Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Приверженность пациента и выбор антигипертензивных препаратов: сосредоточиться на лерканидипине

Patient adherence and the choice of antihypertensive drugs: focus on lercanidipine
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663443/

Несмотря на развитие многих эффективных антигипертензивных препаратов, целевое кровяное давление достигается только у немногих пациентов в клинической практике. Плохое соблюдение медикаментозной терапии и появление побочных эффектов являются одними из основных причин, которые обычно сообщают пациенты и врачи, чтобы объяснить плохие результаты фактической антигипертензивной терапии. Разработка новых эффективных антигипертензивных средств с улучшенным профилем переносимости может помочь частично преодолеть эти проблемы. Лерканидипин является эффективным блокатором кальциевых каналов дигидропиридина третьего поколения, характеризующимся длительным периодом полувыведения и его липофильностью. В отличие от дигидропиридинов первого поколения, лерканидипин не вызывает рефлекторной тахикардии и вызывает периферический отек с более низкой частотой. Недавние данные свидетельствуют о том, что в дополнение к снижению артериального давления, лерканидипин может иметь некоторые почечные защитные свойства. В этом обзоре мы обсудим проблемы соблюдения приверженности препарата при лечении гипертонии с особым упором на лерканидипин.

Гипертензия — одна из самых больших проблем здравоохранения западных популяций, так как она является основным фактором риска инсультов, острых коронарных событий и хронического заболевания почек (Collins and Peto 1994). Его распространенность высока, и ее заболеваемость продолжает расти во всем мире. Например, данные, составленные из последнего Национального обследования состояния здоровья населения (NHANES), проведенного в период между 1999 и 2000 годами, показали, что среди взрослых американцев распространенность составляет 28,7% по сравнению с 25% в аналогичном исследовании, проведенном между 1988 и 1991 годами (Hajjar et al. 2003). В Швейцарии данные недавней кампании по профилактике инсульта, которая включала 4458 человек (в возрасте 57,8 ± 15 лет), посещавших местные торговые центры в 2001 году, показали распространенность гипертонии 47% (Nedeltchev et al 2005).

Исследовательские усилия привели к разработке многих эффективных антигипертензивных препаратов. Клинические испытания с использованием этих агентов привели к четко определенным показаниям и целям лечения, чтобы предотвратить необратимое повреждение органов вследствие гипертонии. В последние годы все большее число пациентов лечится антигипертензивными препаратами, хотя процент леченных пациентов с гипертонической болезнью остается в основном недостаточным и оценивается только от 30% до 45% (MMWR 2005).

Важнейшим аспектом фармакологического лечения гипертонии является устойчивая нормализация артериального давления, независимо от используемого класса лекарств. Поскольку гипертония является хронической, обычно бессимптомной, расстройством, нуждающимся в пожизненном лечении, важно соблюдать приверженность медикаментам. К сожалению, несоблюдение является частым вопросом, его распространенность варьируется от 17% до 60% в зависимости от используемого определения и методов, применяемых для выявления несоблюдения (Объединенный национальный комитет 1997 года, Caro et al 1999, Nuesch et al 2001). Важное значение имеет экономическое бремя несоблюдения, не говоря уже о клинических последствиях для пациентов.

Несколько факторов играют роль в приверженности лекарствам, но среди ключевых детерминант сложность режима лечения и профиль побочных эффектов используемого препарата. В этом обзоре будут обсуждаться проблемы приверженности лечению гипертонии и их взаимосвязи с профилем побочных эффектов нескольких классов наркотиков с особым упором на антагонист кальция третьего поколения лерканидипина.

В литературе используется множество различных определений соответствия, что затрудняет сравнение исследований. Кроме того, некоторые утверждают, что «соблюдение» имеет в настоящее время несколько негативную коннотацию, просто подразумевая «соблюдение приказов врачей». Поэтому некоторые авторы предложили использовать термин приверженность, а не соответствие (Loghman-Adham 2003). Признание лекарств можно определить как «степень, в которой поведение пациента в отношении приема лекарств соответствует согласованным рекомендациям медицинских работников» (WHO 2003). Приверженность может быть разделена на два основных компонента: настойчивость и исполнение. Стойкость определяется как время от первой до последней принятой дозы, например, время, в течение которого препарат был взят, тогда как выполнение относится к сравнению предписанного режима дозирования лекарственного средства и истории болезни пациента во время лечения. Последнее определение включает дозу без дозы (пропущенные дозы) и так называемые «отпуска лекарств» (3 или более дней без приема лекарств) (Urquhart et al 2005). В то время как непостоянство может быть идентифицировано, например, из-за того, что пациенты не собирают второй рецепт в реестре аптеки, очень трудно диагностировать плохое выполнение с использованием традиционных методов, таких как дневники пациентов и измерения концентраций лекарственного средства в плазме, которые в обычно имеют тенденцию переоценивать приверженность (Pullar et al 1989, Waeber et al 1999). Более подробная информация о конкретных схемах приема лекарств от антигипертензивных препаратов была получена с помощью электронного контроля над таблетками (Medical Event Monitoring System, MEMS®), который позволяет ежедневно контролировать ежедневный мониторинг путем регистрации времени каждого открытия контейнера для таблеток ( Kruse and Weber, 1990). Из этого устройства было извлечено несколько уроков. Во-первых, приверженность является динамическим процессом, который колеблется во времени, что означает, что фазы хорошего соблюдения могут чередоваться с фазами плохого соблюдения в одном и том же пациенте. Например, пациенты, как правило, более совместимы во время последующего визита; это привело к термину «соблюдение белых покрытий». Во-вторых, персистенция постепенно снижается с течением времени, что является самым большим уменьшением в течение первых 6-8 месяцев терапии (Burnier et al., 2003). В-третьих, пациенты, у которых плохое исполнение (исключение доз, отпуска лекарств, вариабельность в час приема), подвергаются наибольшему риску бросить рано, что приводит к плохой настойчивости. В-четвертых, «утренние берущие» с большей вероятностью будут иметь хорошее исполнение, чем «вечерние участники» (Vrijens et al 2008).

Эти данные привели к тому, что Vrijens et al предложили некоторые практические рекомендации: по возможности, наркотики следует принимать утром, и следует попытаться назначить препараты, которые поддерживают полное фармакологическое действие в течение одного или двух циклов дозирования после пропущенных доз.

В нескольких исследованиях сравнивали приверженность лекарства различным классам наркотиков. Самые большие испытания изложены в таблице 1. Большинство этих данных получены из баз данных рецептов, которые дают представление о сохранении, но не в исполнении. Несмотря на различия в дизайне, эти исследования показывают ту же тенденцию, а именно, что блокаторы ангиотензина (АТ) -II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) имеют несколько более высокую персистенцию, чем, соответственно, антагонисты кальция и бета-блокаторы, и что персистенция с диуретиками является самым низким.

Это различие в классе лекарств в персистенции лечения вызвало ряд вопросов. Факторы, влияющие на результаты, могли повлиять на результаты. Тем не менее, коррекция нескольких факторов, включая возраст, пол, число визитов к врачам или госпитализации, не изменила результаты. Согласно опросу, проведенному на основе опроса среди врачей первичной медико-санитарной помощи в Италии, основными причинами прекращения приема лекарств являются неудача лечения и побочные эффекты (Ambrosioni et al., 2000). Аналогичное наблюдение было сделано в Швейцарии, где недостаток эффективности и профиль побочных эффектов были определены как основные детерминанты ненасыщенности (Burnier et al 2005). Большие перспективные клинические испытания также показали различия в показателях прекращения приема в пользу ингибиторов АПФ и блокаторов АТ-II. В среднем, прерывания препарата происходят у 15% пациентов, принимающих АСЕ-ингибиторы, и у 20% пациентов, принимающих бета-блокаторы, диуретики или антагонисты кальция; среди основных причин прерывания лекарственного средства были снова побочные эффекты (Shulman et al., 1982; Croog et al., 1986; Jones et al., 1995). Эти испытания, однако, не были предназначены для сравнения показателей стойкости, но сравнивали клинические конечные точки, такие как инсульт и другие сердечно-сосудистые события.

Наконец, одно итальянское проспективное исследование, посвященное сохранению антигипертензивного лечения у 347 пациентов, подтверждает результаты Таблицы 1. В этом исследовании пациентов с гипертонической болезнью от легкой до умеренной степени случайным образом распределяли на монотерапию либо с помощью ингибиторов АПФ, блокаторов АТ-II, антагонистов кальция, бета блокаторы или диуретики, а затем в течение 24 месяцев (Veronesi et al., 2007). Персистентность лечения была самой высокой среди ингибиторов АПФ (64,5%) и блокаторов ATII (68,5%) по сравнению с антагонистами кальция (51,6%), бета-блокаторами (44,8%) и диуретиками (34,4%). Основной причиной прерывания лекарственного средства было появление побочных эффектов. Возраст> 65 лет (отношение шансов [OR]: 1,27) и женский пол (OR 1.08) были связаны с более высокой настойчивостью. Ингибиторы АПФ и ингибиторы АТ-II хорошо известны благодаря их благоприятному профилю побочных эффектов, и дальнейшее обсуждение этих категорий лекарств выходит за рамки этой статьи. Антагонисты кальция демонстрируют несколько более низкие показатели стойкости (табл. 1). Интересно отметить, что в исследовании Веронези и других пациентов, лечившихся лерканидипином, с большей вероятностью сохранялись, чем пациенты, принимавшие другие дигидропиридины (59,3% против 46,6%, OR: 1,43), что позволяет нам более подробно обсудить это соединение.

Антагонисты кальция представляют собой гетерогенную группу агентов, включая в основном дигидропиридины (DHP), верапамил и дилтиазем. Лерканидипин является антагонистом кальция третьего поколения с улучшенным профилем побочных эффектов, что делает его — с точки зрения прилипания — интересным соединением отдельно или в сочетании с другими антигипертензивными средствами при лечении гипертонии.

Лерканидипин является членом блокатора блокаторов кальциевых каналов 1,4-DHP, который блокирует приток кальция посредством конкурентного антагонизма кальциевых каналов L-типа, что приводит к расслаблению гладких мышц и вазодилатации (Herbette et al 1997). Лерканидипин почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-3 часа. Он очень связан с белками (> 98%) и имеет объем распределения от 2 до 2,5 л / кг (Bang et al 2003). Лерканидипин очень липофильный: поэтому препарат лучше проникает в мембраны гидрофобных клеток, чем другие DHP, и проникает даже в гладкомышечные клетки, окруженные богатыми холестерином бляшками (Herbette et al 1997). Это может объяснить его высокую эффективность для широкого круга пациентов, в том числе пациентов с высоким профилем риска сердечно-сосудистых заболеваний и диффузного атеросклероза.

Другим свойством лерканидипина является длительная продолжительность действия, что приводит к 24-часовому контролю артериального давления после однократной дозы (Beckey et al., 2007), несмотря на короткий период полувыведения в плазме. Еще раз, его липофильный профиль объясняет это кажущееся несоответствие, поскольку лерканидипин быстро хранится в гидрофобном компоненте клеточного мембранного слоя. Лерканидипин вызывает медленную, продолжительную релаксацию гладкой мускулатуры, что приводит к периферической и коронарной вазодилатации и, таким образом, к устойчивому снижению артериального давления без важной рефлекторной тахикардии (Sironi et al 1996). Лерканидипин метаболизируется CYP3A4; таким образом, на плазменные концентрации влияют индукторы или ингибиторы 3А4, такие как циметидин, кетоконазол и грейпфрутовый сок.

В отличие от бета-блокаторов и диуретиков, которые могут ухудшить резистентность к инсулину (Mason et al 2005) и увеличить общий уровень холестерина, липопротеинов низкой плотности и общий уровень глицеридов (Weir and Moser 2000) и, следовательно, риск развития диабета (Gress et al., 2000) антагонисты кальция являются метаболически нейтральными. Например, в исследовании ASCOT комбинация атенолола / флуметазина была связана со значительно более высоким риском развития нового диабета, связанного с диабетом, по сравнению с группой, обработанной периндоприлом и амлодипином (Dahlöf et al 2005), особенно когда глюкоза в плазме натощак составляла> 5 ммоль / L (Gupta et al., 2008). Однако широко распространенное применение антагонистов кальция в клинической практике было ограничено одним частым побочным эффектом — периферическим отеком. Таким образом, в ASCOT, например, периферический отек развился у 23% пациентов, получавших лечение, и был основной причиной прерывания амлодипина.

Основным преимуществом лерканидипина является то, что он вызывает меньше периферического отека, чем другие DHP. В среднем, периферический отек развивается у 0,6% до 9% пациентов, получавших лечение (в дозе 10 мг в день), что значительно ниже, чем 23% в исследовании ASCOT (таблица 2). Обсервационные исследования показали, что у пациентов, ранее получавших другой DHP, переход от DHP первого поколения к лерканидипину снижает вероятность развития периферического отека примерно на 50% (Borghi et al., 2003). В наблюдательном исследовании Burnier et al (2007) эта вероятность была еще ниже. Это наблюдательное, предполагаемое, исследование фазы IV исследовало эффективность и переносимость лерканидипина, как это предусмотрено частными практиками в Швейцарии. Лерканидипин назначали в виде монотерапии (n = 683) или в качестве ступенчатой ​​терапии (n = 844) или в качестве замены другого препарата (n = 672) для пациентов с гипертонической болезнью (средний возраст 58-69 лет, 10-22% диабетиков); доза повышалась до 20 мг в случае недостаточного контроля артериального давления через 4 недели. Из 182 пациентов, которые начали лерканидипин из-за периферического отека с другим антагонистом кальция, только 10 наблюдали отек на лерканидипине. Более того, персистенция была очень высокой при 98% -99%, а 63% достигали целевого артериального давления (≤140 / 90 мм рт. Ст.) (Burnier et al., 2007). Еще большее исследование, включающее 9059 испанских пациентов (исследование ELYPSE, таблица 2), показало сходные результаты: общая частота побочных эффектов составила 6,5%, из которых 2,9% — головная боль, 11% — промывка, 0,6% сердцебиение и только 1,2% (Barrios et al., 2002). Настойчивость составила> 99%, хотя период наблюдения был, опять же, довольно коротким.

Самый высокий уровень периферического отека (39,7%) был обнаружен в исследовании TOLERANCE (Barrios et al 2008). Это обсервационное исследование включало 650 пациентов с гипертонической болезнью в отношении лерканидипина или другого DHP (амлодипина или нифедипина GITS), которые были повышены от низкой дозы (10 мг, 5 и 30 мг соответственно) до высокой дозы (20 мг, 10 мг и 60 мг) указанных препаратов. Два объяснения могут объяснить высокий уровень периферического отека в этом исследовании. Во-первых, периферический отек сообщался пациентом и, возможно, был завышен. Во-вторых, доза лерканидипина была выше, чем в других исследованиях. Наконец, периферический отек не привел к прерыванию лекарственного средства, о чем свидетельствуют высокие показатели прилипания (93,9 против 93,7% в группе амлодипина / нифедипина).

Все эти исследования были наблюдательными, нерандомизированными исследованиями, и поэтому выбор смещения не может быть исключен, и выводы следует интерпретировать с осторожностью. Однако единственное проспективное двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное у пациентов с гипертонической болезнью I и II стадии (≥ 60 лет), также обнаружило значительно больший отек в группе амлодипина, чем в группе лерканидипина или лацидипина (COHORT) (Degiorgio et al. 1999).

Почему лерканидпин приводит к уменьшению отека ног, остается неизвестным. Как правило, считается, что DHP индуцируют увеличение внутрикапиллярного гидростатического давления из-за артериолярной вазодилатации и что рефлекторная симпатическая активация позволяет избежать адекватной посткапиллярной венозной вазодилатации (Angelico et al 1999). Лерканидипин вызывает меньше симпатической активации и, следовательно, меньше периферического отека, чем другие DHP (Fogari et al., 2003). Хотя однократное кросс-исследование у 22 пациентов с гипертонической болезнью мужчины подтвердило разницу в потенциале формирования отек, измеренное методом перемещения воды, в этом исследовании не было обнаружено разницы в интерференции с постуральными вазоконстрикторными механизмами между амлодипином (10 мг) и лерканидипина (20 мг) (Pedrinelli et al., 2003).

Благодаря его медленному наступлению действия рефлекторная тахикардия встречается редко, а также вспышка и острая гипотония. Это было проиллюстрировано анализом 14 плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, включая 1850 пациентов: 2,1% пациентов представили тахикардию, 1,7% сердцебиение и 2,0% промывки (Hollenberg 2002). Его сосудорасширяющие свойства и отсутствие симпатической активации, вероятно, объясняют его антиангинальные действия (Sasaki et al 2005). Этот анти-ишемический эффект был оценен в исследовании, в котором участвовали 23 пациента со стабильной стенокардией, которые выполняли велотренажерные испытания и одновременное амбулаторное радионуклидное тестирование для оценки функции левого желудочка до и после введения лерканидипина 10 мг до 20 мг. Лерканидипин увеличивался зависимым от дозы образом времени начала депрессии ST и улучшал общую продолжительность тренировки без изменения частоты сердечных сокращений в отношении уровня предварительной обработки (Acanfora et al 2004).

В нескольких исследованиях продемонстрирована эффективность монотерапии лерканидипином при лечении гипертонии. Сообщалось о снижении систолического и диастолического артериального давления соответственно от 19 до 26 мм рт.ст. и от 13 до 15 мм рт.ст. с лерканидипином, а исследования без неполноценности показали, что лерканидипин эффективен в снижении артериального давления, например, при атенололе, гидрохлоротиазиде, каптоприле , телмисартан и амлодипин. Антагонисты кальция особенно подходят для пациентов с явлением Рейно или стенокардией, и они эффективны при профилактике инсульта (Basile 2004; Verdecchia et al., 2005). Подробный обзор этих исследований мы отсылаем читателю к замечательной статье, опубликованной ранее в этом журнале (Borghi, 2005). С тех пор были проведены клинические исследования для изучения роли лерканидипина в комбинированной терапии и его потенциальных защитных свойств почек.

Большинство пациентов с гипертонической болезнью нуждаются, по крайней мере, в двух или трех препаратах для контроля своего кровяного давления, и для предотвращения повреждения органов требуется пожизненное лечение (Mancia et al., 2007). Антагонисты кальция являются интересными препаратами для комбинированной терапии из-за упомянутого благоприятного профиля побочных эффектов и метаболической нейтральности. Они эффективны при использовании в комбинации с ингибиторами АПФ, блокаторами АТ-II, тиазидными диуретиками и бета-блокаторами (Mancia et al., 2007), и поскольку результаты пробных комбинаций ASCOT блокаторов кальциевых каналов и блокаторов ренин-ангиотензиновой системы становятся все более популярными. Лерканидипин получил особый интерес благодаря своему мягкому профилю побочных эффектов, и проведенные исследования комбинированной терапии упомянуты в таблице 3. Как можно видеть, эти исследования имели довольно короткий период наблюдения, регистрировали относительно небольшое число пациентов и были часто не ослеп. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для определения места лерканидипина в комбинированной терапии гипертонии.

Исследования, изучающие роль антагонистов кальция для защиты почек и снижения протеинурии, дали противоречивые результаты. Некоторые исследования, такие как исследование SYST-EUR и исследование ALLHAT, показали результаты в пользу, соответственно, нитрендипина и амлодипина по сравнению с плацебо (SYST-EUR) или диуретиками (ALLHAT) (Voyaki et al 2001, сотрудники ALLHAT 2002) , Однако другие исследования, такие как афроамериканское исследование болезней почек (AASK), обескураживают. В этом исследовании амлодипин значительно увеличивал протеинурию по сравнению с метопрололом или рамиприлом (Douglas and Agodoa, 2003).

Эти противоречивые результаты могут частично объясняться гетерогенностью антагонистов кальция как группы и особенно их различного влияния на почечную гемодинамику. Не-DHP, а также DHP главным образом расширяют афферентные предглолеточные артериолы, что приводит к относительно неизменному или повышенному потоку почечной плазмы (RPF), но более высокой скорости клубочковой фильтрации (GFR), что может привести к повышенному внутригломулярному капиллярному давлению (Arima et al 1996 ). Однако все больше доказательств свидетельствует о том, что некоторые DHP также сосудорасширяют эфферентные сосуды после гломерулы и, следовательно, снижают внутригломерное давление. Об этом сообщалось, например, когда мандипину, антагонисту кальция третьего поколения, вводили спонтанным гипертензивным крысам (SHR). При введении манидипина РПФ увеличивался больше, чем СКФ, что приводило к уменьшению фракции фильтрации (Takabatake et al 1993). Лерканидипин также обладает постгломерными сосудорасширяющими способностями. Это было показано Sabbatini et al (2000), который лечил SHR в течение 12 недель лерканидипином и обнаружил дилатацию эфферентных, а также афферентных артериол.

В нескольких клинических исследованиях изучалась роль лерканидипина у пациентов с хроническим повреждением почек и / или протеинурией. Исследование ZAFRA (Zanidip en Función Renal Alterada) является самым крупным исследованием до настоящего времени (Robles et al 2005). Это исследование открытой метки включало 203 пациента (20% диабетиков) с клиренсом креатинина ниже 70 мл / мин и более высоким, чем рекомендовано, давлением, несмотря на терапию ингибиторами АПФ (63,4%) или блокаторами АТ-II (36,6%), , Добавляли 10 мг лерканидипина, а пациентам в течение 6 месяцев. Систолическое артериальное давление уменьшилось с 162 ± 16,6 до 131,6 ± 11,6 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление снизилось с 93,2 ± 8,3 до 78,2 ± 6,4 мм рт.ст., клиренс креатинина улучшился с 41,8 ± 16,0 до 45,8 ± 18,0 мл / мин и протеинурия (как измерено 24- часовая сбор мочи) уменьшилась с 3,5 ± 3,2 до 2,8 ± 2,8 г / сут. Ни один пациент не развивал периферический отек и только один прогрессировал до почечной недостаточности на конечной стадии. Данное исследование с открытой этикеткой подчеркнуло безопасность и антигипертензивный потенциал лерканидипина у пациентов с хронической почечной недостаточностью (CRF). Однако исследование не предназначалось для демонстрации возможных ренопротекторных свойств лерканидипина, не зависящих от артериального давления, и необходимы дальнейшие исследования для определения его роли и свойств у пациентов с ХПН. В то же время в Германии для лечения гипертонии утверждается препарат лерканидипина 10 мг / эналаприл 10 мг с фиксированной дозировкой. 12-недельное рандомизированное двойное слепое исследование показало эффективное снижение артериального давления и высокую переносимость этой комбинации, при этом <1,5% пациентов развивали периферический отек (Hair et al., 2007).

Гипертензия — это бессимптомная болезнь, нуждающаяся в изменениях жизни на протяжении жизни и медикаментозной терапии. Для достижения строгого контроля артериального давления необходима отличная приверженность лекарственной терапии. Для повышения приверженности важно использовать антигипертензивные средства с высокой эффективностью в широком диапазоне категорий пациентов и благоприятный профиль переносимости. Лерканидипин является антагонистом кальция третьего поколения с доказанной антигипертензивной эффективностью в монотерапии и комбинированной терапии, хотя многие исследования были нерандомизированными, открытыми испытаниями на этикетках. Его главным преимуществом по сравнению с первым и вторым поколениями DHP является его низкая частота побочных эффектов, в частности периферического отека. Будущие клинические испытания испытаний продемонстрируют, действительно ли лерканидипин обладает ренопротективными свойствами, как это было предложено исследованиями на животных и небольшими клиническими испытаниями. В настоящее время разработка лекарств, таких как лерканидипин, может стать важным шагом для повышения стойкости к терапии при гипертонии.

Раскрытие информации

У авторов нет конфликта интересов для раскрытия.

Исследования, сравнивающие показатели приверженности различных антигипертензивных препаратов

Все эти исследования ретроспективны.

Не Оценено.

Большие исследования, которые оценили переносимость и эффективность терапии лерканидипином в повседневной клинической практике

Исследования были выбраны путем выполнения запроса Pubmed с «лерканидипином», «соблюдением», «соблюдением» и «переносимостью» в качестве условий поиска.

Лерканидипин и его эффективность в комбинированной терапии

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *