Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Клиническая эффективность и безопасность комбинированной терапии олмесартаном / гидрохлоротиазидом у пациентов с гипертонической болезнью

Clinical efficacy and safety of olmesartan/hydrochlorothiazide combination therapy in patients with essential hypertension
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663442/

Гипертензия является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, что способствует преждевременной смерти миллионов людей в год, а выявление и лечение гипертонии по-прежнему представляет собой проблему. Рекомендации рекомендуют, чтобы многие пациенты нуждались в двух или более антигипертензивных средствах из разных классов. Сочетание блокатора рецепторов ангиотензина II (ARB) с гидрохлоротиазидом (HCTZ) было показано в клинических исследованиях для повышения антигипертензивной эффективности обоих агентов по сравнению с одним только агентом. Этот обзор охватывает несколько клинических испытаний и направлен на изучение нескольких аспектов эффективности комбинации олмесартана и HCTZ, включая дозозависимость, долгосрочную эффективность, достижение целевых показателей и эффективность у пациентов с умеренной и тяжелой гипертензией. Представленные здесь результаты показывают, что olmesartan эффективен при добавлении к монотерапии HCTZ или когда HCTZ добавляется к монотерапии олмесартаном, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. От умеренной до тяжелой гипертонии хорошо реагирует на комбинированную терапию олмесартаном / HCTZ, и подавляющее большинство пациентов могут достичь рекомендованных целей артериального давления. Таким образом, olmesartan / HCTZ является хорошо переносимым вариантом для пациентов, которые не могут реагировать на монотерапию и в качестве начальной терапии у тех, кто требует значительного снижения диастолического артериального давления или систолического артериального давления для достижения целевого кровяного давления.

Гипертензия является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, что способствует преждевременной смерти миллионов людей в год (Chobanian et al., 2003). Связь между кровяным давлением и заболеваемостью и смертностью является линейной (Lewington et al., 2002; Chobanian et al., 2003); таким образом, чем выше снижение артериального давления, тем больше снижение риска (Hansson et al 1998). Установленные целевые показатели артериального давления были установлены в руководящих принципах лечения (Chobanian et al 2003, Whitworth 2003, Mancia et al., 2007) и заявили, что показатели артериального давления должны быть <140/90 мм рт.ст., или <130/80 мм рт.ст. для пациентов с диабетом или почечной недостаточностью.

В то время как процент пациентов, достигших этих целей, увеличился в последние годы (Chobanian et al., 2003), выявление и лечение гипертонии продолжают оставаться проблемой. Подавляющее большинство пациентов будут нуждаться в двух или более антигипертензивных средствах из разных классов (Hansson et al 1998, Cushman et al 2002, Dahlof et al 2002, Chobanian et al., 2003) и в попытке достичь цели с более низким кровяным давлением или где пациент имеет более тяжелую гипертензию, могут потребоваться три или более антигипертензивных средства (Chobanian et al., 2003). Рекомендации рекомендуют начать комбинированную терапию, когда значения диастолического артериального давления (DBP) составляют ≥10 мм рт.ст. выше цели DBP, или если показатель SBP составляет ≥20 мм рт.ст. выше цели систолического артериального давления (SBP) (Chobanian et al 2003, Whitworth 2003) и, таким образом, эффективен и хорошо переносимые комбинированные терапии необходимы для управления пациентами, которые не реагируют на антигипертензивную монотерапию.

В течение нескольких лет тиазидные диуретики, такие как гидрохлоротиазид (HCTZ), были обработкой первой линии при гипертонии (Psaty et al 1997, Chobanian et al 2003, Psaty et al 2003) и несколькими комбинациями фиксированных доз с другими классами антигипертензивных средств, таких как в настоящее время доступны бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (АРБ). Хотя механизм действия антигипертензивного эффекта тиазидов не полностью выяснен, известно, что они вызывают непрямую активацию ренин-ангиотензиновой системы (RAS), что дает основание для объединения HCTZ с ингибиторами АПФ и АРБ. Тиазиды понижают кровяное давление у пациентов с объемно-чувствительной гипертензией, путем индукции сокращения объема. Сокращение объема является стимулом для освобождения ренина и повышения фоновой активности RAS. Высокий уровень активности RAS необходим для оптимальной блокады ингибитором АПФ или АРБ. Сочетание ARB с HCTZ было показано в клинических исследованиях для повышения антигипертензивной эффективности обоих агентов по сравнению с одним только агентом (Benz et al 1998, Kochar et al., 1999; Dahlof et al., 2002). В противоположность этому, несмотря на то, что антигипертензивный эффект обоих препаратов является аддитивным, метаанализ комбинированной терапии показывает, что распространенность побочных эффектов была меньше, чем можно было бы ожидать с аддитивными эффектами (Law et al 2003).

Olmesartan является последним представителем ARB, который, как было показано, производит большее снижение артериального давления, чем ряд антигипертензивных средств, включая другие АРБ (Ball et al., 2001; Puchler et al., 2001; Stumpe and Ludwig 2002; Brunner and Laeis, 2003). Olmesartan также доступен в виде комбинации фиксированных доз с HCTZ. В этом обзоре мы рассмотрим эффективность и безопасность olmesartan plus HCTZ в ряде клинических когорт, сгруппированных в соответствии с дизайном исследования, продолжительностью лечения и выбором пациента.

Доказательства эффективности olmesartan plus HCTZ и преимущества комбинированного лечения при монотерапии с помощью любого из этих препаратов исходят из 5 клинических испытаний. Структура и особенности этих исследований показаны в таблице 1. Четыре из исследований были рандомизированными, двойными слепыми, многоцентровыми исследованиями, в которых изучалась эффективность олмесартана в отдельности или в сочетании с HCTZ с использованием факториальной дозирующей схемы (2 исследования); параллельная группа, дополнительный проект HCTZ (1 исследование); или доза-титрование, дополнительный дизайн олмесартана (1 исследование). Пятое исследование было открытым, исследование доза-титрование к цели, в котором пациенты получали olmesartan в комбинации с HCTZ и / или амлодипином.

Во всех исследованиях через сидящие и стоящие измерения артериального давления регистрировали со стандартным ртутным сфигмоманометром. Там, где использовался амбулаторный контроль артериального давления (ABPM), ABPM регистрировали с помощью монитора артериального давления Spacelabs (Spacelabs GmbH, модель 90207, Kaarst, Германия).

Первичной конечной точкой эффективности в факториальных исследованиях и в исследовании тяжелой гипертензии было изменение в корытовом DBP (seDBP) от базовой линии до конца лечения (неделя 8, неделя 12 или последнее наблюдение после базовой линии). Как DBP, так и SBP измерялись на 4, 8 и 12 неделях каждого исследования. Первичной конечной точкой эффективности в группе надбавки HCTZ было изменение в 24-часовой средней ABPM между исходным уровнем (неделя 4 лечения HCTZ) и окончанием лечения (неделя 12).

В каждом исследовании сообщалось о доле респондентов, определенных в факториале и исследовании тяжелой гипертензии, как среднее seDBP <90 мм рт.ст. или уменьшение ≥10 мм рт.ст. в seDBP в конце лечения. В дополнительном исследовании HCTZ респонденты были определены как имеющие среднее дневное ДАД ≤85 мм рт. Ст., Измеренное 24-часовой ABPM.

Во всех случаях последний метод перенесенного наблюдения (LOCF) использовался для обозначения отсутствующих значений, и все статистические тесты были двусторонними с p ≤ 0,05, определяемыми как статистически значимые. В факториальных исследованиях, включавших 12 групп лечения, уровень значимости в ANCOVA определялся как 0,05 ÷ 12 (т.е. p ≤ 0,004). ANCOVA использовался для сравнения изменений от базового артериального давления (сидящий DBP или 24-часовой ABPM) в разных группах дозировки в различных исследованиях. В исследовании тяжелой гипертензии комбинация olmesartan / HCTZ была признана не уступающей комбинации атенолола / HCTZ, если верхний предел 2-стороннего доверительного интервала 95% (ДИ) для разницы в методах наименьших квадратов был равен ≤3,5 мм рт.ст.

Два факториала (Chrysant et al 2004, Daiichi-Sankyo, данные в файле) были достаточно схожими, чтобы обеспечить объединение и интеграцию данных. Это было проведено в сводном сводке эффективности, как показано в таблице 1 (Daiichi-Sankyo, Integrated Summary of Efficacy, data in file). Исследования были факториальными дозозависимыми исследованиями, предназначенными для определения оптимальных комбинированных доз, и чтобы показать, что комбинация для olmesartan и HCTZ превосходит каждый компонент в отдельности. Методы поверхности ответа с использованием квадратичного моделирования также использовались для моделирования оптимального отклика в диапазоне экспериментальных доз. Лечение проводилось с olmesartan 0, 10, 20 и 40 мг и HCTZ 0, 12,5 и 25 мг во всех возможных комбинациях.

Общее количество ITT в этих объединенных исследованиях составило 1986 пациента. Из них 979 получили комбинированную терапию; 498 olmesartan / плацебо; 344 HCTZ / плацебо; и только 165 плацебо. Количество пациентов и их исходные характеристики были в целом одинаковыми среди 12 групп лечения, и общий обзор приведен в таблице 2. Большинство пациентов во всех группах лечения были кавказскими, средний возраст колебался от 53,4 до 55,3 года, а большинство пациентов во всех группах лечения были <65 лет.

Дозозависимое снижение по сравнению с исходным уровнем в seDBP наблюдалось как для компонентов олмесартана, так и для HCTZ (рис. 1а). Комбинированное лечение с более высокими дозами каждого монотерапевтического компонента приводило к значительному уменьшению от исходного уровня в seDBP, при этом уменьшалось 19,6 и 20,1 мм рт. Ст., Когда к HCTZ 25 мг добавляли соответственно 20 мг и 40 мг олмезартана. Все комбинации olmesartan / HCTZ были значительно более эффективными по сравнению с соответствующей дозой монотерапии HCTZ (рис. 1c), и все комбинации олмесартана / HCTZ 25 мг были значительно более эффективны, чем соответствующая доза монотерапии олмесартаном (рис. 1в).

Снижение по сравнению с исходным уровнем в seSBP на первичной конечной точке аналогично таковым в seDBP, хотя сокращения среднего seSBP были в целом выше, чем сокращение среднего seDBP. Сокращения были в основном связаны с дозами как для олмесартана, так и для компонентов HCTZ (рисунок 1b). Комбинированная терапия с более высокими дозами каждого компонента приводила к существенному снижению от исходного уровня в seSBP с уменьшением, по меньшей мере, 26 мм рт. Ст., Когда 20 мг и 40 мг соответственно добавляли к HCTZ 25 мг.

Для seDBP и seSBP эффекты olmesartan и HCTZ были аддитивными, что было подтверждено с помощью моделирования поверхности ответа. Когда анализ ограничивался диапазоном тестируемых доз, оптимальная доза olmesartan / HCTZ для сокращения SBP оценивалась в 27,1 мг / 24,2 мг (по оценкам, чтобы произвести среднее снижение 27,6 мм рт.ст.) и для снижения DBP оценивалась как 27,6 мг / 24,1 мг (по оценкам, среднее снижение составляет 20,6 мм рт.ст.). На практике оптимальная доза соответствует комбинациям olmesartan / HCTZ 20 мг / 25 мг и 40 мг / 25 мг.

Доля пациентов с ответной реакцией была выше для комбинированной терапии, чем с одним из компонентов (таблица 3). Частота ответов была достоверно выше у пациентов, получавших комбинированную терапию олмесартаном / HCTZ, чем у тех, кто получал те же соответствующие дозы olmesartan или HCTZ с плацебо. Среди пациентов, получавших олмесартан / HCTZ 20 мг / 25 мг или 40 мг / 25 мг, более 90% пациентов были ответчиками.

На обычные измерения артериального давления может влиять так называемая «гипертензия белого цвета» (Pickering et al 1988), в которой тревога пациента может вызвать повышение артериального давления во время мониторинга в клинике. Мониторинг артериального давления (ABPM) может предложить более точную картину артериального давления пациента в течение дня и, следовательно, может далее продемонстрировать эффективность антигипертензивного агента в течение 24-часового периода (O’Brien et al., 2003) ,

Эффект добавления либо 12,5 мг, либо 25 мг HCTZ в olmesartan 20 мг на ABPM у пациентов, чей DBP (измеренный стандартным ртутным сфигмоманометром) продолжал оставаться ≥90 мм рт.ст. после 4 недель лечения мономером олмесартана 20 мг, оценивали в частично рандомизированном , плацебо-контролируемое исследование (Sellin et al., 2005). Численность ITT составляла 535 особей, в общей сложности 174, 184 и 177 пациентов были рандомизированы на 20 мг / плацебо olmesartan, olmesartan 20 мг / HCTZ 12,5 мг и olmesartan 20 мг / HCTZ 25 мг группы, соответственно.

Дополнительный анализ данных этого исследования в приведенном выше Комплексном сводке эффективности показал, что в базовом режиме средний дневной ДБП, измеренный 24-часовой ABPM, варьировался от 88,3 мм рт. Ст. До 89,5 мм рт.ст. в трех группах лечения (Daiichi-Sankyo, Integrated Summary от эффективности, данные по файлу). После 12 недель лечения среднее изменение дневного ДАД (первичный результат) было значительно выше у пациентов, получавших либо олмесартан / HCTZ 20 мг / 12,5 мг (-2,67 мм рт.ст., р = 0,01), либо 20 мг / 25 мг (-4,56 мм рт. ст., р <0,0001), чем с олмезартаном 20 мг / плацебо (таблица 4). В соответствии с первичным результатом комбинация olmesartan 20 мг / HCTZ 25 мг приводила к статистически значимым сокращениям дневного DBP (p = 0,0011), а также как дневной, так и ночной SBP и 24-часовой DBP и SBP (все p <0,0001) по сравнению с olmesartan / плацебо 20 мг.

Значительные различия между группами комбинированной терапии и монотерапией также были продемонстрированы с использованием обычного измерения артериального давления. После 12-недельного лечения снижение среднего давления в локтевом суставе (p = 0,001) и SBP (p = 0,0002) было значительно выше при использовании олмесартана 20 мг / HCTZ 25 мг, чем при олмезартане / плацебо.

Доля респондентов была наибольшей у пациентов, получавших олмесартан 20 мг / HCTZ 25 мг (70,7%) или olmesartan 20 мг / HCTZ 12,5 мг (58,6%), чем у олмезартана / плацебо (49,4%).

Еще раз продемонстрировали, что олмесартан и HCTZ обладают аддитивными эффектами. Использование ABPM подтвердило, что olmesartan / HCTZ обеспечивает эффективный контроль в течение 24-часового интервала дозировки, в том числе в ранние часы утра, когда риск сердечно-сосудистых событий является самым высоким.

Умеренная и тяжелая гипертензия (SBP ≥160 и / или DBP ≥100) (Mancia et al., 2007, Whitworth, 2003) не только ставит пациентов в больший риск сердечно-сосудистых событий, но также более трудно поддается лечению, причем почти у всех пациентов требуется 2 или больше антигипертензивных средств. У 328 пациентов с тяжелой гипертонической болезнью от средней до тяжелой степени эффективность комбинации олмесартана и HCTZ сравнивалась с атенололом в исследовании по титрованию без побочных эффектов (Ball et al 2001). После 4-недельной однократной фазы плацебо-плацебо следовали однократное лечение HCTZ 25 мг в течение 4 недель. Пациенты, DBP которых составляли 100-120 мм рт.ст. после 4 недель монотерапии HCTZ, были рандомизированы на 12 недель лечения с помощью олмесартана 10 мг / HCTZ 25 мг (n = 164) или атенолола 50 мг / HCTZ 25 мг (n = 164). Если средневзвешенный DBP составлял ≥90 мм рт. Ст. И / или снижение среднего сидящего DBP от базовой линии составляло <10 мм рт. Ст. После четырехнедельной комбинированной терапии, доза олмесартана или атенолола была удвоена (т.е. пациенты получали olmesartan 20 / HCTZ 25 мг или атенолол 100 мг / HCTZ 25 мг в течение последних 8 недель фазы лечения).

При исходном уровне седативного САД / ДБП было 160,9 / 104,9 мм рт. Ст. И 161,7 / 105,3 мм рт.ст. у пациентов, рандомизированных в olmesartan / HCTZ и атенолол / HCTZ, соответственно (Daiichi-Sankyo, Integrated Summary of Efficacy, данные в файле).

После 12 недель лечения доля респондентов составила 88,7% и 86,3%, соответственно, среди пациентов, получавших олмесартан / HCTZ и атенолол / HCTZ. Среднее сокращение наименьших квадратов в корыто сидящих SBP / DBP было -21,1 / -17,6 мм рт.ст. с olmesartan / HCTZ и -20,3 / -17,5 мм рт.ст. с атенололом / HCTZ. Верхний предел 95% ДИ для разницы в методах наименьших квадратов DBP в обеих группах лечения составлял 1,18 мм рт.ст. Это было ниже 3,5 мм рт.ст., определяемого как предел не-недостаточности, и поэтому было установлено, что комбинация олмесартана (титрованная до оптимальной дозы 20 мг) и HCTZ была по меньшей мере такой же эффективной, как атенолол (титровали до максимальной дозы 100 мг) плюс HCTZ с точки зрения снижения DBP (Daiichi-Sankyo, Integrated Summary of Efficacy, данные в файле).

Большинство испытаний антигипертензивных средств концентрируются на среднем снижении артериального давления. Тем не менее, многие пациенты, которые реагируют на терапию (то есть имеют снижение от исходного уровня в DBP), могут не достичь целевого АД <140/90 мм рт.ст. (или <130/85 для пациентов с высоким риском) (Chobanian et al 2003, Mancia et al., 2007). Была оценена эффективность olmesartan как части алгоритма принудительного титрования, который включал 6 последовательных этапов лечения, каждая из которых продолжительностью 4 недели, для достижения целевого АД ≤130 / ≤85 мм рт.ст. (Neutel et al., 2004; Neutel et al., 2006) ). В рамках этого алгоритма пациенты не только получали олмесартан в комбинации с HCTZ, но также как часть тройной комбинации с HCTZ и амлодипином.

Алгоритм был следующим: olmesartan 20 мг, olmesartan 40 мг, olmesartan / HCTZ 40 мг / 12,5 мг, olmesartan / HCTZ 40 мг / 25 мг, olmesartan / HCTZ / амлодипин 40 мг / 12,5 мг / 5 мг и olmesartan / HCTZ / амлодипин 40 мг / 12,5 мг / 10 мг. Лечение на каждом этапе продолжали в течение 4 недель, и если пациент не достиг цели BP, они перешли к следующему этапу.

В дальнейшем анализе данных, полученных в результате этого исследования, средние изменения исходной линии лечения были рассчитаны для DBP и SBP с использованием наблюдений перед каждым шагом в алгоритме и показаны на рисунках 2a и b (Daiichi-Sankyo, Integrated Summary of Efficacy, данные в файле). Дальнейший анализ, исследующий долю пациентов, достигших целевого артериального давления ≤140 / ≤90 мм рт.ст., показал, что в конце второй стадии, когда использовалась максимальная доза олмесартана, 57,5% из 198 пациентов достигли цели. В конце 4-го этапа лечения, когда использовались максимальные дозы olmesartan и HCTZ, доля пациентов, достигших цели ≤140 / ≤90 мм рт.ст., составляла 82,1%. Когда в анализе использовалась более жесткая цель ≤130 / ≤85 мм рт.ст., доля пациентов, достигших цели в конце второго и четвертого этапов, составляла соответственно 33,0 и 65,4% (рис. 2в) (Daiichi-Sankyo, Integrated Сводная информация об эффективности, данные о файле). Добавление амлодипина приводило к дальнейшему сокращению АД, так что к концу шестой стадии лечения (конец исследования), когда максимальная доза всех трех агентов использовалась, доля пациентов, достигших ≤140 / ≤90 и ≤130 / ≤85 мм рт.ст. — 92,7 и 83,8% соответственно.

Учитывая, что только около трети пациентов контролируют артериальное давление ниже 140/90 мм рт.ст. (Chobanian et al., 2003), использование ступенчатого подхода к лечению, например, когда более 90% всех пациентов и более 95% пациентов с гипертонией 1-й стадии (Daiichi-Sankyo, Integrated Summary of Efficacy, data in file) могут достичь этого уровня, демонстрируя большой потенциал.

Поскольку пациенты с гипертонией могут потребовать постоянной терапии, также была оценена способность olmesartan в сочетании с HCTZ для эффективного снижения артериального давления в течение длительного времени. В общей сложности 1190 рандомизированных пациентов в 1986 году, которые были респондентами в одном из плацебо-контролируемых факториалов (Daiichi-Sankyo, Integrated Summary of Efficacy, данные по файлам), прошли 40-недельное долгосрочное исследование расширения, и из них, 74 пациента получали плацебо, 288 пациентов получали только олмесартан, 178 пациентов получали только ХГТЗ, а 650 пациентов получали комбинированную терапию.

Значительные сокращения от базового к последнему посещению были замечены для всех пациентов, отвечающих за лечение, и, как видно на 12-недельной двойной слепой фазе исследования, это большее снижение было отмечено в группах комбинированной терапии, чем в группах плацебо или монотерапии (рисунок 3). Различия между группами были более значительными для САД, чем ДБП, и этого можно было ожидать из-за того, что этой когорте пациентов было разрешено продолжать на этапе расширения только в том случае, если они уже были обработчиками.

Пациенты, получавшие olmesartan / HCTZ 20 мг / 25 мг или 40 мг / 25 мг, достигали среднего сильного САД / ДАД <140/90 мм рт.ст. в конце лечения.

Второе плацебо-контролируемое факториальное исследование (Chrysant et al 2004) позволило пациентам продолжать лечение с открытой этикеткой в ​​течение 4 месяцев с помощью olmesartan / HCTZ 20 мг / 12,5 мг, титрование HCTZ до 25 мг у 53/340 пациентов, чье кровяное давление было плохо контролируемая на более низкой дозе (Daiichi-Sankyo, Integrated Summary of Efficacy, данные по файлу). Артериальное давление было снижено у пациентов, получавших оба режима лечения, до уровня 128,1 / 83,2 у пациентов, получавших более низкую дозу HCTZ, и до уровня 138,6 / 91,9 у пациентов, которым требуется 25 мг HCTZ.

Долгосрочное расширение результатов этих двух исследований показывает, что эффекты снижения кровяного давления комбинированной терапии сохраняются с течением времени и повторяют аддитивные эффекты olmesartan и HCTZ.

Была проведена комплексная сводка безопасности для анализа неблагоприятных событий, которые произошли во время перечисленных выше исследований (Daiichi-Sankyo, Integrated Summary of Safety, data in file). В плацебо-контролируемых факториальных исследованиях головокружение было наиболее часто сообщаемым нежелательным явлением у пациентов, получавших комбинированную терапию олмесартаном / HCTZ, хотя побочные явления не были значительно более частыми, чем другие. Интересно, что головокружение стало менее распространенным с течением времени, поскольку пациенты, которые продолжали на этапе долгосрочного продления, сообщали о меньшем числе случаев.

В дополнительном исследовании HCTZ частота побочных эффектов была низкой: 6,1% -6,6% пациентов сообщали о по меньшей мере одном неблагоприятном событии в группах лечения. В общей сложности 6 пациентов в этом исследовании отказались от исследования из-за неблагоприятных событий, все из которых получали монотерапию олмесартаном. Эти данные свидетельствуют о том, что добавление HCTZ к olmesartan не увеличивает частоту побочных эффектов.

В тяжелой группе гипертонической болезни у пациентов, получавших комбинированную терапию olmesartan / HCTZ, наблюдалось меньшее количество побочных эффектов, чем у пациентов, получавших комбинацию атенолол / HCTZ (34,8 против 37,2%). Такие события, как головная боль, головокружение и головокружение, чаще встречались в группе olmesartan / HCTZ. Хотя у 2 пациентов в группе олмесартан / HCTZ по сравнению с 1 пациентом в группе атенолол / HCTZ наблюдалось сильное неблагоприятное событие, возникающее при лечении, ни одно из этих событий не считалось связанным с исследуемым лекарственным средством.

Эта модель снова была сходной в когорте лечения целиком, в которой общая частота возникновения возникающих побочных эффектов составила около 40%. Большинство из этих событий считались не связанными с исследуемым препаратом и были умеренными или умеренными.

Во всех описанных здесь исследованиях 44% пациентов с комбинированной терапией, 49% пациентов с плацебо, 41% пациентов с HCTZ и 47% пациентов с олмесартаном сообщили о нежелательных явлениях, возникающих при лечении (Daiichi-Sankyo, Integrated Summary of Safety, данные о файл). Большинство неблагоприятных событий были умеренными или умеренными по своей природе, причем только 6% случаев отмечались как тяжелые. В целом, 20% побочных эффектов считались связанными с лечением. Частота прерываний из-за нежелательных явлений была сходной по сравнению с монотерапией олмесартана (2,7%), монотерапией HCTZ (3,2%), комбинированной терапией (2,3%) и группами плацебо (3,0%). Четыре случая смерти пациентов были зарегистрированы в одном из плацебо-контролируемых факториальных исследований, но только один из них считался возможным, связанным с исследуемым препаратом. В целом, доля нежелательных явлений, которые считаются связанными с лечением, и низкая доля тяжелых побочных эффектов свидетельствуют о том, что олмесартан и HCTZ являются хорошо переносимыми терапиями, отдельно и в сочетании.

Клинические исследования, включенные в этот обзор, показывают, что olmesartan в сочетании с HCTZ обеспечивает высокую степень клинической эффективности в сочетании с хорошей переносимостью. Данные о дозировке показали, что комбинация olmesartan и HCTZ вызывает дозозависимое повышение эффективности снижения АД (Daiichi-Sankyo, данные в файле). Этот обзор является дополнительным доказательством этого, объединяя данные двух дозовых исследований, в которых используется аналогичный факторный дизайн и методология. Дополнительное исследование было включено, поскольку оно демонстрирует эффект добавления HCTZ к пациентам, уже получающим олмесартан, и исследование лечения с мишенью важно, поскольку оно иллюстрирует, что ступенчатый подход к антигипертензивному лечению, основанному на olmesartan и HCTZ, может увеличить количество пациентов, достигших целей АД. Исследование для пациентов с умеренной и тяжелой гипертензией было включено, чтобы проиллюстрировать эффективность комбинации у этих пациентов с тяжелой формой лечения.

При большом числе пациентов во всем мире, у которых гипертония остается плохо контролируемой, существует явная клиническая потребность в эффективных и хорошо переносимых терапиях, которые объединяют различные антигипертензивные средства. На самом деле более двух третей пациентов с гипертонией потребует комбинированной терапии с двумя или более антигипертензивными средствами из разных классов лекарств для достижения целевого артериального давления (Cushman et al 2002, Chobanian et al., 2003). Тиазидные диуретики, такие как HCTZ, продолжают формировать основу антигипертензивной терапии, а их механизм действия дополняет механизм действия АРБ, повышая эффективность обоих агентов. Этот эффект продемонстрирован в объединенных данных двух факториалов, которые демонстрируют, что эффекты снижения артериального давления olmesartan и HCTZ являются аддитивными, поскольку комбинированная терапия олмесартаном и HCTZ значительно лучше, чем монотерапия любым лекарственным средством, за исключением случаев, когда низкая доза комбинации. Кроме того, процент пациентов, ответивших на терапию (> 10 мм рт.ст. снижается от исходного уровня), выше у пациентов, получающих комбинированную терапию, чем у пациентов, получающих монотерапию, а снижение по сравнению с исходным уровнем как в DBP, так и в SBP связано с дозой.

Результаты исследований, описанных в этом обзоре, подтверждаются другими исследованиями, в которых была оценена эффективность olmesartan в комбинации с HCTZ (Barrios et al., 2007; Kereiakes et al., 2007). В исследовании OLMEBEST у пациентов с гипертонической болезнью от легкой до умеренной степени, у которых был DBP <90 мм рт.ст. после 8 недель лечения открытой этикеткой с олмесартаном 20 мг, случайным образом получали olmesartan 40 мг или olmesartan 20 мг / HCTZ 12,5 мг в течение еще 4 недель. Каждое рандомизированное лечение приводило к дальнейшему снижению АД, превышающему уровень, получаемый при обработке открытой этикеткой. В конце рандомизированной фазы лечения у пациентов, получавших олмесартан 20 мг / HCTZ 12,5 мг, наблюдалось большее изменение САД и ДАД (-10,8 и -7,9 мм рт. Ст. Соответственно), чем группа 40 мг олмесартана (-5,3 и -5,1 мм рт. ст.), хотя эти различия были незначительными (Barrios et al., 2007). Кроме того, режим принудительного титрования, начинающийся с монотерапии олмесартаном (20 с последующим 40 мг) с последующим добавлением HCTZ (12,5 с последующим 25 мг), сравнивали с принудительным титрованием на основе монотерапии беназеприла (10 с последующим 20 мг), до которой амлодипин (5 с последующим добавлением 10 мг) (Kereiakes et al., 2007). В конце исследования группа olmesartan / HCTZ показала значительно большее изменение САД (-32,5 мм рт.ст., первичная конечная точка), чем группа беназеприла / амлодипина (-26,5 мм рт.ст., p = 0,024). Кроме того, значительно больший процент пациентов достиг целей АД <140/90, 130/85 и 130/80 мм рт. Ст. (66,3, 44,9 и 32,6% соответственно) с olmesartan / HCTZ по сравнению с группой benazepril / amlodipine ( 44,7, 21,2 и 14,1%) (Kereiakes et al., 2007).

При применении монотерапии олмезартан производит большее снижение артериального давления, чем целый ряд других агентов этого класса (Brunner and Laeis, 2003). Хотя этот текущий обзор не сравнивает комбинацию olmesartan и HCTZ с другими комбинациями ARB / HCTZ, были проведены предыдущие исследования, изучающие эффективность других АРБ в комбинации с HCTZ. Candesartan, telmisartan, losartan и valsartan были использованы в комбинации с HCTZ и продемонстрировали снижение артериального давления в диапазоне 4,5-9 мм рт.ст. для DBP и в диапазоне 6,8-12,6 мм рт.ст. для SBP по сравнению с режимами монотерапии (Campbell et al., 2001; Lacourciere et al., 2001; Waeber et al., 2001; Lacourciere and Poirier, 2003; Lacourciere et al., 2003; Watanabe et al., 2006). Опубликованный систематический обзор, изучающий факториальные проектные исследования АРБ в сочетании с HCTZ, показал, что после 8 недель терапии olmesartan plus HCTZ достигла наибольшего снижения DBP и SBP по сравнению с irbesartan / HCTZ, telmisartan / HCTZ и valsartan / HCTZ (Ram 2004 ). Хотя такой обзор литературы ограничен из-за присущих различий в разработке факториалов, а также отсутствия статистического анализа результатов, он демонстрирует эффективность комбинаций ARB / HCTZ в целом и поддерживает дальнейшие исследования в форма испытаний «голова к голове». Недавно опубликованный метаанализ антигипертензивной эффективности АРБ в исследованиях с использованием 24-часовой ABPM выявил различия как по величине, так и по продолжительности антигипертензивной активности между АРБ (Fabia et al., 2007). Несмотря на то, что анализ не был предназначен для определения того, какой ARB обладает наибольшей эффективностью, представленные данные показали, что снижение АД было в целом выше при использовании олмесартана, в том числе в критические последние четыре часа интердозоза. Этот обзор также продемонстрировал, что добавление HCTZ к ARB обеспечило дополнительное дополнительное снижение АД.

Представленные здесь результаты показывают, что олмесартан является высокоэффективным при добавлении к текущей монотерапии HCTZ или, наоборот, когда HCTZ добавляется к текущей монотерапии олмесартаном. Умеренная и тяжелая гипертония также хорошо реагирует на терапию олмесартаном, и эффективность сохраняется в течение длительного времени.

Дальнейший анализ исследования лечения с мишенью показал, что у пациентов с гипертонической болезнью 1 стадии (исходный САД 140-159 мм рт.ст. или DBP 90-99 мм рт.ст.) в конце 4-го этапа лечения, когда высокие дозы олмесартана и HCTZ использовались, среднее количество сидящих DBP составляло ≤90 мм рт.ст. у 97,5% пациентов и ≤85 мм рт.ст. у 94,9% пациентов, а 93,7% пациентов достигали комбинированной цели АД ≤ 140/90 мм рт.ст. (Neutel et al. 2006). У пациентов с более тяжелой артериальной гипертонией 2 стадии (исходный САД ≥160 мм рт.ст. или DBP ≥100 мм рт.ст.) соответствующие пропорции пациентов с DBP ≤90 и ≤85 мм рт.ст. составляли 95,0 и 81,0%, а 75,0% пациентов достигали комбинированного АД Цель ≤140 / 90 мм рт.ст. в конце 4-го этапа лечения. Добавление амлодипина к этому ступенчатому протоколу лечения приводило к еще большему проценту достижения целевых показателей у каждой группы пациентов (Neutel et al 2006).

Результаты этой цели, полученные с olmesartan plus HCTZ, по-видимому, воспроизводимы для других комбинаций ARB. Было показано, что комбинация лозартана и HCTZ значительно лучше монотерапии при достижении целевых показателей, хотя процент пациентов, достигших цели, был в целом меньшим (Salerno et al., 2004).

Использование ABPM может дать дополнительные преимущества при измерении АД в течение 24-часового периода и может быть особенно важно при оценке пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых событий (Chobanian et al 2003). Как и olmesartan, другие комбинации ARB / HCTZ были оценены с использованием ABPM (Lacourciere and Poirier 2003, de la Sierra et al., 2004; Neutel et al., 2005, White et al., 2006) и последовательно показывают, что комбинированная терапия приводит к большему снижению от исходного уровня и более высокие показатели ответа на протяжении всего 24-часового периода, чем плацебо или монотерапия.

Хотя эффективность олмесартана и HCTZ оказалась аддитивной, предыдущий метаанализ комбинированной терапии показал, что распространенность побочных эффектов была значительно ниже, чем можно было бы ожидать с аддитивным эффектом (Law et al 2003). Исследования, проанализированные в этом обзоре, подтверждают, что сочетание olmesartan / HCTZ хорошо переносится и что частота побочных эффектов сходна в комбинации и группах монотерапии.

Olmesartan plus HCTZ производит аддитивное снижение артериального давления и, если его назначают в оптимальной дозе 20/25 мг или 40/25 мг, дает двузначные сокращения в DBP и SBP. Таким образом, olmesartan / HCTZ является хорошо переносимым вариантом для пациентов, которые не могут реагировать на монотерапию и как начальную терапию у тех, кто требует больших сокращений DBP или SBP для достижения целевого кровяного давления.

Раскрытие информации

У автора нет конфликта интересов для объявления.

Переход от базовой линии к конечной точке в (a) наименьшее квадратное среднее (LSM) через сидячее диастолическое артериальное давление (DBP) (b) LSM через сидячее систолическое артериальное давление (SBP) и (c) различия в лечении для изменения от исходного уровня в DBP для доза сравнения: комплексный анализ двух факториалов.

Аббревиатура: HCTZ, гидрохлоротиазид.

Среднее изменение (а) сидящего диастолического артериального давления (ДБП) (мм рт. Ст.) (Б) систолическое артериальное давление (САД) (мм рт. Ст.) По исходному уровню исследования на 4 неделе (LOCF) и (c) пациенты, достигшие целевого артериального давления по группе доз в когорт лечения к цели.

Сокращения: HCTZ, гидрохлоротиазид; OLM, olmesartan medoxomil.

Изменения среднего (а) сидящего диастолического артериального давления (ДАД) и (б) систолического артериального давления (САД) в течение 52-недельного периода лечения по группе в долгосрочной когорте.

Аббревиатура: HCTZ, гидрохлоротиазид.

Резюме исследований, изучающих эффективность и безопасность olmesartan medoxomil plus HCTZ

Сокращения: ABPM, мониторинг амбулаторного артериального давления; дБ, двойное слепое; HCTZ, гидрохлоротиазид; LOCF, последнее наблюдение перенесено вперед; mc, multicenter; OLM, olmesartan medoxomil; ПК, плацебо-контролируемый; pg, параллельная группа; seDBP, сидячее диастолическое артериальное давление; seSBP, систолическое артериальное давление.

Сравнение демографических и базовых характеристик в исследованиях, посвященных оценке олмесартана и HCTZ

Сокращения: DBP, диастолическое артериальное давление; HCTZ, гидрохлоротиазид; SBP, систолическое артериальное давление.

для каждой группы лечения (самые низкие и самые высокие средние значения).

Процент пациентов с ответной реакцией в комбинированных факториалах

Сокращения: HCTZ, гидрохлорозиазид; OLM, olmesartan medoxomil.

Сравнение 24-часовых значений ABPM: изменение от базовой линии до недели 12 — дополнительное исследование HCTZ

Сокращения: ABPM, мониторинг амбулаторного артериального давления; CI, доверительные интервалы; DBP, диастолическое артериальное давление; HCTZ, гидрохлоротиазид; LSM, наименьшие квадраты означают; SBP, систолическое артериальное давление.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *