрессии (p = 0,071) также улучшились по сравнению с исходным уровнем; однако подшкала депрессии значительно не улучшилась (Testa et al 1998). В группе амлодипина значимые улучшения наблюдались в шкале «Ментальное / эмоциональное здоровье» (p = 0,038), «Психологическое благополучие» (p = 0,042) и подклассе общего положительного влияния (p = 0,037); однако было отмечено значительное снижение показателя нарушения половой симметрии (p = 0,045) (Testa et al., 1998). Что касается шкалы качества жизни, пациенты, получающие нифедипин GITS, продемонстрировали значительное улучшение показателя (p <0,05), тогда как те, кто получал амлодипин, не изменились с исходного уровня (Testa et al., 1998). Это исследование показало, что различия в показателях качества жизни могут быть связаны с системой доставки.

Клиницисты уже десятилетиями знают, что нифедипин эффективен при снижении АД. Однако его использование было сокращено, когда были введены более новые и, казалось бы, более безопасные варианты в виде новых классов наркотиков и дополнительных агентов в классе CCB с дигидропиридином. В последующие годы было показано, что несколько классов антигипертензивных средств обеспечивают значительное снижение заболеваемости и смертности у пациентов с высоким риском; это привело к тому, что эти классы лекарств оказались на переднем крае управления гипертонией, в частности ACEI (Yusuf et al., 2000), ARB (Dahlof et al 2002) и β-блокаторы (The Colricors researchators, 2001). Тиазидные диуретики также доказали свою полезность в лечении пациентов с гипертонической болезнью и широко признаны в качестве варианта первой линии у пациентов, лишенных убедительной причины, для назначения другого класса антигипертензивных препаратов (офицеры и координаторы ALLHAT для AllHAT Collaborative Research Group 2002; Chobanian и др., 2003). Основываясь на данных клинических испытаний, описанных выше, кажется, что многие проблемы, связанные с более старыми препаратами нифедипина, были рассмотрены с помощью композиции GITS. Отек все еще, по-видимому, относительно распространен, хотя время дозирования может улучшить этот эффект. В то время как данные еще не доступны для долгосрочного снижения смертности от нифедипина длительного действия, разумно рассматривать этот препарат в ситуациях, когда обычно используются другие CCB с дигидропиридином (например, в качестве дополнительной терапии для повышения вероятности того, что пациент достигнет их цели АД или начальной терапии у пациентов, которые нуждаются в общей профилактике ишемической болезни сердца и не имеют убедительной причины для назначения другого класса антигипертензивных препаратов). Агрессивное использование нифедипина длительного действия в качестве антигипертензивной линии первой линии не поддерживается клиническими данными или рекомендациями по текущей практике. Недавно были завершены или продолжаются ряд клинических исследований, посвященных оценке нифедипина длительного действия. К ним относятся исследования, оценивающие влияние нифедипина на NE, доставку нифедипина через систему орального приема с осмотическим контролем, OROS, комбинированную терапию с телмисартаном, влияние нифедипина на протеинурию и АД у пациентов с диабетом, влияние на снижение функции почек и эффективность по сравнению с лизиноприлом. Результаты этих исследований могут дать дополнительное представление о наиболее подходящем использовании нифедипина длительного действия.

Раскрытие информации

У авторов нет конфликтов интересов, связанных с содержанием этой публикации.

Частота нежелательных явлений, зарегистрированных в клинических испытаниях

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *