Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Карведилол с контролируемым высвобождением при лечении системной гипертензии и дисфункции миокарда

Controlled-release carvedilol in the management of systemic hypertension and myocardial dysfunction
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663448/

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти во всем мире. Бета-блокаторы в лечебном арсенале продемонстрировали эффективность во всем спектре сердечно-сосудистых заболеваний — от модификации фактора риска (то есть гипертонии) до лечения после острого события (то есть инфаркта миокарда). Недавно было поставлено под вопрос использование бета-блокаторов в качестве терапии первой линии при гипертонии. Более того, бета-блокаторы как класс обременены неправильным восприятием плохой переносимости. Тем не менее, вазодилататорные бета-блокаторы, такие как карведилол, имеют различное гемодинамическое действие, которое обеспечивает преимущества бета-блокады с добавлением вазодилатации в результате блокады альфа-1-адренергического рецептора. Вазодилатация снижает общее периферическое сопротивление, что может дать общее положительное влияние на переносимость. Недавно был разработан новый препарат карведилола с контролируемым высвобождением, который обеспечивает клиническую эффективность карведилола, но указывается для дозирования один раз в день. В этом обзоре представлен обзор клинических и фармакологических данных с контролируемым высвобождением карведилола.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной заболеваемости и смертности, что составляет 30% всех смертей во всем мире (Всемирная организация здравоохранения, 2007 г.). Только в Соединенных Штатах ССЗ составляла более 36% всех смертей в 2004 году или 1 из каждых 2,8 смертей (American Heart Association 2007). Артериальное давление и риск сердечно-сосудистых заболеваний прямо пропорциональны. Фактически, смертность от ишемической болезни сердца и инсульта удваивается при каждом увеличении систолического артериального давления (САД) на 20 мм рт. Ст. Или при увеличении диастолического артериального давления (ДБП) на 10 мм рт. Ст. (Chobanian et al., 2003). Кроме того, гипертония часто является антецедентом сердечной недостаточности и инфаркта миокарда (ИМ). Высокое кровяное давление (> 140/90 мм рт.ст.) было идентифицировано примерно у 69% американцев, перенесших первую ИМ и 74% пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Rosamond et al 2008). Таким образом, неудивительно, что было показано, что успешное лечение гипертонии снижает риск развития инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и застойной сердечной недостаточности, а также общей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (август 2003 г.). Однако оптимальные лечебные преимущества не будут соблюдаться, если пациенты не будут соблюдать предписанные режимы лечения.

Было показано, что соблюдение предписанных режимов приема лекарств является самым высоким при дозировке один раз в день в нескольких зонах заболевания и уменьшении по мере увеличения количества суточных доз (Claxton et al 2001, Fonarow 2006). Было показано, что снижение приверженности к режиму лечения способствовало до 64% ​​повторных госпитализаций у пациентов с сердечной недостаточностью (Leventhal et al 2005, Fonarow 2006). Однако переносимость также влияет на приверженность пациента к режиму лечения (Weber et al 2006a; Carter et al 2008).

Бета-блокаторы имеют долгую историю лечения гипертензии и сердечной дисфункции, более 40 лет клинического применения (Frishman 2007a). Однако недавно были подняты опасения относительно метаанализа гипертензии относительно субоптимальных исходов с использованием бета-блокаторов, в частности атенолола, по сравнению с результатами для других классов антигипертензивных препаратов (Lindholm et al., 2005, Bangalore et al., 2007b). Бета-блокаторы также были связаны с проблемами переносимости и опасениями относительно негативного влияния на метаболизм глюкозы и липидов. Однако следует отметить, что не все бета-блокаторы идентичны, так как различия в механизме действия могут трансформироваться в различные профили эффективности и безопасности (Frishman 2003; Frishman 2007a).

Карведилол представляет собой бета-блокатор, который не избирательно блокирует как бета-1-, так и бета-2-адренергические рецепторы, и, кроме того, обладает альфа-1-адренергической рецептор-блокирующей активностью. В отличие от традиционных бета-блокаторов (например, атенолола, метопролола и пропранолола), которые снижают кровяное давление за счет снижения сердечного выброса (Packer 1998), сосудорасширяющие бета-блокаторы могут понижать кровяное давление за счет снижения системного сосудистого сопротивления (SVR) (Sundberg et al 1987) , Было показано, что, как и в случае с другими бета-блокаторами, карведилол уменьшает сердечный стресс со стороны симпатической нервной системы (SNS) и гипертрофию миокарда (Toda 2003). Эти действия, вероятно, способствуют клиническим преимуществам, наблюдаемым у пациентов, получавших карведилол при гипертонии, сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка после ИМ (LVD). Более того, режим двухдневного карведилола был связан с благоприятным профилем побочных эффектов и переносимости.

Чтобы улучшить приверженность терапии и облегчить нагрузку на таблетки для пациентов, был разработан препарат карведилола (карведилол CR) с контролируемым высвобождением и одобрен для использования по тем же показаниям (то есть гипертония, сердечная недостаточность и пост-ИМ LVD) в качестве немедленного высвобождения (IR) карведилола. В этом обзоре представлен обзор клинических и фармакологических данных о карведилоле CR.

Традиционные бета-блокаторы либо избирательно антагонируют бета-1-адренергические рецепторы (селективная бета-блокада), либо антагонируют как бета-1-, так и бета-2-адренергические рецепторы (неселективная бета-блокада). Хотя бета-1-селективные агенты являются кардиоселективными, селективность зависит от дозы, а при высоких дозах бета-1-селективные агенты могут также антагонизировать бета-2-адренергические рецепторы (Egan et al., 2005). Традиционные бета-блокаторы снижают артериальное давление в основном за счет снижения сердечного выброса, а системное сосудистое сопротивление обычно не изменяется (Messerli et al., 2004). Ингибирование связывания норадреналина с бета-адренергическими рецепторами приводит к снижению частоты сердечных сокращений и сократимости миоцитов (Packer 1998).

В отличие от традиционных бета-адреноблокаторов, карведилол блокирует связывание норадреналина с альфа-1-адреновыми рецепторами, а также бета-1- и бета-2-адреногенные рецепторы (Pedersen et al., 2007). Альфа-1-адренергические рецепторы опосредуют вазоконстрикцию. Следовательно, альфа-1-блокада приводит к вазодилатации периферических артерий, уменьшая СВР (Packer 1998; Fonarow, 2004). Кроме того, доклинические данные свидетельствуют о том, что карведилол также может продуцировать опосредованную азотом вазодилатацию (Kozlovski et al 2006).

Карведилол не обладает собственной симпатомиметической активностью (Toda 2003). Внутренняя симпатомиметическая активность индуцирует слабую стимуляцию бета-адренергических рецепторов, которые могут ослабить положительные эффекты блокады бета 1-адренергического рецептора (Egan et al 2005, Frishman 2007a). Следует отметить, что бета-блокаторы с собственной симпатомиметической активностью не продемонстрировали снижение заболеваемости и смертности у пациентов с сердечной недостаточностью (Maack et al., 2000).

Карведилол также продемонстрировал антиоксидантные эффекты, возможно, связанные с стимуляцией производства эндотелиального оксида азота или уменьшенной инактивацией оксида азота (Toda 2003). Кроме того, карведилол может защищать от реакционноспособных видов кислорода (ROS) путем удаления свободных радикалов, подавления образования свободных радикалов и предотвращения окисления, вызванного железистым ионом (Toda 2003; Dandona et al., 2007). Способность карведилола удалять свободные радикалы коррелировала с улучшенными исходами у пациентов с сердечной недостаточностью и недавним ИМ (Goldhammer et al., 2007). Было показано, что в исследовании, в котором участвовали 39 пациентов с сердечной недостаточностью и недавним ИМ, было показано, что карведилол IR уменьшает измерения свободных радикалов кислорода с использованием методов реактивных веществ на основе тиобарбитуровой кислоты, термохимиолюминесценции и сопряженных диенов у 29 пациентов (независимо от дозировки) после 6 месяцев лечения (Goldhammer et al., 2007). Это снижение коррелировало с увеличением функции сердца (6-минутный тест на прохождение, базовый уровень, 332 м и через 6 месяцев, 397 м, p <0,05) по сравнению с пациентами, у которых не было доказательств снижения содержания свободных радикалов кислорода (6-минутный тест; исходный уровень 326 м и через 6 месяцев - 317 м, r = 0,83, p <0,01) (Goldhammer et al., 2007). Более того, пациенты с уменьшенными измерениями без радикального кислорода улучшили клинические исходы в течение 1 года по сравнению с пациентами, у которых не было снижения (хроническая сердечная недостаточность при госпитализации, 10% против 50% соответственно, р <0,01) и смертность (3% против 20 %, p <0,01) (Goldhammer et al., 2007).

Антиоксидантная активность снижает повышенный окислительный стресс, что, в свою очередь, снижает перекисное окисление липидов. Снижение перекисного окисления липидов может способствовать защите от ишемической смерти миокарда и мозга у пациентов с гипертонией, сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, диабетом и почечной дисфункцией (Maggi et al 1996, Giugliano et al., 1997; Moreno et al., 1998; Nakamura et al. 2002; Padi et al., 2002). Антиоксидантная активность карведилола также может ингибировать окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что может уменьшить накопление окисленного ЛПНП в стенках сосудов (Maggi et al 1996). У пациентов с сердечной недостаточностью уровни свободных жирных кислот повышаются (возможно, от гиперактивности SNS), и может увеличиваться скорость жирового окисления миокарда; однако во время прогрессирования болезни эффективность энергии миокарда повышается за счет компенсационного сдвига от субстрата свободной жирной кислоты до глюкозы (Stanley et al 2005). Предварительные клинические данные свидетельствуют о том, что фармакологические методы лечения, облегчающие компенсаторный метаболический переключатель на более ранней стадии заболевания, могут обеспечить смертность (Stanley et al 2005). Действительно, карведилол продемонстрировал снижение использования миокарда свободных жирных кислот и либо повышенное, либо нейтральное воздействие на использование глюкозы миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью (Wallhaus et al., 2001; Podbregar et al., 2002, Al-Hesayen et al., 2005).

Известно, что карведилол обладает противовоспалительными свойствами. Воспаление связано с патогенезом сердечной недостаточности и атеросклероза (Yang et al., 2004; Tatli et al., 2005). В клиническом исследовании у пациентов с гипертонией и диабетом карведилол IR (12,5 мг два раза в день) уменьшал провоспалительные маркеры, включая плазменный C-реактивный белок и хемотаксический белок-моноцит-1 (Dandona et al., 2007). Кроме того, показано, что карведилол снижает концентрацию воспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α в сыворотке у пациентов с ишемической и неишемической расширенной кардиомиопатией (Kurum et al., 2007).

Кроме того, было показано, что карведилол стимулирует передачу сигналов бета-десен (Wisler et al., 2007). Бета-ацестин участвует в процессе десенситизации β-рецепторов в ответ на катехоламины и участвует в ремоделировании сердца, опосредованном белком G, при сердечной недостаточности (Lefkowitz et al 2006, Patel et al., 2008). Недавние результаты в моделях на животных предполагают, что белковая независимая белковая активация может также иметь место и обеспечивать кардиозащитные эффекты (Patel et al., 2008). Кроме того, в настоящее время ведется работа с использованием агонистов бета-ацепинов, таких как карведилол, с образованием «супер» бета-блокаторов, которые могут отключать сигнализацию β-рецептора, опосредованного белком, но при этом сохраняют преимущества продолжения опосредованной β-арестинфицированной передачи сигналов на (Wisler et al., 2007).

Карведилол CR был разработан для достижения устойчивых концентраций в течение 24-часового периода, позволяя вводить один раз в день. Фармакокинетическая и фармакодинамическая биоэквивалентность карведилола CR и IR была установлена ​​через 2 клинических исследования (Henderson et al 2006, Packer et al 2006). В двойном слепом, параллельном групповом исследовании кроссовера 122 пациента с гипертонической болезнью были рандомизированы для приема низкодозного карведилола CR (20 мг в день) или карведилола IR (6,25 мг два раза в день), высокодозного карведилола CR (80 мг один раз в день [инициировали по 20 мг один раз в день и титровали до 40 мг и 80 мг один раз в день с интервалом в 1 неделю)) или карведилола IR (25 мг два раза в день [инициировали по 6,25 мг два раза в день и титровали до 12,5 мг и 25 мг дважды в день с интервалом в 1 неделю]) или плацебо (Henderson et al 2006). Через 22 дня лечения пациенты переходили на эквивалентную альтернативную рецептуру карведилола в течение 8 дней лечения. Пациенты в группе лечения плацебо продолжали получать плацебо в течение всего исследования. Фармакокинетические параметры оценивали в конце каждого сеанса лечения. Фармакодинамическая конечная точка была процентным изменением от базовой линии при сердечной частоте, вызванной упражнением. Поскольку карведилол представляет собой рацемическую смесь R (+) и S (-) энантиомеров (Nichols et al., 1989), обе формы были оценены в фармакокинетическом анализе. Фармакокинетические профили обоих энантиомеров были эквивалентны между карведилолом CR и IR (рис. 1) (Henderson et al., 2006). Кроме того, обе составы поддерживали снижение частоты сердечных сокращений, вызванных упражнением, в течение 24-часового периода (Henderson et al 2006).

В отдельном 4-недельном исследовании у пациентов с легкой или тяжелой сердечной недостаточностью или с бессимптомным LVD после ИМ проводили карведилол IR (3,125, 6,25, 12,5 или 25 мг два раза в день) в течение первых 2 недель, а затем переключали к карведилолу CR (10, 20, 40 или 80 мг один раз в день) в течение 2 недель (Packer et al 2006). Концентрация в плазме крови, максимальная концентрация в плазме и площадь под кривой измерялись как для R (+), так и для S (-) энантиомеров после периодов лечения карведилолом IR и CR. Фармакокинетика карведилола IR и CR была биоэквивалентна у пациентов с сердечной недостаточностью и после ИМ с LVD. Однако среднее время до максимальной наблюдаемой концентрации в плазме для карведилола CR отставало на 3 часа по сравнению с показателем карведилола IR в соответствии с характеристиками пролонгированного высвобождения, ожидаемыми в препарате один раз в день. Фармакодинамика карведилола CR была пропорциональна дозе испытуемого диапазона дозы (от 10 мг до 80 мг) (Packer et al., 2006).

Примечательно, что биодоступность карведилола CR составляет 85% по сравнению с карведилолом IR (Tenero et al 2006). Карведилол CR основан на карведилолфосфате, который имеет более высокую молекулярную массу, чем свободное основание из карведилола, и содержит дополнительную свободную основу карведилола по сравнению с ИК-карведилолом для коррекции биодоступности. Эта разница, в частности, составляет несколько более высокие миллиграммные дозы карведилола CR, чем «эквивалентные» дозы карведилола в крови (Tenero et al 2006). Модель фармакокинетики карведилола, которая учитывает как рецепторы IR, так и CR, была разработана и проработана в анализе левереджа (Othman et al., 2007). Подобно карведилолу IR, биодоступность и фармакокинетика карведилола CR зависят от пищи, и обе композиции рекомендуются принимать с пищей (Tenero et al 2006). Тем не менее, фармакокинетика карведилола CR 40 мг не влияла на потребление этанола (38 г) за 2 часа до 2 часов после дозирования у 39 здоровых добровольцев (Henderson et al., 2007).

Плохой гликемический контроль предсказывает сердечно-сосудистые события; в частности, уровни гликозилированного гемоглобина линейно коррелируют с риском сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетом типа 2 (Colagiuri et al 2002, Manley 2003). Более того, дислипидемия является общим сопутствующим заболеванием у пациентов с гипертонией (Johnson et al 2004). Было показано, что мужчины с уровнем холестерина в сыворотке выше 253 мг / дл имеют относительный риск в 3,8 раза в 3,8 раза выше, чем у мужчин с уровнем менее 181 мг / дл (Stamler et al 1986). Традиционные невазоолизирующие бета-блокаторы были связаны с ухудшением гликемического контроля и нарушением метаболизма липидов (Bakris et al 2006a). Напротив, из-за его сосудорасширяющего механизма действия, который облегчает мышечное поглощение глюкозы и увеличивает доступность липопротеиновой липазы, карведилол не оказывает отрицательного влияния на гликемический контроль или профиль липидов по сравнению с метопрололом (Messerli et al., 2004). Карведилол CR в настоящее время изучается в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, сравнивая липидные эффекты расширенного высвобождения метопролола сукцината с карведилолом CR у пациентов с гипертонией и либо с нормальными липидами, либо с легкой дислипидемией (Bakris et al., 2006b). Первичными конечными точками являются изменения от базового уровня в ЛВПЛ и триглицеридах после 6 месяцев лечения. В нескольких других исследованиях сообщалось о параметрах метаболизма глюкозы и липидов с использованием карведилолового IR, и результаты, как правило, демонстрировали улучшенные профили по сравнению с метопрололом (Bakris et al., 2004, Basat et al., 2006; Torp-Pedersen et al., 2007).

Гликемические эффекты при сахарном диабете: сравнение карведилол-метопролол в гипертензивных (GEMINI) исследованиях сравнивали эффекты карведилола IR (6,25 мг до 25 мг два раза в день) с метопрололом (от 50 мг до 200 мг два раза в день) при гликемическом контроле и липидном профиле в 1235 пациентов с диабетом и гипертонией (Bakris et al., 2004). Через 5 месяцев лечения в этом рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельной группой карведилол IR не увеличивал HbA1c (0,02%, p = 0,65), тогда как метопролол значительно увеличивал уровни HbA1c от исходного уровня (0,15%, p <0,001) ( Фигура 2). Более того, большее число пациентов прекратилось из-за ухудшения гликемического контроля в группе метопролола (2,2%) по сравнению с группой карведилола (0,6%, р = 0,04). Эти данные подтверждают результаты более раннего сравнительного исследования метопролола и карведилола, которые обнаружили, что чувствительность к инсулину увеличивается с помощью карведилола и снижается с помощью метопролола (Jacob et al 1996).

Сравнение параметров липидов показало, что карведилол IR уменьшал общий уровень холестерина в сыворотке в большей степени, чем метопролол (разница между группами, -2,9%, p = 0,001) в исследовании GEMINI (Bakris et al 2004). Carvedilol IR также уменьшал холестерин LDL (LDL-C) по сравнению с метопрололом (разница между группами, -1,3%, p = 0,40). В отличие от метопролола, карведилол существенно не увеличивал средний уровень триглицеридов. Поскольку повреждение почек является серьезной проблемой для пациентов с гипертонией и / или диабетом, функция почек также была измерена в этом исследовании. Значительное снижение секреции альбумина (относительное уменьшение на 16%, р = 0,003) и прогрессирование до явной микроальбуминурии наблюдалось с карведилолом по сравнению с метопрололом (р = 0,04).

Нейтральные эффекты карведилола на гликемический контроль и липидный обмен также были установлены у пациентов после ИМ. Пятьдесят девять пациентов после ИМ были рандомизированы для добавления либо метопролола (100 мг два раза в день), либо карведилола IR (25 мг два раза в день) до их назначенного в настоящее время режима в течение 12 недель (Basat et al 2006). Через 12 недель у пациентов, получавших метопролол, была значительно увеличена модель гомеостаза для резистентности к инсулину (HOMA-IR), тогда как лечение карведилолом значительно уменьшало HOMA-IR (p <0,05 по сравнению с исходным уровнем). Кроме того, карведилол IR значительно уменьшал общий уровень холестерина и LDL-C по сравнению с метопрололом (p = 0,043 и p = 0,021, соответственно).

Показано, что лечение карведилолом IR снижает заболеваемость диабетическими событиями и диабет нового типа среди пациентов с сердечной недостаточностью. В Европейском исследовании Carvedilol или метопролола (COMET) 3029 патентов с хронической сердечной недостаточностью были случайным образом назначены для лечения целевыми суточными дозами карведилола IR 50 мг или метопролола тартрата 100 мг (Torp-Pedersen et al., 2007). В группе из 2298 пациентов без диабета при начале исследования диабетические события (побочные эффекты диабетической комы, периферической гангрены, диабетической стопы, снижение толерантности к глюкозе или гипергликемия) и диабет нового типа (клинический диагноз, повторный высокий случайный уровень глюкозы или глюкоза-понижающие препараты). За 5-летний период было зарегистрировано меньше диабетических событий с карведилоловым IR (122 из 1151 пациентов, 10,6%) по сравнению с метопрололом (149 из 1147 пациентов, 13,0%, p = 0,039). Диабет новообразования (сообщенный исследователем) также был значительно менее распространен в группе лечения карведилолом IR (119 пациентов, 10,3%) по сравнению с группой лечения метопрололом (145 пациентов, 12,6%, p = 0,048)

Большинство клинических данных для карведилола взяты из исследований с ИК-рецептурой. Тем не менее, несколько исследований, как биоэквивалентности, так и эффективности, были проведены с карведилолом CR (Tenero et al 2006, Weber et al., 2006b). Карведилол CR указывается для лечения гипертонии, от легкой до тяжелой сердечной недостаточности и LVD с пост-ИМ — те же показания, что и карведилол IR. Данные, представленные в этом разделе, представляют собой смесь исследований карведилола IR и CR.

Эффективность карведилола CR при лечении гипертонии была установлена ​​в двойном слепом параллельном исследовании, в котором пациенты с гипертонической болезнью (N = 338) были рандомизированы для приема карведилола 20, 40 или 80 мг или плацебо один раз в день после 4-недельный период вымывания (Weber et al 2006a; Weber et al., 2006b). Первичная конечная точка (Weber et al 2006a) была изменена на базовый уровень в DBP, измеренный 24-часовым амбулаторным контролем артериального давления после 6 недель лечения. Население пациентов состояло из смеси пациентов, в том числе тех, кто не получал антигипертензивное лечение, лиц с контролируемой гипертензией (DBP <90 мм рт.ст.), которые получали антигипертензивное лечение на исходном уровне, а пациентов с неконтролируемой гипертензией (DBP ≥ 90 мм рт.ст.), несмотря на лечение с ≤2 не-бета-блокаторами антигипертензивных агентов на исходном уровне. Среднее значение САД и ДАД на исходном уровне составляло 150 мм рт. Ст. И 99 мм рт. Ст. Соответственно, что указывает на популяцию с гипертензией стадии 1 (Chobanian et al., 2003). Изменение плацебо с исходным уровнем в 24-часовом DBP составило -4,03, -7,56 и -9,19 мм рт. Ст., Соответственно, с карведилолом CR 20, 40 и 80 мг (p ≤ 0,001) (Weber et al 2006a). Наблюдалось также значительное снижение плацебо-24-часовой SBP (-6,12, -9,43 и -11,85 мм рт.ст.) (Weber et al., 2006b). Обработка карведилолом CR приводила к значительному, зависящему от дозы снижению показателей пикового и корытного артериального давления (рисунок 3). Контроль артериального давления, определяемый как DBP <90 мм рт. Ст., Был достигнут от 45% до 53% пациентов, получавших карведилол, по сравнению с 15% пациентов, получавших плацебо. Импульсное давление оценивали с помощью специального анализа и были значительно снижены с карведилолом по сравнению с плацебо (p <0,05).

Эти данные основаны на установленной безопасности и эффективности карведилола IR при лечении гипертонии, продемонстрированной в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях в США и за рубежом. Было показано, что у пациентов с гипертонией показано, что карведилол IR снижает артериальное давление и физические нагрузки и ритмы сердечных сокращений (Pedersen et al., 2007). Снижение артериального давления, вероятно, связано с сокращением СВР в дополнение к другим свойствам снижения АД всех бета-блокаторов, которые были продемонстрированы у здоровых добровольцев, получавших карведилол IR (Sundberg et al 1987).

Сообщалось о гипотензивной эффективности карведилола у пациентов с гипертонией и сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, которые затрудняют лечение гипертонии (Bakris et al., 2004, Wright et al., 2007). В ранее описанном исследовании GEMINI, карведилол IR понизил SBP на 18,1 мм рт.ст. и DBP на 9,9 мм рт.ст., что соответствовало снижению на 16,9 мм рт. Ст. И 9,5 мм рт.ст. в SBP и DBP, соответственно, наблюдалось с метопрололом (Bakris et al., 2004). В конце периода титрования бета-блокатора 37% и 36% пациентов, получавших карведилол IR и метопролол, соответственно, достигли целей артериального давления (<130/80 мм рт.ст. для пациентов с диабетом) (Wright et al., 2007). Следует отметить, что пациенты, включенные в это исследование, уже получали стабильный режим антигипертензивной терапии с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ACE) или блокатором ангиотензиновых рецепторов.

Карведилол CR продемонстрировал эффективность при лечении гипертонии, обеспечивающей контроль артериального давления у 53% населения клинического пациента, в том числе пациентов с неконтролируемой гипертензией, уже получавших другие классы антигипертензивных средств (Weber et al 2006a). Кроме того, по результатам исследований, проведенных с карведилолом IR, карведилол CR может обеспечить эквивалентную степень эффективности при более трудном лечении пациентов, таких как пациенты с гипертонией и диабетом.

Вдоль сердечно-сосудистого континуума сердечная недостаточность является естественным прогрессированием неконтролируемой гипертонии. Недавно проведенное исследование у пациентов с сердечной недостаточностью сравнило эффекты карведилола CR с карведилоловым IR. Coreg: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, двухместное, параллельное групповое исследование для сравнения эффектов Coreg CR и Coreg IR на фракцию выброса у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью (COMPARE). Рандомизированные пациенты с легкой и тяжелой сердечной недостаточностью и фракцию выброса левого желудочка 40% (N = 253) в карведилол CR (от 10 до 80 мг один раз в день) или карведилол IR (от 3,125 до 25 мг два раза в день) на срок до 8 месяцев (Greenberg et al., 2006). Первичной конечной точкой эффективности было изменение от исходного уровня в индексе конечного систолического левого желудочка через 6 месяцев. Вторичные конечные точки включали изменение от исходного уровня ремоделирования левого желудочка и натрийуретического пептида B-типа, госпитализации при сердечной недостаточности и всех других причин, смерти от всех причин, соблюдения, а также безопасности и переносимости карведилола CR. Полные результаты пока не опубликованы.

Благоприятные эффекты карведилола IR были продемонстрированы по спектру тяжести от легкой до тяжелой сердечной недостаточности (Frishman 1998). В двойном слепом исследовании в Австралии / Новой Зеландии (ANZ) рандомизировано 415 пациентов с хронической, стабильной и умеренной сердечной недостаточностью, получавших либо карведилол IR (от 3,155 до 25 мг, как и переносимый), либо плацебо два раза в день в течение 12 месяцев (Австралия / Новый Исследовательская группа по изучению сердечной недостаточности в Зеландии, 1997 год). Carvedilol IR увеличила фракцию выброса левого желудочка с исходного уровня на 5,1% через 12 месяцев и уменьшила левожелудочковый и конечный систолические размеры на 1,7 и 3,2 мм соответственно, по сравнению с плацебо. После среднего наблюдения за 19 месяцами карведилол IR снизил совокупный риск смерти или госпитализации у пациентов с риском сердечной недостаточности на 26% по сравнению с плацебо.

Исследовательская группа по сердечной недостаточности в США Carvedilol зарегистрировала 1094 пациента с легкой и тяжелой сердечной недостаточностью в двойной слепой стратифицированной программе, назначая пациентов 1 из 4 протоколов лечения на основе их способности к физической нагрузке (Packer et al 1996). Данные о смертности и госпитализации из этих 4 исследований были проанализированы вместе и рассмотрены вместе Советом по мониторингу данных и безопасности для испытания. Пациенты были рандомизированы для приема ИК-карведилола (от 6,25 до 50 мг, если он переносился) или плацебо два раза в день и соблюдались в течение 6 месяцев (12 месяцев для группы умеренной сердечной недостаточности). По сравнению с плацебо карведилол IR значительно снижал смертность (3,2% против 7,8%, р <0,001), риск госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (14,1% против 19,6%, р = 0,036) и комбинированный конечный пункт госпитализации или смерти (15,8 % против 24,6%, р <0,001). Программа была остановлена ​​на ранней стадии с учетом значительных улучшений выживаемости с помощью карведилола IR по сравнению с плацебо. Этот вывод примечателен тем, что пациенты соблюдались только в среднем на 6,5 месяца, что является периодом лечения, который обычно считается слишком коротким по продолжительности, чтобы наблюдать влияние на показатели смертности и заболеваемости.

Исследование карведилолового проспективного рандомизированного кумулятивного выживания (COPERNICUS) рандомизировало 2289 пациентов с симптомами сердечной недостаточности в состоянии покоя или минимальным напряжением с фракцией выброса левого желудочка <25% (т. Е. Тяжелой сердечной недостаточностью) для приема плацебо или карведилола IR ( от 3,125 мг до 25 мг, как переносится) (Packer et al 2002). Лечение карведилолом IR привело к 27% -ному сокращению комбинированной конечной точки смерти или госпитализации по причине сердечно-сосудистой системы (p <0,0001 против плацебо), а также 31% -ное снижение комбинированной конечной точки смерти или госпитализации при сердечной недостаточности (p <0,001 против плацебо). Карведилол IR-лечение также значительно уменьшало частоту серьезных побочных эффектов, включая ухудшение сердечной недостаточности, внезапную смерть, кардиогенный шок и желудочковая тахикардия (p = 0,002 по сравнению с плацебо).

Кроме того, в среднем за 58 месяцев в исследовании КОМЕТА значительно меньше смертей произошло в группе карведилола (512 из 1511 пациентов, 34%) по сравнению с группой метопролола (600 из 1518 пациентов, 40%, р = 0,0017) Рисунок 4) (Poole-Wilson et al., 2003). Сердечно-сосудистая смерть была менее распространена в группе карведилола, чем в группе метопролола (438 против 534 пациентов, p = 0,0004), а также внезапная смерть, нарушение кровообращения и инсульт (Poole-Wilson et al., 2003; Torp-Pedersen et al., 2005) , Результаты комбинированной конечной точки смертности от всех причин или всех причин были одинаковыми в обеих группах (74% и 76% пациентов с карведилоловым IR и метопрололом соответственно). Следует отметить, что метопролол тартрат в дозе 50 мг два раза в день не был показан в клинических испытаниях, чтобы обеспечить смертность. Тем не менее, отметив, что в суточной клинической пробе метопролола (MERIT-HF) средняя суточная доза составляла 159 мг в день, что эквивалентно 106 мг ежедневно метопролола тартрата (Poole-Wilson et al., 2003).

Другое долгосрочное исследование, в котором сравнивали карведилол IR (49 мг в день) с метопрололом тартратом (124 мг в день) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (N = 150), продемонстрировало большее снижение частоты сердечных сокращений при карведилоле, чем с метопрололом после 13-15 месяцев лечения (p = 0,006) (Metra et al., 2000). Напротив, недавнее исследование, сравнивающее карведилол IR (32 мг в день) и метопролол сукцинат (96 мг в день) в сходной популяции пациентов (N = 37), наблюдало значительное увеличение частоты сердечных сокращений при карведилоле против метопролола (135 ± 4 против 117 ± 6 ударов в минуту, p = 0,02), хотя пиковые уровни норэпинефрина были одинаковыми (2736 ± 320 против 2403 ± 372 пг / мл соответственно) (Vittorio et al., 2008). Эти данные следует отметить, поскольку затухание частоты сердечных сокращений, вызванных упражнением, используется в качестве суррогата в отношении степени бета-1-адренергической блокады и, возможно, для оценки эквивалентности дозирования. Многие причины могут способствовать результатам этих исследований, включая неэквивалентные дозы или различные составы или длительности лечения.

В настоящее время карведилол является единственным бета-блокатором, одобренным для использования у пациентов с LVD после ИМ. Единственными клиническими данными, имеющимися в этой популяции пациентов, являются карведилол IR. В исследовании Carvedilol post-Infarct Survival Control в исследовании LV Dysfunction (CAPRICORN) были изучены преимущества бета-блокатора (IR-карведилола) у пациентов с LVD после ИМ, которые получали стандартную терапию. В этом двойном слепом исследовании 1959 пациентов, которые испытали ИМ и имели фракцию выброса левого желудочка ≤40%, были рандомизированы для приема либо ИК-карведилола (от 6,25 мг до 25 мг в качестве переносимого), либо плацебо дважды в день (Dargie 2001) , Средняя продолжительность наблюдения составила 1,3 года, а 74% пациентов достигли максимальной дозы карведилола IR (25 мг два раза в день). В этом исследовании карведилол IR снизил смертность от всех причин на 23% по сравнению с плацебо (рис. 5). Однако не было существенной разницы между группами в составной конечной точке смертности от всех причин или госпитализацией сердечно-сосудистой системы. Данные CAPRICORN показали, что карведилол IR обладает противоаритмическими эффектами post-MI (McMurray et al 2005). Более того, субстрат от CAPRICORN сообщил о положительном эффекте карведилолового IR на ремоделирование желудочков (Doughty et al 2004). Авторы полагают, что влияние на ремоделирование желудочков может быть существенным фактором, влияющим на клиническую эффективность, наблюдаемую у пациентов с LVD после ИМ. Совсем недавно Fonarow и его коллеги оценили 30-дневные результаты от CAPRICORN. Снижения с карведилолом IR против плацебо наблюдались в смертности, смертельном или нефатальном ИМ; составной конечной точки смерти, нефатального ИМ или остановки сердца; и составной конечной точки смертности от всех причин или нефатальных ИМ (Fonarow et al., 2007).

Исходя из данных CAPRICORN, число, необходимое для лечения, чтобы предотвратить 1 смерть в течение 1 года, было 43 (Otterstad et al 2002). Это выгодно сравнивается с данными из атенолола Бета-блокаторного теста на бета-блокатор (BHAT), показывающего, что 80 пациентам потребуется лечение в течение 1 года, чтобы предотвратить 1 смерть (Otterstad et al 2002). Напротив, норвежское исследование «Тимолол» сообщило, что 25 пациентов нуждались в лечении в течение 1 года, чтобы предотвратить 1 смерть (Otterstad et al 2002).

Клиническая польза традиционных бета-блокаторов была ограничена опасениями относительно негативного влияния на метаболизм глюкозы и липидов (Bakris et al 2006a, Bangalore et al., 2007b) и высокой частотой побочных эффектов, включая усталость, эректильную дисфункцию и увеличение веса ( Bangalore et al., 2007b). В отличие от традиционных бета-блокаторов альфа-1-блокирующая сосудорасширяющая активность с карведилолом не мешает метаболизму глюкозы и липидов (обсуждается ранее) и оказывает положительное влияние на профиль его переносимости.

Карведилол CR обычно хорошо переносится по его терапевтическим показаниям (Henderson et al., 2006, Packer et al., 2006, Weber et al. 2006a). Неблагоприятные события, о которых сообщалось в клинических испытаниях, соответствовали механизму действия карведилола и состоянию здоровья оцениваемой популяции пациентов. В исследовании биоэквивалентности у пациентов с артериальной гипертонией (N = 122) доля пациентов, у которых наблюдалось неблагоприятное событие, была ниже с карведилолом CR по сравнению с карведилолом IR (Henderson et al 2006). Более того, головная боль, ортостатическая гипотензия, диарея и головокружение чаще встречались с карведилоловым IR, чем с карведилолом CR (таблица 1) (Henderson et al 2006). Однако следует признать, что это небольшое исследование (122 пациента) с коротким сроком действия (приблизительно 5 недель). Профиль неблагоприятных событий был сопоставим между карведилоловым IR и карведилолом CR среди пациентов с сердечной недостаточностью или после ИМ, включенным в исследование фармакокинетики, без заметного увеличения количества случаев, когда пациенты переключались с карведилола IR на CR (Packer et al 2006). В исследовании эффективности артериальной гипертензии карведилола случаи усталости, головокружения и головной боли были сопоставимы между комбинированными группами доз карведилола и группой плацебо (Weber et al 2006a).

Использование нескольких сопутствующих лекарств при лечении гипертонии, сердечной недостаточности и ИМ способствует полифармации, которая характерна для пациентов, получающих карведилол. Комбинации диуретиков, ингибиторов АПФ, наперстянки, гликозидов и бета-блокаторов являются общими в режиме лечения пациентов с сердечной недостаточностью. После ИМ рекомендации рекомендуют лечение несколькими лекарственными средствами, основанными на доказательствах, включая аспирин, клопидогрель, статин, ингибитор АПФ и бета-блокатор. В области гипертонии у немногих пациентов достигается адекватный контроль артериального давления при монотерапии (Bangalore et al., 2007a). Фактически, в ALLHAT для достижения целей артериального давления потребовалось среднее 2 препарата (Cushman et al 2002). Соедините эти данные с схемами лечения общих сопутствующих заболеваний (например, диабет, болезнь коронарных артерий), и бремя таблеток может стать довольно существенным.

Как количество принимаемых ежедневно таблеток, так и частота дозирования влияют на приверженность пациента назначенным методам лечения, а приверженность, в свою очередь, влияет на клинические исходы (Claxton et al 2001). Было показано, что у пациентов с гипертонией снижение приверженности снижает эффективность лечения и увеличивает риск плохого результата лечения (Frishman 2007b). Среди пациентов после ИМ отсутствие приверженности статинам, блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы значительно повышали риск смертности (р = 0,001) (Rasmussen et al., 2007).

Одним из способов снижения нагрузки на таблеток является разработка лекарств, которые можно вводить менее часто. Одним из таких примеров является карведилол CR. Было показано, что дозировка один раз в день улучшает приверженность (Frishman 2007b). Данные, собранные из 76 исследований, охватывающих целый ряд терапевтических областей, показали, что дозировка один раз в день связана с наибольшей степенью приверженности между различными режимами дозирования (Claxton et al., 2001). Уровни приверженности уменьшались по мере увеличения количества суточных доз (79% ежедневно, 69% для двух раз в день, 65% 3 раза в день и 51% 4 раза в день). Более того, преимущество при приеме однократного приема в сутки наблюдалось с помощью бета-блокатора (метопролола), используемого для лечения гипертонии (Baird et al., 1984).

Исследование соответствия и качества жизни, сравнивающее однократное ежедневное контролируемое высвобождение Carvedilol CR и двухдневное немедленное высвобождение Carvedilol IR у пациентов с сердечной недостаточностью (CASPER), было основано на предположениях, что соблюдение режима лечения будет 75% с дважды в день и 90% с лекарством один раз в день (Hauptman et al 2006). Пациенты с легкой и тяжелой сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка 40% или менее были рандомизированы либо на двойное слепое плечо (утренний карведилол CR плюс вечерний плацебо против утреннего и вечернего карведилола IR), либо на руку с открытой меткой ( карведилол CR). Однако предварительные результаты не продемонстрировали разницы в приверженности пациентов режимам один раз в день и два раза в день (88% против 89%) (Udelson et al., 2007; Carter et al., 2008). Эти результаты могут быть частично объяснены соображением о том, что приверженность пациентов может быть выше в клинических испытаниях, чем в условиях сообщества. Действительно, получатели ИК-карведилола в этом исследовании имели более высокий, чем ожидалось, уровень соблюдения.

Другим вариантом снижения нагрузки на таблетки является сокращение количества отдельных таблеток за счет использования комбинации фиксированных доз (FDC). Комбинации с фиксированной дозой становятся все более распространенными в области гипертонии из-за частых потребностей нескольких сопутствующих антигипертензивных средств для контроля артериального давления. Комбинации с фиксированной дозой также могут работать синергетически, что приводит к снижению общей дозы каждого отдельного препарата (Rao et al 1998). Способность уменьшать дозы лекарств также может снизить риск возникновения побочных эффектов. Использование FDC может также оказывать положительное влияние на приверженность пациента. В исследовании, в котором сравнивали приверженность пациентов, получавших FDC (n = 11 925), и пациентов, получавших схему бесплатного лечения (n = 8317), у пациентов, получавших FDC, был значительно снижен риск несоблюдения (p <0,0001) (Bangalore et al 2007a).

В настоящее время разрабатывается FDC, состоящий из карведилола и ингибитора АПФ lisinopril. Исследование Coreg и Lisinopril Combination Therapy in Hypertensive Subjects (COSMOS) оценивает эффективность и безопасность кардедилола / лизиноприла FDC (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00347360). COSMOS — это рандомизированное двойное слепое исследование с двойным манекеном в параллельной группе с использованием факториального дизайна 4 × 4, который будет оценивать только карведилол (20, 40 или 80 мг ежедневно), лизиноприл (10, 20 или 40 мг в день) ) и все перестановки комбинированных препаратов у пациентов с гипертонией.

Качество жизни более сложно оценить, чем конкретные меры, такие как кровяное давление или смертность. Если бы была рассмотрена повышенная переносимость и снижение риска побочных эффектов, можно было бы ожидать улучшения в этой категории с помощью карведилола, как это было оценено по сравнению с традиционными бета-блокаторами.

В некоторых клинических испытаниях были выявлены улучшения в оценках качества жизни пациентов. Влияние карведилола IR на глобальную оценку пациента было отмечено у пациентов с сердечной недостаточностью (Packer et al 2002). В исследовании 2289 пациентов с сердечной недостаточностью пациенты, получавшие лечение карведилолом, с большей вероятностью проявляли умеренное или выраженное улучшение и с меньшей вероятностью проявляли умеренное или выраженное ухудшение по сравнению с плацебо. В ранее описанном исследовании COMET система оценки состояния самооценки, которая была оценена каждые 4 месяца, продемонстрировала значительно улучшенную самоцензуру для пациентов, получавших карведилол (p <0,0068) (Cleland et al 2006).

В предварительно определенном вторичном анализе исследования GEMINI использовался контрольный список симптомов диабета для регистрации зарегистрированных пациентов симптомов, связанных с диабетом, в 8 областях, а именно: психология (усталость), психология (когнитивная), нейропатия (боль), нейропатия (сенсорная), кардиология , офтальмология, гипергликемия и гипогликемия (McGill et al., 2007). После 5 месяцев лечения результаты значительно благоприятствовали карведилолу по метопрололу тартрату в общем показателе обслуживания (p = 0,02), симптомах гипогликемии (p = 0,02) и симптомах гипергликемии (p = 0,005).

Разнообразные механизмы действия карведилола позволяют эффективно лечить гипертонию, сердечную недостаточность и LVD после ИМ с меньшим количеством метаболических и переносимых проблем, связанных с традиционными бета-блокаторами. Ключевым отличием от большинства бета-блокаторов является вазодилатация, опосредованная альфа-1-адренергической рецепторной блокадой, что снижает общее периферическое сопротивление (Pedersen et al., 2007). Кроме того, антиоксидантные и противовоспалительные эффекты карведилола могут обеспечить дополнительные эффекты, связанные с использованием электролитов, по сравнению с традиционными бета-блокаторами (Dandona et al., 2007). Карведилол имеет долгую историю и проверенную репутацию в лечении гипертонии и сердечной дисфункции. Однократная рецептура карведилола обеспечивает более удобный вариант и может принести преимущество при приеме препарата дважды в день в условиях, традиционно подверженных несоблюдению, таких как гипертония и LVD после ИМ.

Авторы хотели бы поблагодарить Тамалетт Лох, PhD, ProEd Communications, Inc.® за ее медицинскую редакционную помощь в этой рукописи.

Раскрытие информации

У авторов нет конфликта интересов для раскрытия.

Средние профили концентрации-времени устойчивого состояния для S (-) и R (+) энантиомеров для немедленного высвобождения и контролируемого высвобождения карведилола. Перепечатано из Henderson LS, Tenero DM, Baidoo CA и др. 2006. Фармакокинетическое и фармакодинамическое сравнение карведилола с контролируемым высвобождением и карведилола с немедленным высвобождением в стационарном состоянии у пациентов с гипертонией. Am J Cardiol, 98: 17L-26L. Copyright © 2006, с разрешения Elsevier.

Сокращения: IR, немедленное высвобождение, CR, контролируемое высвобождение, QD, один раз в день.

Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) в начале исследования и каждый месяц обслуживания путем лечения в GEMINI. Воспроизводится с разрешения Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE и др. 2004. Метаболические эффекты карведилола против метопролола у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипертонией: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA, 292: 2227-36. Copyright © 2004, Американская медицинская ассоциация. Все права защищены.

Примечание: Данные являются средними ± стандартными отклонениями.

Карведилол с контролируемым высвобождением при гипертонии. Адаптировано из Weber MA, Sica DA, Tarka EA, et al. Карведилол с контролируемым высвобождением при лечении гипертонической болезни. Am J Cardiol, 98: 32L-38L. Copyright © 2006, с разрешения Elsevier.

Сокращения: CR, контролируемое высвобождение, DBP, диастолическое артериальное давление, SBP, систолическое артериальное давление.

Примечание: данные изменяются от базового уровня в зависимости от диастолического артериального давления (3-7 часов), измеренного с помощью амбулаторного артериального давления, и систолического артериального давления. * p <0,05, † p <0,001, ‡ p <0,0001, на основе парного сравнения изменения от исходного уровня с плацебо.

Каплан-Мейер оценивает смертность от всех причин в КОМЕТ. Перепечатано из Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG и др. Сравнение карведилола и метопролола с клиническими исходами у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в Европейском исследовании Carvedilol или Metoprolol (COMET): рандомизированное контролируемое исследование. Lancet, 362: 7-13. Copyright © 2003, с разрешения Elsevier.

Каплан-Мейер оценивает безрезультатную выживаемость в CAPRICORN. Перепечатано из Дарджи Х.Д., для исследователей CAPRICORN. Влияние карведилола на исход после инфаркта миокарда у пациентов с левожелудочковой дисфункцией: рандомизированное исследование CAPRICORN. Lancet, 357: 1385-90. Copyright © 2001, с разрешения Elsevier.

Связанные с лечением побочные эффекты с IR-карведилолом и CR

В списке перечислены только наиболее часто сообщаемые неблагоприятные события (которые, по мнению исследователя, относятся к исследуемому препарату).

Неблагоприятные события, связанные с любой дозой карведилола IR или карведилола CR, включают события, которые были зарегистрированы пациентами в любой группе лечения, которые получали назначенный режим (сеансы 1-4), неблагоприятные события, которые произошли в период спуска, не включены (сеанс 5 ).

Группа плацебо включала период аннулирования (сеанс 5) для 2 групп с низкой дозой, которые ранее получали карведилол в сеансах 1-4.

Сокращения: CR, контролируемое высвобождение, IR, немедленное высвобождение, BID, два раза в день, QD, один раз в день.

Переиздано от Henderson LS, Tenero DM, Baidoo CA и др. Фармакокинетическое и фармакодинамическое сравнение карведилола с контролируемым высвобождением и карведилола с немедленным высвобождением в стационарном состоянии у пациентов с гипертонией Am J Cardiol, 98: 17L-26L. Copyright © 2006, с разрешения Elsevier.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *