Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Бета-глюканы при лечении диабета и связанных с ним сердечно-сосудистых рисков

Beta-glucans in the treatment of diabetes and associated cardiovascular risks
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663451/

Сахарный диабет характеризуется высоким уровнем глюкозы в крови с типичными проявлениями жажды, полиурии, полидипсии и потери веса. Это вызвано дефектами в каналах, опосредуемых инсулином, что приводит к снижению переноса глюкозы из крови в мышечные и жировые клетки. Основным риском является сосудистая травма, ведущая к сердечным заболеваниям, которая ускоряется за счет увеличения уровней липидов и гипертонии. Управление диабетом включает: контроль уровня глюкозы в крови и липидов; и снижение гипертонии. Было показано, что диетическое потребление бета-глюканов снижает все эти факторы риска для лечения диабета и связанных с ним осложнений. Кроме того, бета-глюканы также способствуют заживлению ран и облегчают ишемическую сердечную травму. Однако механизмы влияния бета-глюканов на диабет и связанные с ними осложнения необходимо изучать с использованием чистого бета-глюкана.

Сахарный диабет (диабет) является хроническим заболеванием, характеризующимся высоким уровнем глюкозы в крови (гипергликемия) с типичными проявлениями жажды, полиурии, полидипсии и потери веса (Rother 2007). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2000 году по всему миру страдают диабет в 171 миллион человек, и к 2030 году это число будет более чем удвоенным (WHO 2008). Заболевание ежегодно составляет 3,2 миллиона смертей (WHO 2008). Было описано три типа диабета. Тип 1 вызван опосредованной Т-клеткой аутоиммунной деструкцией бета-клеток, секретирующих островковую инсулин (Rother 2007). Тип 2 характеризуется резистентностью к инсулину как с гипергликемией, так и с гиперинсулинемией с последующим дефицитом инсулина. Тип 3 специально относится к таковому во время беременности, который уменьшает инсулин и повышает резистентность к инсулину (Schinner et al 2005, Carpenter 2007, Kreier et al., 2007). Среди них диабет типа 2 составляет 90% общей заболеваемости диабетом (WHO 2008). Кроме того, распространенность диабета типа 2 увеличивается из-за роста населения, старения, нездоровой диеты, ожирения и сидячего образа жизни (James 2008). В настоящее время диабет лечится инъекцией инсулина (тип 1) и сочетается с диетой, физическими упражнениями, потерей веса и диабетическими препаратами (тип 2). Однако контроль смертности от диабета и снижение качества жизни не является удовлетворительным.

Бета-глюканы представляют собой полисахариды, состоящие из глюкозного остатка, соединенного бета-связью (Chen and Seviour 2007). Они находятся на высоком уровне в клеточной стенке грибов, дрожжей, овса, ячменя, а также бактерий (McIntosh et al 2005). Их структуры разнообразны с грибковыми бета-глюканами, являющимися бета-1,3-связью, разветвленной на 1,6, в то время как бета-глюканы овса и ячменя связаны линейными 1,3 и 1,4-связями (Chen and Seviour 2007; Sadiq Butt et al., 2008) ). Однако бета-глюканы также выделяются в ростовую среду, что может способствовать очистке и продуцированию (Schmid et al., 2001). Натуральные продукты, содержащие бета-глюканы, использовались в течение тысяч лет для пользы для здоровья человека, но бета-глюканы были недавно идентифицированы как активные компоненты (Lucas et al., 1958; Williams and Di Luzio 1980). С тех пор они широко изучались для эффектов иммунной стимуляции и разработаны для лечения ряда заболеваний, включая рак, инфекционные заболевания (Chen and Seviour 2007). Исследования также показали, что бета-глюканы обладают большим потенциалом для лечения диабета и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. Продукты, содержащие бета-глюканы, использовались для клинических испытаний при лечении диабета. В этом обзоре мы рассмотрим возможные механизмы бета-глюканов в лечении диабета и предотвращение его самого серьезного осложнения диабета: сердечно-сосудистые риски.

Диабет вызван дефектом секреции инсулина или действием инсулина. Инсулин является основным гормоном, регулирующим поглощение глюкозы из крови в мышечные и жировые клетки (Schinner et al., 2005; Lanner et al., 2008). Он связывается с рецептором инсулина, который состоит из двух внеклеточных альфа и двух трансмембранных бета-субъединиц. После связывания инсулина с внеклеточной субъединицей будет активирован домен тирозинкиназы субъединицы (Czech and Corvera, 1999). Следовательно, активируются четыре члена семейства субъединиц инсулиновых рецепторов (IRS1-4). IRS-белки, в свою очередь, активируют путь PI3K / Akt, который является критическим сигнальным путем, регулирующим многие клеточные функции, такие как апоптоз, рост клеток (Manning and Cantley 2007, Asano et al., 2007, Chen, Chen and McMillan 2008). Путь также регулирует транспортер 4 глюкозы (GLUT4), чтобы перенести его на поверхность клетки для транспортировки глюкозы в клетки (Watson and Pessin 2001). Важность PI3K / Akt была продемонстрирована тем фактом, что избыточная экспрессия конститутивно активного мембранно-целевого PI3K-компонента p110α увеличивала транслокацию GLUT4 на клеточную поверхность и увеличивает перенос глюкозы в клетки, независимо от наличия инсулина (Okada et al., 1994; Katagiri et al 1996, Martin et al 1996). Активация PI3K также приводит к синтезу гликогена в печени для снижения уровня глюкозы в крови (Shepherd et al 1995, Sutherland et al 1995, Gabbay et al., 1996). Недавно было также показано, что стимуляция активности белка Pt3K ниже по течению Akt2 также достаточна для транслокации GLUT4 (Ng et al 2008). Дефекты в сигнальных путях инсулина, вызванные либо недостаточностью инсулина, либо резистентностью к инсулину, играют центральную роль во всех формах диабета. Было обнаружено, что путь PI3K / Akt является ненормальным у пациентов с диабетом (Asano et al., 2007). У жирной крысы Zucker, модели раннего этапа диабета типа 2, вызванного перееданием и передозировкой, IRS-1 и IRS-2 мРНК снижали с соответствующим снижением активности PI3K (Anai et al., 1998). Реакции активности PI3K / Akt на стимуляцию инсулином также были серьезно нарушены в печени диабетических (ob / ob) мышей и жирных крыс Zucker (Folli et al 1993).

Диабет имеет смертность в 2 раза выше, чем у населения, не страдающего диабетом (Fox et al 2004). Большинство рисков диабета связаны с его осложнениями, которые часто приводят к смерти. Острые осложнения включают гипогликемию, кетоацидоз и некетотическую гиперосмолярную кому, а хронические осложнения — сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), хроническая почечная недостаточность, повреждение сетчатки, повреждение нервов и плохое исцеление (Greenhalgh et al 1990). Из-за использования инсулина и контроля уровня глюкозы в крови вероятность смерти, вызванная острыми осложнениями, была значительно снижена (Siperstein 1992). Таким образом, хронические осложнения являются основной опасностью при диабете.

Хронические осложнения диабета каталогизируются на микрососудистые заболевания, включая диабетическую ретинопатию, нефропатию и невропатию; и атеросклеротические макрососудистые заболевания, включая ишемическую болезнь сердца и цереброваскулярные и периферические сосудистые заболевания (Klein, 1995). При диагнозе диабета у одной трети пациентов уже есть некоторые формы диабетических поражений сетчатки (Stolk et al 2008), что является наиболее распространенной причиной слепоты у лиц среднего возраста (Frank, 2004). Есть 25% пациентов с нефропатией после 10 лет диагностики и это наиболее распространенная причина почечной недостаточности (Gross et al., 2005; Stolk et al., 2008). Диабет также вызывает высокую распространенность ССЗ (Stamler et al 1993). Относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом в 2-4 раза выше, чем у пациентов без диабета (Fox et al 2004). Пациенты с диабетом с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют плохие прогнозы, в 2-3 раза превышающие смертность, чем у пациентов без диабета (Fox et al 2004). Таким образом, сердечно-сосудистые заболевания отвечают за большинство заболеваемости и смертности при диабете (50% -80%) (Kannel and McGee 1979, Pyorala et al 1987, Haffner et al., 1998). Было продемонстрировано, что сочетание диабета и других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония и дислипидемия, привело к более высокому риску, чем к одному из факторов риска (Goff et al., 2007). Таким образом, ключом к лечению диабета является предотвращение смерти, вызванной диабетом, связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Управление факторами риска, включая гипергликемию, гипертонию и гиперлипидемию, имеет решающее значение для снижения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом. Важность для глюкозы в контроле осложнений, связанных с диабетом, подтверждается тем фактом, что каждое увеличение гликозилированного гемоглобина на 1% увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний примерно на 18% (Goff et al., 2007). Рандомизированные исследования также показали, что снижение уровня холестерина ЛПНП снижает вероятность сердечно-сосудистых заболеваний на 17% -43% у пациентов с диабетом и снижение систолического артериального давления до <140 мм рт. Ст. Приводит к снижению ХСН-событий на 30-60% (Goff et al., 2007) , Бета-глюканы были проверены на эффективность снижения концентрации глюкозы в крови и снижение гиперилидемии и гипертонии (Kim et al 2005, Goff et al., 2007). Это может обеспечить другой подход к лечению диабета.

Как овсяные, так и грибковые бета-глюканы снижают концентрацию глюкозы в крови после перорального применения в экспериментах на животных и клинических испытаниях (Lo et al 2006). У диабетических крыс, орально проглоченных плодовых тел и кислого полисахарида как Tremella mesenterica, так и T. aurantia снижается концентрация глюкозы в крови (Kiho et al 1995). Неочищенный экзополисахарид, полученный из погруженных мицелиальных культур Phellinus baummi, также проявлял гипогликемические эффекты у индуцированных стронтозоцином диабетических крыс (Kiho et al., 2000). У генетически диабетических мышей пероральное введение 20% цельного грибного порошка майтака и его химически полученных фракций предотвращало повышение уровня глюкозы в крови за счет повышения чувствительности к инсулину (Mayell 2001). Другой бета-глюкан, полученный путем горячей воды для экстрактов базидиокарпа Agaricus blazei, показал антигипергликемическую, антигипертриглицеридную, антигиперхолестеринемическую и антиартиосклеротическую активность у крыс с диабетом (Kim et al 2005). Все эти исследования использовали нечистые бета-глюканы, и поэтому активный компонент не был идентифицирован. Однако препараты из basidiocarps Agaricus blazei были переварены эндобета-(1-6) -глюканазой из Bacillus megaterium, а полученные ди- и трисахариды удвоили антидиабетическую активность, показанную родительскими бета-глюканами, что указывает на то, что их производные олигосахариды являются эффективными агентами (Kim et al 2005).

Бета-глюканы из овса использовались в нескольких клинических испытаниях для снижения уровня глюкозы. Исследования показали, что бета-глюкан овса понизил постпрандиальную гликемию (Tappy et al 1996, Jenkins et al., 2002). Было также показано, что мука овсяных отрубей была более эффективной, чем хрупкость овсяных отрубей, объясняемая в три раза выше содержания бета-глюкана в овсяной муке из отрубей (Saris, 2003; Tapola et al., 2005). Проблема заключается также в том, что никакой очищенный бета-глюкан, химическая структура которого полностью охарактеризована, еще не проверена против диабета. Следовательно, необходимо уточнить требуемые структурные особенности и определить характер рецепторов связывания бета-глюкана, связанных с их антидиабетической активностью.

Влияние бета-глюканов на снижение уровня глюкозы в крови может быть опосредовано, возможно, путем задержки опорожнения желудка, чтобы диетическая глюкоза поглощалась более постепенно (Kiho et al 1995). После приема овса (муки из отрубей или хрустящей корочки) уровни глюкозы в крови были ниже на 15, 30 и 45 мин, но выше через 90 мин после 12,5 г глюкозы (Tapola et al 2005). Таким образом, пиковый уровень сильно сглажен, а форма кривой отклика глюкозы в плазме гораздо более плоская (Tapola et al 2005). Эти изменения уменьшают чувство голода, вызванное быстрым снижением уровня глюкозы в крови (Ludwig 2003; Saris, 2003). Таким образом, бета-глюканы могут снизить аппетит и уменьшить потребление пищи.

Другой возможный механизм бета-глюканов для снижения уровня глюкозы в крови опосредуется сигнальным путем через активацию PI3K / Akt. Показано, что снижение активности PI3K / Akt играет ключевую роль в патогенезе диабета. Было продемонстрировано, что бета-глюканы увеличивают PI3K / Akt через несколько рецепторов (Hsu et al 2002, Chen and Seviour 2007). Эти рецепторы, стимулированные бета-глюканами, включают Dectin-1, рецептор комплемента 3, лактозилцерамид, поглотители и сходные с рецептором рецепторы; каждый индуцирует определенные сигнальные пути. Взаимодействие между бета-глюканами и их рецепторами было подробно рассмотрено (Brown 2006, Chen and Seviour 2007). Наиболее важным фактом является то, что введение бета-глюканов может восстановить снижение PI3K / Akt при диабете. Например, было показано, что экстракт зимозана и гриба активирует путь PI3K / Akt, опосредованный сиккиназой (Hiller et al., 2000, Li et al., 2006, Lee et al., 2008). Эти бета-глюканы могут связываться с рецептором dectin-1 для стимуляции сигнального пути (Underhill et al., 2005; Trinidad et al., 2006, Brown 2006; Olsson and Sundler 2007). Другой бета-глюкан-лентинан связывается с рецепторами-поглотителями, которые также могут активировать тирозинкиназу src и PI3K / Akt (Rice et al 2002, Mineo et al., 2003). Однако, как это работает при диабете, не изучается. Будет интересно проверить, смогут ли бета-глюканы восстановить активность PI3K / Akt в моделях диабета на животных.

Связанная с диабетом дислипидемия является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (Turner et al 1998). Дислипидемия вызывается либо резистентностью к инсулину, либо адипоцитокинами. При диабете жировые клетки являются резистентностью к инсулину, поэтому нарушается инсулин-опосредованное поглощение свободных жирных кислот в скелетных мышцах. Повышенный поток циркулирующих свободных жирных кислот в печень, что привело к увеличению синтеза триглицеридов и сборке липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) (Assmann et al 1997; Jeppesen et al., 2003, Hobbs, 2006). Таким образом, характеристики дислипидемии у пациентов с диабетом — гипертриглицеридемия. Гипергликемия и низкий инсулин могут также способствовать производству VLDL (Hobbs 2006). При диабете адипонектин снижается, что увеличивает потребление жирной кислоты без мышечной массы и снижает уровень жирной кислоты в плазме (Yamauchi et al., 2001; Faraj et al., 2004). Этот механизм не зависит от резистентности к инсулину (Tschritter et al., 2003, Schulze et al., 2004). Кроме того, также может снижаться липопротеин высокой плотности (ЛПВП) (Harris 1991; Laakso, 1996).

Было показано, что бета-глюкан уменьшает холестерин ЛПНП и увеличивает ЛПВП, чтобы облегчить возможную дислипидемию и уменьшить ССЗ (Anderson 1995; Reyna-Villasmil et al., 2007; Kapur et al., 2008). Овцы впервые обнаружили понижающий холестерин эффект, а активный компонент был идентифицирован как бета-глюканы (Kerckhoffs et al 2002). Овес уменьшил как общий холестерин в сыворотке, так и холестерин ЛПНП по сравнению с контролем (Davidson et al., 1991; Van Horn et al., 1991; Gerhardt and Gallo 1998; Kerckhoffs et al., 2003; Karmally et al., 2005; Naumann et al., 2006; Reyna-Villasmil et al., 2007 , Theuwissen and Mensink 2007). у 20 пациентов с гиперхолестеринемией мужского пола, овсяные отруби, как было показано, лучше, чем пшеничные отруби при понижении холетерола (Anderson et al 1991). Было также показано, что ячмень обладает аналогичным эффектом (Davy et al 2002, Behall et al 2004, Shimizu et al 2008). Было показано, что снижение ЛПНП при диабете снижает заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями на 25-50%, бета-глюканы овса и ячменя не снижают триглицеридемию (Collins et al., 2003, Colhoun et al., 2004). Таким образом, необходимо будет дополнительно охарактеризовать изменение липидов бета-глюканами при диабете. Существует вероятность того, что комбинационное использование бета-глюканов с другими волокнами, которые уменьшают триглицерид, такой как кукурузное волокно, α-циклодекстрин (торговое название FBC), может обеспечить лучший лечебный эффект (Artiss et al 2006).

Ожирение тесно связано с диабетом и отвечает за увеличение числа диабета в последние годы (Mokdad et al., 2003, Fox et al., 2006, Hoenig, 2008). Несколько факторов ожирения, включая гиперлипидемию, гиперинсулинемию, гиперлептинемию и резистентность к инсулину, могут способствовать развитию диабета типа 2 (Olefsky 1981, Kissebah et al., 1989). Ожирение связано с увеличением уровня триглицеридов, VLDL, общего холестерина и снижением уровня ЛПВП, и, следовательно, также является причиной сердечно-сосудистых заболеваний (Denke et al 1994). Введение овса и ячменя может помочь уменьшить аппетит и увеличение веса. Многие исследования показали, что бета-глюканы уменьшают массу тела (Artiss et al 2006, Reyna-Villasmil et al., 2007). Например, Санчес и его коллеги (2008) показали снижение веса тела бета-глюкана овсяных отрубей при концентрации 10%. В клиническом испытании бета-глюкан ячменя уменьшал ЛПНП, общий холестерин, окружность талии и висцеральный жир (Shimizu et al., 2008). Однако также были представлены противоречивые результаты. В рандомизированном исследовании одного ослепленного кроссовера Keogh и его коллеги (2007) обнаружили, что растворимое волокно и амилоза из ячменя Himalaya 292 увеличивают последующие поступления энергии, а не уменьшают, хотя это снижает уровень глюкозы в крови и уровень инсулина. Они также сообщили, что бета-глюкан ячменя неэффективен для ЛПНП (Keogh et al 2003). Это может быть связано с более низким содержанием бета-глюкана или различными свойствами бета-глюканов в разных препаратах. Недавние исследования Шимидзу и коллег (2008) также показали, что 7,0 г бета-глюкана из ячменя в день в течение 12 недель вызывали заметное снижение холестерина ЛПНП. Поэтому важно изучать специфические эффекты для структурно разных бета-глюканов.

Механизм бета-глюканов для снижения ЛПНП считается опосредуемым связыванием желчных кислот бета-глюканов. Таким образом, бета-глюканы увеличивают выделение желчных кислот (Lia et al 1995, Marlett 1997, Ellegard and Andersson 2007), и это, в свою очередь, активирует холетерол-7α-гидроксилазу и активирует липопротеиновый рецептор низкой плотности (LDLR) и, таким образом, увеличивает перенос LDL в гепатоциты и превращение холестерина в желчные кислоты (Nilsson et al., 2007). Другие растворимые пищевые волокна, которые устойчивы к перевариванию ферментами человека, такими как пектины, гуаровые камеди, псиллиум, также могут иметь сходные эффекты (Anderson et al 1990, Anderson 1995). Преимущества для бета-глюканов заключаются в том, что они обладают высокой вязкостью при очень низкой концентрации (1%) и стабильны при рН (Sadiq Butt et al., 2008). Показано, что вязкость, определяемая растворимостью в воде и молекулярной массой, влияет на гипохолестеринемический эффект бета-глюканов (Sadiq Butt et al., 2008). Таким образом, разная структура бета-глюканов может иметь разные свойства, чтобы вызвать вязкость. Некоторые бета-глюканы могут не иметь никаких эффектов. Важно охарактеризовать, какие структурные особенности необходимы для снижения уровня липидов и антидиабетических эффектов. Существует возможность модулировать синтез бета-глюканов, чтобы увеличить их эффект, поскольку было использовано успешное изменение стойкого крахмала с помощью siRNA-интерференции крахмал-разветвляющегося фермента (SBE) II (SBEIIa и SBEIIb) в пшенице (Regina et al., 2006) ). Кроме того, было показано, что бета-глюканы из овса и ячменя ферментируются человеческой фекальной микробиотой для получения короткоцепочечных жирных кислот, которые также обладают гипохолестеринемическим действием (Han et al., 2004; Drzikova et al., 2005; Alminger and Eklund-Jonsson 2008 , Hughes et al., 2008).

Гипертония является фактором риска развития диабета, и сам диабет может увеличить гипертензию (Klag et al 1996, Martin et al 1996). Показано, что бета-глюкан способен снижать гипертонию. У генетически смоделированных крыс со спонтанной гипертензией (SHR) диета, содержащая 5% шиитаке (Lentinus edodes) или майтаке (Grifola frondosa), вызывала снижение среднего системного артериального давления (Kabir et al., 1987, 1988; Kabir and Kimura 1989). Кроме того, потребление целых майитакей-базидиокарпов и водорастворимого экстракта также приводило к снижению артериального давления у жирных крыс Zuker, модели диабета крысы (Talpur et al 2002a, 2002b, 2003).

Клиническое исследование с продуктом, содержащим бета-глюкан овса, показало, что оно уменьшало артериальное давление у субъектов с индексом массы тела выше медианов (31,5 кг / м2) (Maki et al., 2007). Это еще раз продемонстрировано еще одним исследованием, которое также показало эффективную роль овса (He et al 2004). Однако для этих исследований чистый бета-глюкан не использовался, и поэтому трудно определить, какие компоненты эффективны. Было показано, что другие компоненты из грибов уменьшают артериальное давление, такие как пептиды (Talpur et al 2003, Hyoung Lee et al 2004).

Сосудистая травма может способствовать патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний (Liuba and Pesonen 2005, Kibos et al., 2007). Было показано, что бета-глюкан, такой как зимозан, полезен при заживлении ран (Kenyon and Michaels 1983; Browder et al., 1988). Он может усиливать синтез коллагена (Portera et al 1997, Wei et al 2002). Исследование показало, что бета-глюкан может помочь заживлению раны у мышей db / db (Berdal et al., 2007). Это связано с активацией бета-актином макрофагов. Существует также вероятность того, что бета-глюкан может помочь в заживлении сосудистых повреждений. Но таких экспериментов не проводилось.

Кроме того, кардиомиопатия на 75% больше у пациентов с диабетом (Bertoni et al 2003) и может быть вызвана резистентностью к инсулину при диабете (Karnik et al., 2007). Это также вызвано нарушением пути PI3K / Akt (Shulman 2000; Kim et al 2001). Было продемонстрировано, что сенсибилизатор инсулина полезен (Sasaki et al., 2007). Таким образом, бета-глюкан-индукция PI3K / Akt для повышения чувствительности к инсулину может быть важна для профилактики кардиомиопатии при диабете. Кроме того, активированный Akt также увеличивает выживаемость клеток (Hsu et al 2002). Действительно, большая часть кардиомиопатии является ишемической (Frustaci et al., 2000; Domanski et al., 2003). Было показано, что бета-глюканы защищают ишемическую травму сердца (Li et al 2004).

В заключение, бета-глюканы потенциально полезны при лечении диабета и связанных с ним сердечно-сосудистых рисков. Исследования показали, что бета-глюканы могут снижать гипергликемию, гиперлипидемию и гипертонию. Таким образом, бета-глюкан может создавать новые подходы к лечению диабета. Однако чистый бета-глюкан не использовался. Таким образом, неизвестно, могут ли быть использованы и другие компоненты в используемых продуктах. Бета-глюканы разнообразны по своей структуре, а некоторые могут быть неэффективными при диабете. Таким образом, характеристика структурных особенностей, необходимых для антидиабетических эффектов, имеет важное значение, и модификация структуры бета-глюкана может привести к соединениям, которые более эффективны для лечения диабета. Дальнейшие исследования также потребуются для выяснения того, как бета-глюкан влияет на PI3K / Akt при диабете.

раскрытие

Авторы не сообщают о конфликте интересов в этой работе.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *