Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Эволюция систолического артериального давления как сильного предиктора сердечно-сосудистого риска и эффективности комбинаций ARB / CCB с фиксированной дозой в снижении уровня этой предпочтительной цели

The evolution of systolic blood pressure as a strong predictor of cardiovascular risk and the effectiveness of fixed-dose ARB/CCB combinations in lowering levels of this preferential target
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663439/

Повышенное кровяное давление является важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя цели как для диастолического артериального давления (ДАП), так и для систолического артериального давления (САД) определяются текущими рекомендациями, DBP исторически первенствовал в лечении гипертонии. Однако есть веские доказательства того, что САД превосходит ДБП как предиктор сердечно-сосудистых событий. Более того, достижение контроля над САД приобретает все большее значение среди стареющего населения. Несмотря на растущее признание важности САД в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний и акцента на текущих руководящих принципах по контролю САД, значительная часть пациентов все еще не достигает целей САД, а контроль САД достигается гораздо реже, чем контроль ДБП. Таким образом, необходимы новые подходы к лечению гипертонии для контроля САД и минимизации сердечно-сосудистого риска. Метод фиксированной дозы (FDC) — это подход, который предлагает преимущества множественного введения лекарств и снижение сложности лечения, что способствует соблюдению. Мы рассмотрели последние данные, свидетельствующие об эффективности использования САП в самых последних продуктах FDC; комбинации блокаторов кальциевых каналов (CCB), амлодипина, блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB), валсартана или олмесартанана. Кроме того, изложены результаты исследований с новыми классами агентов.

Многочисленные исследования показали, что повышенное кровяное давление (АД) является основным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Эта связь, которая была продемонстрирована в ряде популяций пациентов и возрастных групп, является сильной и непрерывной (Kannel et al., 1971; MacMahon et al., 1990; Stamler et al., 1993; Adler et al., 2000; Staessen et al., 2000; Padwal et al. 2001; Lewington et al., 2002).

Артериальное давление представляет собой непрерывную переменную с нормальным распределением в популяции (Padwal et al., 2001, Chobanian et al., 2003). Таким образом, по необходимости любое определение «гипертонии» произвольно. Однако среди многих основных руководящих принципов лечения гипертонии существует консенсус в отношении того, что индивидуумы с АД ≥ 140/90 мм рт. Ст. Следует рассматривать как гипертензивные, и следует предпринять попытки сохранить ВР ниже этого порога у всех людей (Chobanian et al 2003, Whitworth 2003, Национальный центр сотрудничества для хронических состояний 2006, Mancia et al., 2007). Систолические и диастолические цели АД обычно ниже у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и у пациентов с диабетом или почечной недостаточностью (Chobanian et al 2003, Whitworth 2003, Mancia et al., 2007).

Диастолическое АД (ДБП) исторически имело приоритет перед систолическим АД (САД) при лечении гипертонии. Эта ситуация возникла из-за того, что ранние эпидемиологические и интервенционные исследования были сосредоточены в первую очередь на рисках, связанных с DBP (Black 2004), что стало следствием последующей клинической практики. Тем не менее, ряд крупных, хорошо обоснованных исследований показали, что SBP является лучшим предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем DBP у большинства пациентов, которым назначена хроническая антигипертензивная терапия в клинической практике. В дополнение к этим наблюдениям увеличение ожидаемой продолжительности жизни, наблюдавшееся в течение последних нескольких десятилетий во многих развитых странах, означает, что парадигма сдвинулась в сторону SBP (черный 2004).

Возвышения в SBP часто встречаются без возвышений в DBP, состояние, известное как «изолированная систолическая гипертензия» (ISH: SBP ≥ 140 мм рт. Ст., DBP <90 мм рт.ст.) (Chobanian et al., 2003). Артериальная жесткость, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз и окислительный стресс способствуют развитию ISH, который является преобладающим типом гипертензии у пожилых пациентов (Thijs et al 2004, Wallace et al., 2007). Поскольку DBP, по определению, нормальный у пациентов с ИШГ, агрессивное снижение DBP не может быть подходящей стратегией для этой группы пациентов. Более того, до недавнего времени развитие новых антигипертензивных агентов сосредоточивалось почти исключительно на механизмах, которые приводят к снижению ДБП, а препараты, разработанные в результате этой стратегии, могут не обеспечить оптимальное управление повышенным САД. Препараты, которые оказались особенно полезными при лечении ИШГ, - нитраты, блокаторы кальциевых каналов (CCB) и агенты, которые нацелены на систему ренин-ангиотензин (RAS, то есть блокаторы рецепторов ангиотензина II [ARB] и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [ACEIs ]), поскольку эти агенты улучшают жесткость большой артерии и раннее отражение волны, которые являются основными характеристиками этого состояния (Franklin 2000).

Важность SBP как предиктора сердечно-сосудистого риска была продемонстрирована в ряде исследований. Это можно отчетливо увидеть в классическом метаанализе данных из 61 предполагаемых обсервационных исследований, в которых участвовало почти 1 000 000 человек без сосудистых заболеваний в начале исследования (Lewington et al 2002). Этот анализ рассчитал влияние разницы в 20 мм рт.ст. в обычном SBP на риск развития инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС). Авторы обнаружили, что для людей в возрасте от 40 до 89 лет обычное значение САД, которое было ниже на 20 мм рт. Ст., Было связано со значительно меньшим риском смерти от инсульта (коэффициенты риска, 0,36-0,67) и ИБС (0,49-0,67) (Lewington et al., 2002).

Важность SBP как предиктора исхода также была продемонстрирована сотрудничеством триалистов в области лечения артериального давления в исследовании, в котором участвовали данные более чем 160 000 пациентов, включенных в плацебо-контролируемые и рандомизированные исследования по антигипертензивному лечению (Turnbull 2003). Этот обзор показал, что риск развития инсульта, основных сердечно-сосудистых событий, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечно-сосудистой смертности и общей смертности был связан с различиями между лечением в SBP (Turnbull 2003). Аналогичные результаты были получены Staessen et al (2001, 2003) в двух метаанализах, в которых изучалась взаимосвязь между отношениями шансов сердечно-сосудистых исходов и различиями в SBP среди различных антигипертензивных агентов (Staessen et al 2001, 2003). Результаты обоих метаанализов привели к выводу о том, что различия в сердечно-сосудистом исходе во многом могут быть связаны с различиями в САД (рис. 1).

Три исследования, рассмотренные выше (Turnbull 2003, Staessen et al 2001, 2003), включали анализ данных у пациентов с гипертонической болезнью с различной степенью риска сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, важность SBP как сердечно-сосудистого фактора риска также была продемонстрирована в подгруппах пациентов с особенно высоким риском, в том числе с диабетом типа 2. Например, в исследовании перспективного диабета Соединенного Королевства каждое снижение на 10 мм рт.ст. в обычном САД было связано со значительным снижением риска инфаркта миокарда на 11% (Adler et al., 2000).

Эти данные демонстрируют сильную связь между САД и сердечно-сосудистым риском. Тем не менее, эпидемиологические данные и демографические сдвиги также служат для того, чтобы подчеркнуть важность SBP для текущего лечения гипертонии. Например, данные Национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES) 2003-2004 гг. Показывают, что ИШН является наиболее распространенным типом гипертензии среди людей с высоким сердечно-сосудистым риском (с ранее имевшимся сердечно-сосудистым заболеванием или сопутствующими заболеваниями, которые предрасполагают к ССЗ) ( Wong et al., 2007). Более того, САД, как известно, постепенно увеличивается с возрастом, тогда как ДАД имеет тенденцию к снижению у лиц пожилого возраста (Черный 2004). Таким образом, систолическая гипертония, таким образом, будет становиться все более распространенной, поскольку старение населения является особенностью как развитых, так и развивающихся стран (Kalache и Keller 2000). Изолированная систолическая гипертензия связана с высоким риском сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт (SHEP 1991, Staessen et al 1997, Liu et al., 1998; Inoue et al., 2007), и частота таких осложнений может быть значительно снижена благодаря эффективному антигипертензивному лечению ( SHEP 1991; Staessen et al., 1997, 2000; Liu et al., 1998; Waeber, 2003). Можно было бы предотвратить примерно 281 000 ненужных сердечно-сосудистых событий, при этом экономия системы здравоохранения составила бы 1,26 млрд. Евро (исходя из затрат на 2002 год), если бы BP всех пациентов с гипертонией в пяти европейских странах (Франция, Германия, Италия, Швеция и Объединенная Королевство) было уменьшено до <140/90 мм рт.ст. (Hansson et al 2002). Преобладание ИШ у пожилых пациентов с гипертонической болезнью, скорее всего, объяснит, что важность САД как предиктора риска ИБС возрастает с возрастом (Kannel et al., 1971).

Почти 40 лет назад данные из исследования Framingham Heart Study показали, что SBP более тесно связан с риском ИБС, чем DBP (Kannel et al 1971). Хотя показано, что DBP является более полезным предиктором риска для пациентов с гипертонической болезнью в возрасте до 45 лет, для большинства пациентов с гипертонической болезнью способность САД прогнозировать ИБС не улучшалась путем добавления данных DBP (Kannel et al., 1971). Превосходная прогностическая способность САД была недавно подтверждена совместными усилиями перспективных исследований, метаанализом 61 проспективного обсервационного исследования, в котором зафиксирована АД и смертность от конкретных причин (Lewington et al 2002). В этом исследовании Льюингтон и др. (Lewington et al., 2002) обнаружили, что SBP в начале исследования был более информативным, чем DBP, в качестве предиктора смертности от инсульта и ИБС. Кроме того, исследование показало, что у лиц среднего возраста длительное сокращение обычного САД только на 2 мм рт. Ст. Приведет к значительному снижению частоты вторичной смерти от инсульта (7% -ное сокращение) и ИБС или других сосудистых причин (10%), (Lewington et al., 2002).

Эти результаты подтверждаются результатами Stamler et al (1993), которые обнаружили, что SBP имеет более сильную связь с сердечно-сосудистым риском, чем DBP у лиц среднего и пожилого возраста. На каждом уровне ДБП в этой популяции более высокое значение САД было связано с более высоким сердечно-сосудистым риском и меньшей продолжительностью жизни (Stamler et al 1993). Результаты одного исследования, однако, показали, что гендерный фактор может быть важным фактором в определении того, насколько DBP также играет роль в сердечно-сосудистом риске у пациентов среднего возраста (Benetos et al., 2001). В этом исследовании, хотя САД была сильно связана со смертностью как у мужчин, так и у женщин, ДБП также был важным прогностическим фактором, но только у женщин (Benetos et al 2001).

Совсем недавно Benetos et al (2003) были направлены на то, чтобы определить, была ли высокая сердечно-сосудистая смертность лечившихся пациентов с гипертонической болезнью из-за гипертонии или наличия связанных факторов риска и / или заболеваний. Используя данные сердечно-сосудистой смертности от леченных пациентов с гипертонической болезнью (n = 8893), а также от необработанных контрольных нормотензивных и гипертензивных контролей (n = 25,880), зарегистрированных в когорте исследований и профилактических исследований, Benetos et al. (2003) обнаружили, что эти два -кратное увеличение сердечно-сосудистой и коронарной смертности, которое было очевидно у пациентов с гипертонической болезнью, сохранялось после корректировки сердечно-сосудистых факторов риска. Корректировка SBP была необходима для того, чтобы показатели смертности были одинаковыми в обеих популяциях. Последующее включение DBP в модель не изменяло соотношение между группами риска. Эти результаты показывают, что повышенная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гипертонической болезнью в основном обусловлена ​​неконтролируемыми уровнями SBP (Benetos et al., 2003) (рисунок 2).

Систолическое АД также превосходит ДБП как предиктор неблагоприятных почечных исходов у пациентов с диабетической нефропатией. Pohl et al. (2005) использовали данные 1590 пациентов с гипертонической болезнью, диабетиком, участвовавших в Ирбесартанской диабетической нефропатии, для определения влияния распределения лечения (ирбесартан, амлодипин или плацебо), а также базового и среднего наблюдения SBP и DBP на прогрессирующую почечную неудачи и смертности от всех причин. Pohl и др. (Pohl et al., 2005) обнаружили, что достигнутый успех САД был самым сильным предиктором неблагоприятного почечного исхода (удвоение креатинина сыворотки или прогрессирование к терминальной стадии почечной болезни). Более того, риск, связанный с неадекватным контролем SBP, был значительным. По сравнению с пациентами, достигшими значений САД <134 мм рт.ст., у пациентов с уровнем САБ> 149 мм рт. Ст. Более чем в два раза риск развития почечной конечности. Кроме того, значения базового уровня и достигнутого САД, которые были ниже на 20 мм рт. Ст., Были связаны с относительными рисками 0,79 и 0,52 соответственно (таблица 1). Напротив, не было никакой связи между исходным или достигнутым DBP и прогрессированием заболевания почек (таблица 1) (Pohl et al 2005). Снижение САД также было связано с уменьшением риска смерти. Однако, хотя положительные эффекты снижения САД были оценены и продолжались вплоть до уровня 120 мм рт.ст., связь с неблагоприятными почечными результатами показала наличие плато ниже этого уровня. Более того, смертность от всех причин показала резкое увеличение при достижении уровней САД ≤120 мм рт. Ст. (Pohl et al 2005). Похль и др. (Pohl et al., 2005) пришли к выводу, что для этой популяции идеальна цель САПР между 120 мм рт. Ст. И 130 мм рт.ст.

Из приведенных выше данных видно, что САД является более полезным предсказателем сердечно-сосудистых и почечных событий, чем ДАД, хотя ДАД следует также учитывать у более молодых пациентов и у женщин. Таким образом, достижение целей САД должно быть приоритетным для большинства пациентов, получающих антигипертензивную терапию.

Несмотря на растущее признание того факта, что адекватный контроль над СБП имеет основополагающее значение для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, значительная часть пациентов все еще не достигает целевых уровней, определяемых действующими руководящими принципами. Например, данные NHANES III показывают, что САД контролируется до <140 мм рт.ст. только у 34% пациентов с гипертонической болезнью (лечится или не лечится) (Franklin et al., 2001). Напротив, 73% пациентов достигли контроля DBP (<90 мм рт.ст.). Более поздние данные NHANES (2003-2004 гг.) Показали, что гипертензивные пациенты, получающие лечение, но не достигшие цели, как правило, составляют ≥ 20 мм рт.ст. выше их целевого показателя SBP и <10 мм рт.ст. выше их целевого показателя DBP (Wong et al., 2007). Эта ситуация не ограничивается Соединенными Штатами. Оценка и вмешательства для систолического повышения артериального давления - региональный и глобальный (EISBERG) проект, который проанализировал данные более чем 17 000 пациентов в семи странах (Канада, Франция, Германия, Италия, Испания, Соединенное Королевство и США), нашел что значительно более высокий процент пациентов контролировал DBP до уровня, одобренного национальными рекомендациями, чем SBP (Swales, 1999).

Такие различия могут быть результатом, по крайней мере, от отношения врачей, которые, как правило, устанавливают менее строгие цели для САД, чем ДБП. Аналогичное смещение было сообщено в исследовании гипертензии и диабетического скрининга и осведомленности (HYDRA), которое проанализировало данные 45 125 пациентов первичной помощи в Германии (Steckelings et al 2004). В этом исследовании повышенные уровни САД переносились врачами у 51% пациентов. Напротив, повышенные уровни DBP переносились только у 41% пораженных пациентов.

Можно было бы ожидать, что ситуация будет лучше в рамках интервенционных испытаний, где мотивация и соответствие пациентам, вероятно, будут высокими, и протокол, скорее всего, подчеркнет достижение целевого АД. Однако даже в этих условиях контроль над DBP достигается чаще, чем контроль SBP. Например, в Антигипертензивной и липидной терапии для профилактики сердечной атаки (ALLHAT) 67% пациентов достигли САД <140 мм рт. Ст., Тогда как 92% достигали DBP <90 мм рт. Ст. (Cushman et al 2002). Общий контроль (<140/90 мм рт. Ст.) Был зарегистрирован у 66% пациентов. Аналогичные результаты были получены из исследования контролируемого ONset Verapamil исследования сердечно-сосудистых контуров (CONVINCE), в котором 69% -71% и 90% пациентов поддерживали контроль над SBP и DBP соответственно (Black et al 2001). Как и в случае с ALLHAT, общий контроль, который наблюдался у 67% -69% пациентов, был сходным с долей пациентов, которые достигли контроля над SBP.

Эти результаты отдельных исследований подтверждаются данными из Mancia и Grassi (2002), которые использовали данные из 10 контролируемых исследований, чтобы показать, что гораздо меньше пациентов достигли уровня контроля САП, рекомендованного руководящими принципами, чем достижение рекомендуемого уровня DBP (рисунок 3). В целом, DBP <90 мм рт.ст. и SBP <140 мм рт.ст. были достигнуты примерно на 90% и 50% пациентов, получавших лечение соответственно (Mancia и Grassi, 2002). Контроль над САД и ДАД был еще хуже среди пациентов с диабетом. Однако, хотя средний достигнутый уровень DBP был ниже целевого показателя в ряде исследований, в которых участвовали диабетические пациенты, ни в одном исследовании средний уровень САД не достиг цели.

Относительно плохой контроль над САД, выявленный в клинических испытаниях, также проявляется в специализированных клиниках и практике первичной медико-санитарной помощи. Например, в специализированной клинике гипертензии, которая документировала эффекты управления пациентами с использованием целевого подхода, 63% и 86% пациентов достигли САД <140 мм рт.ст. и DBP <90 мм рт. Ст. Соответственно (Singer et al 2002). Достижение уровня контроля АД, рекомендуемого для пациентов с диабетом, оказалось особенно сложным. Только 23% этой группы достигли цели Объединенного национального комитета по выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления (JNC) VI SBP (Объединенный национальный комитет 1997) для этой популяции <130 мм рт. Ст., Тогда как 68% достигли своей цели DBP (< 85 мм рт. Ст.) (Singer et al., 2002). Аналогичные результаты были получены от первичной медико-санитарной помощи. Например, в исследовании HYDRA у 95% пациентов с неконтролируемой гипертензией наблюдались повышенные уровни САД (Steckelings et al 2004). Напротив, DBP был повышен только у 50% пациентов.

Постоянная разница в уровнях контроля САД и ДБП, достигнутая в интервенционных исследованиях, специализированных клиниках гипертензии и первичной практике, предполагает, что контроль САД существенно сложнее, чем контроль ДБП. Таким образом, достижение общего контроля над АД у пациентов с ИШГ является особенно сложным. Более того, SBP необходимо контролировать в этой популяции без чрезмерного снижения DBP (≤ 60 мм рт. Ст.), Поскольку эта степень снижения DBP связана с уменьшением выживаемости (Protogerou et al., 2007). Этот момент, вероятно, имеет особое значение для конкретных популяций, таких как диабетические пациенты, пациентов с явной болезнью коронарных артерий и пожилых гипертензивов, у которых попытка снижения уровня САД до целевых уровней менее 130 мм рт.ст. часто ассоциируется с чрезмерным снижением ДАД, что может привести к к избытку коронарных ишемических событий (Messerli et al 2006, Peralt et al., 2007 Osher and Stern 2008).

Рекомендации по текущим рекомендациям представляют собой переход парадигмы к SBP. На это изменение акцента повлияло увеличение ожидаемой продолжительности жизни человека (Kalache и Keller 2000), по результатам многочисленных анализов, показывающих, что SBP является лучшим предиктором сердечно-сосудистого риска, чем DBP (Kannel et al., 1971; Stamler et al., 1993; Lewington et al 2002, Benetos et al., 2003, Black 2004) и признанием того, что плохое управление SBP в значительной степени отвечает за преобладающие низкие показатели контроля АД (Lloyd-Jones et al., 2000, Hyman and Pavlik 2001). Эти факторы привели к акценту на важности САД как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний в текущих руководящих принципах лечения JNC VII и Всемирной организации здравоохранения / Международного общества гипертонии (WHO-ISH) (Chobanian et al 2003, Whitworth 2003). Действительно, для пациентов с низким и средним риском рекомендации ВОЗ / ISH рекомендуют только для САД (<140 мм рт.ст.). Этот подход оправдан доказательством исследования STRAtegies of Treatment in Hypertension: Evaluation (STRATHE), которое показало, что, если достижение целей SBP будет достигнуто, цели DBP также могут быть реализованы. Например, в исследовании STRATHE только 3,4% пациентов с гипертонической болезнью второй ступени, достигших САД <140 мм рт. Ст., Сохранили DBP ≥ 90 мм рт. Ст. (Waeber and Mourad 2006). Напротив, у 16,6% пациентов, достигших DBP <90 мм рт. Ст., Сохранился САД ≥ 140 мм рт. Ст. (Рис. 4).

Несмотря на то, что в литературе показано, что SBP является чрезвычайно важной мишенью для снижения артериального давления, многие врачи по-прежнему руководствуются целевым достижением DBP. Таким образом, гипертония остается плохо контролируемой. Тем не менее, были изменения в понимании необходимого алгоритма лечения, и теперь хорошо известно, что большинству пациентов потребуется комбинированная терапия, начинающаяся как первая линия или, по крайней мере, на ранней стадии, для достижения ориентировочных целей АД (Mancia et al., 2007). Тем не менее, существует обратная зависимость между сложностью режима и приверженностью пациентам (Osterberg and Blaschke, 2005; Fung et al., 2007), а схемы лечения, которые включают введение нескольких лекарств, последовательно связаны с уменьшением соответствия и приверженности (Payne and Esmonde-White 2000 Fung et al., 2007). Использование комбинаций фиксированных доз представляет собой альтернативный подход к множественной лекарственной терапии, который, как было показано, улучшает приверженность пациента (Elliott 2002, Bangalore et al., 2007). Они также предлагают возможность комбинировать средства с различными фармакологическими профилями для достижения аддитивных эффектов с повышенной переносимостью. Подход использования комбинаций с фиксированной дозой в качестве лечения первой линии или ранее у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые требуют быстрого снижения артериального давления, подтверждается действующими руководящими принципами (Chobanian et al 2003, Mancia et al., 2007).

Ряд комбинационных терапий с фиксированной дозой уже используется в клинических целях. К ним относятся ACEI / CCB (Jamerson et al 2004, Roca-Cusachs et al., 2008), ACEI / диуретик (Mourad et al., 2007; Patel et al., 2007) и ARB / диуретик (Lacoucière et al., 2005; Ruilope et al., 2005; Neutel и др., 2006). Существуют также комбинации с фиксированной дозой, включающие β-блокаторы, хотя обнаружение того, что β-блокаторы могут быть менее эффективными для профилактики инсульта, чем другие антигипертензивные средства (Lindholm et al 2005), привело к тенденции к руководящим принципам, уменьшающим известность на β-блокаторе (Национальный центр сотрудничества по хроническим заболеваниям 2006 года, Mancia et al., 2007).

Несмотря на ограниченность сравнительных данных по различным комбинациям, недавние результаты исследования «Избегание сердечно-сосудистых событий в комбинированной терапии у пациентов, страдающих систолической гипертензией» (Jamerson et al., 2008) дают представление об эффективности комбинаций с участием CCB по сравнению с диуретиками. Результаты показали, что комбинированная терапия с фиксированной дозой ACEI / CCB значительно снижает риск заболеваемости и смертности по сравнению с ACEI / диуретической терапией, несмотря на аналогичные сокращения АД. Неясно, насколько эти данные имеют отношение к другим комбинациям с фиксированной дозой, содержащим мочегонные или CCB; однако он, по-видимому, будет поддерживать использование комбинированной терапии с фиксированной дозой, включающей агента, действующего на RAS, и CCB у пациентов с гипертонической болезнью с высоким риском развития ишемических событий коронарных артерий.

Новая стратегия, которая добавит к имеющимся в настоящее время вариантам лечения, представляет собой комбинацию фиксированной дозы АРБ с широко используемым амлодипином CCB. Этот многообещающий новый подход к лечению в настоящее время представлен олмесартаном медоксомил / амлодипин безилат и комбинациями фиксированной дозы валсартана / амлодипина. Aliskiren, оральный ингибитор ренина, представляет собой еще один подход к управлению гипертонией, который недавно стал доступен. Aliskiren доступен как монотерапия; комбинация с фиксированной дозой с гидрохлоротиазидом (HCTZ) также доступна в Соединенных Штатах.

Учитывая важность контроля САД, важно рассмотреть влияние любой новой терапии на этот аспект гипертонии. Конечно, исследования, опубликованные до настоящего времени об эффективности комбинированной терапии АРБ / амлодипином, свидетельствуют о том, что эта стратегия способна производить значительное снижение САД. Например, в рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом факториальном исследовании, в котором участвовали 1940 пациентов со средним исходным уровнем АД 164/102 мм рт.ст., комбинация olmesartan medoxomil (40 мг / день) и безилата амлодипина (10 мг / день) было связано со средним снижением SBP на 30,1 мм рт.ст. после 8 недель лечения (Chrysant et al., 2008) (таблица 2, рисунок 5).

Сокращения в SBP, приближающиеся к этой величине, были зарегистрированы в исследовании для проведения комбинированной терапии валсартаном / амлодипином. Пациенты в этом исследовании имели менее выраженную гипертензию на исходном уровне (среднее значение АД, 156,7 / 99,1 мм рт.ст.) (Philipp et al., 2007), чем в исследовании olmesartan / amlodipine (Chrysant et al 2008), а среднее снижение САД наблюдалось через 8 недель амлодипина (10 мг / день) / валсартана (160 мг / день) составляла 27,8 мм рт.ст. (таблица 2) (Philipp et al., 2007). Эта доза эквивалентна максимальной продаваемой дозе препарата при введении в виде комбинации фиксированных доз в Европе.

Процент пациентов, достигших целевого АД, сообщался в каждом из этих исследований ARB / амлодипина. Однако критерии цели в исследовании olmesartan / amlodipine medoxomil отражают текущие рекомендации (BP <130/80 мм рт.ст. для пациентов с диабетом, <140/90 мм рт.ст. для всех остальных [Chrysant et al 2008]) и были более строгими, чем те, которые определены в исследовании валсартана / амлодипина (DBP <90 мм рт. ст. или ≥ 10 мм рт.ст. снижается от исходного уровня [целевое снижение САД не определено] [Philipp et al., 2007]). Эта разница делает недействительным сравнение достижения скорости цели между этими двумя исследованиями.

Пациенты с тяжелой гипертонией требуют более значительного снижения САД. Однако, как продемонстрировали Мансиа и Грасси (2002) в резюме данных из 10 крупных клинических испытаний, более высокие исходные АД обычно связаны с более значительными сокращениями во время антигипертензивной терапии (рис. 3). Эта концепция подтверждается результатами сравнительно небольшого недавнего исследования с участием пациентов со средним исходным АД приблизительно 171/112 мм рт.ст. (Poldermans et al., 2007). Пациентов лечили в течение 6 недель амлодипином (5-10 мг / день) / валсартаном (160 мг / день) или лизиноприлом (10-20 мг / день) / HCTZ (12,5 мг / день). Среднее снижение САД с режимом амлодипина (n = 64) составляло -35,8 мм рт.ст., а с режимом лизиноприла (n = 66) оно составляло -31,8 мм рт.ст. Не сообщалось о доле пациентов, достигших целевых показателей SBP, но цель DBP <90 мм рт.ст. была достигнута на 79,7 и 77,3% в группах амлодипина и лизиноприла, соответственно.

Результаты этих недавних клинических испытаний с использованием комбинированной терапии ARB / CCB показывают, что эта терапевтическая стратегия предлагает сильное снижение АД и, в частности, значительное снижение САД. Учитывая сильную связь между SBP и сердечно-сосудистым риском, появление комбинаций ARB / CCB в удобных формах с фиксированной дозой является полезным инструментом в лечении гипертонии и, как следствие, снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Сокращения SBP и DBP, достигаемые с помощью aliskiren, первого в своем классе ингибитора ренина, являются более умеренными, чем те, которые достигнуты с комбинациями ARB / CCB. Недавний обзор клинических испытаний с участием этого агента показал, что в исследованиях пациентов с ДАД ≥ 95 и <110 мм рт.ст., алискирен 150-300 мг в качестве монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными средствами приводил к снижению САД от 8,7 до 21,2 мм рт.ст., причем примерно одна треть этих величин находилась между 14 мм рт. ст. и 16 мм рт.ст. (Frampton и Curran 2007). В таблице 2 приведены данные исследований алискирен-монотерапии и комбинированной терапии, которые продемонстрировали наибольшее снижение САД.

Один из подходов, который может позволить целенаправленный контроль над SBP в будущем, — это использование передовых брандмауэров с конечным продуктом (AGE). Считается, что усовершенствованные продукты конечной продукции гликирования способствуют артериальной жесткости и эндотелиальной дисфункции, которые увеличиваются с возрастом. В недавнем исследовании Zieman и др. (Zieman et al., 2007) показали, что введение AGE-скрещивающего скрещивания, alagebrium, пациентам с ISH было связано с улучшением функции эндотелия и что это коррелировало с уменьшением сосудистого фиброза. Авторы предположили, что, уменьшая центральную артериальную жесткость и ремоделирование сосудов, эти «разжижающие» агенты могут снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых людей (Zieman et al., 2007), однако для подтверждения этого требуется больше исследований. Учитывая связь между артериальной жесткостью и когнитивными нарушениями (Hanon et al 2005), такие агенты также могут привести к улучшению когнитивной функции у пожилых пациентов. Для CCB и ARB были предложены улучшения в когнитивной функции / снижение скорости снижения у пожилых пациентов (Waeber 2003, Hanon et al 2006 Shlyakhto 2007).

В этом обзоре рассматривается важность SBP как предиктора сердечно-сосудистых исходов. Из представленных данных видно, что SBP является лучшим предиктором сердечно-сосудистого риска, чем DBP у большинства пациентов, получающих АД, и поэтому является подходящей мишенью для антигипертензивной терапии. Эта точка зрения разделена современными американскими и международными руководящими принципами в области лечения гипертонии, в которых уделяется больше внимания контролю над САД, чем ДБП (Chobanian et al 2003, Whitworth 2003). Комбинированные комбинации ARB / CCB с фиксированной дозой предлагают удобное и мощное снижение АД, включая мощное снижение САД. В результате эти комбинированные методы лечения, вероятно, в значительной степени способствуют снижению риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с гипертонической болезнью.

Мы благодарим Джеки Кэмпбелл от Wolters Kluwer Health, которая оказала медицинскую поддержку в письменной форме от имени Daiichi-Sankyo Europe.

Раскрытие информации

Профессор Мурад получил консультационные и / или лекционные сборы от Daiichi-Sankyo, а также других компаний, разрабатывающих антигипертензивную терапию в течение последних 5 лет.

Связь между коэффициентами шансов сердечно-сосудистых событий и соответствующими различиями в систолическом артериальном давлении. Перепечатано с разрешения Staessen JA, Wang JG, Thijs L. 2003. Сердечно-сосудистая профилактика и снижение артериального давления: количественный обзор, обновленный до 1 марта 2003 года. J Hypertens, 21: 1055-76. Copyright © 2003 Lippincott Williams & Wilkins. На левой панели показана взаимосвязь между коэффициентами шансов для сердечно-сосудистых событий (экспериментальное лечение по сравнению с эталонным лечением) и различиями между обработками при достигнутом систолическом артериальном давлении с использованием данных клинических испытаний антигипертензивных препаратов. Линия метарегрессии, которая показана с ее 95% -ным доверительным интервалом, была взвешена для инверсии дисперсии отдельных коэффициентов шансов. На правой панели показаны результаты более поздних испытаний, наложенных на линию метарегрессии.

Сокращения: AASK, афроамериканское исследование болезни почек и гипертонии; ABCD / NT, Соответствующий контроль артериального давления в исследовании диабета — жесткий и обычный контроль артериального давления у пациентов с нормотензивной нагрузкой; ALLHAT, антигипертензивный и липидный снижающий метод профилактики сердечных приступов; ALLHAT / Aml, антигипертензивное и липидовое лечение для предотвращения сердечного приступа — амлодипин против хлорталидона; ALLHAT / Lis, антигипертензивное и липидовое лечение для предотвращения сердечного приступа — лизиноприл против хлорталидона; ANBP2, австралийский сравнительный исходный анализ ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и диуретического лечения гипертонии у пожилых людей; ATMH, австралийский суд по легкой гипертонии; CAPPP, Проект предотвращения CAptopril; CONVINCE, Контролируемое введение Верапамила для исследования сердечно-сосудистых заболеваний; DIABHYCAR, неинсулинозависимые DIAbetes, гипертензия, микроальбуминурия или протеинурия, сердечно-сосудистые события и исследование рамиприла; ELSA, исследование европейского лацидипина по атеросклерозу; EWPHE, исследование, проведенное Европейской рабочей группой по повышению артериального давления у пожилых людей; HEP, исследование гипертонии у пожилых пациентов в первичной медико-санитарной помощи; НАДЕЖДА, Исследование по профилактике сердечных заболеваний; ГОРЯЧЕ / ЛГ, исследование оптимальной обработки гипертонии — 80 против 90 мм рт.ст. в качестве целевого диастолического давления; HOT / MH, исследование оптимальной обработки гипертензии — 85 против 90 мм рт.ст. в качестве целевого диастолического давления; IDNT2, исследование ирбесартана диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа; INSIGHT, International Nife-dipine Исследование GITS — вмешательство в качестве цели лечения гипертонии; LIFE / All, вмешательство Лосартана для сокращения конечных точек при исследовании гипертонии — все пациенты; LIFE / DM, Losartan Intervention Для сокращения конечной точки при исследовании гипертонии — диабетическая подгруппа; MIDAS / NICS / VHAS, комбинированные результаты MIDAS, NICS и VHAS; MRC1, исследование медицинских исследований по лечению легкой гипертензии; MRC2, исследование медицинских исследований по лечению гипертонии у пожилых людей; NICOLE, NIsoldipine при болезни коронарной артерии в Льювене; Исследование NORDIL, NOrdic DILtiazem; ЧАСТЬ 2, Профилактика атеросклероза с применением Рамиприла; PART2 / SCAT, комбинированные результаты PART2 и SCAT; PATS, исследование послехирургической антигипертензивной терапии; ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ, Перспективная рандомизированная оценка сосудистых эффектов Norvasc Trial; PROGRESS / Com, perindopril PROTection aGainst REcurrent Stroke Study — группа по комбинированной терапии; PROGRESS / Per, perindopril PROTection aGainst REcurrent Stroke Study — группа по одноразовому лечению; RENAAL, сокращение конечных точек в NIDDM с антагонистом ангиотензина II Losartan; RCT70-80, объединенные результаты четырех небольших испытаний, опубликованных с 1970 по 1980 год, включая HSCS, OSLO, USPHS и VACS; ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ, Исследование по вопросам когниции и прогноза у пожилых людей; SHEP, систолическая гипертензия в программе пожилых людей; КАМЕНЬ, Шанхай Испытание нифедипина у пожилых людей; STOP1, шведское испытание у старых пациентов с гипертонией; STOP2 / ACEI, ангиотензинпревращающий фермент-ингибитор группы STOP2; STOP2 / CCB, блокатор блока кальциевых каналов STOP2; Сист-Китай, Систолическая гипертензия в Китае; Syst-Eur, систолическая гипертония в Европе; UKPDS, гипертония UKPDS при изучении диабета; UKPDS / CA, гипертония UKPDS в исследовании диабета — каптоприл против атенолола; UKPDS / LH, гипертония UKPDS при диабетическом исследовании — низкое или высокое кровяное давление при лечении.

Коэффициенты риска смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний и ишемической болезни сердца у пациентов, получавших гипертензию, по сравнению с пациентами с артериальной гипертензией и нормотензивными по полу и возрасту (полученные от Benetos et al 2003).

Benetos et al. (2003) использовали данные 8893 пациентов с гипертонической болезнью и 25 880 необработанных пациентов с нормотензивным и гипертензивным контролем с учетом возраста и пола, чтобы определить влияние гипертонии на сердечно-сосудистую смертность. Сердечно-сосудистая и коронарная смертность в рассматриваемой популяции были в два раза выше. После корректировки систолического артериального давления (САД) с использованием регрессионного анализа Кокса различия между обработанными и необработанными популяциями снизились с 96% до 14% (сердечно-сосудистая смертность, Р = 0,05) и от 99% до 16% (смертность от ишемической болезни сердца, p = 0,08). Последующая корректировка диастолического артериального давления (DBP) не оказывала дальнейшего влияния на отношения риска.

Достижение целей артериального давления в контролируемых испытаниях антигипертензивных средств. Воспроизводится с разрешения Mancia G, Grassi G. 2002. Систолическое и диастолическое артериальное давление в антигипертензивных препаратах. J Hypertens, 20: 1461-4. Copyright © 2002 Lippincott Williams & Wilkins.

Mancia and Grassi (2002) подытожили результаты антигипертензивного лечения систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД, соответственно) в клинических испытаниях с участием пациентов с гипертонической болезнью. Данные показывают, что более высокие начальные кровяные давления (В) связаны с большими сокращениями во время лечения (Т). Целевые показатели артериального давления (SBP, 140 мм рт.ст., DBP, 85-90 мм рт. Ст.), Показанные пунктирными линиями на графиках, чаще достигались для DBP, чем для SBP. См. Рисунок 1 для обозначения ключей для пробных имен.

Процент пациентов, достигших САД <140 мм рт. Ст. И сохранявших DBP ≥ 90 мм рт.ст., по сравнению с процентом пациентов, достигших ДБФ <90 мм рт. Ст. И сохраненным САД ≥ 140 мм рт. Ст. Воспроизведено с разрешения Waeber B, Mourad JJ. 2006. Ориентация на систолическое артериальное давление: ключ к контролю комбинированной систолической / диастолической гипертензии. Am J Hypertens, 19: 985-6. Copyright © 2006 Nature Publishing Group.

Данные исследования STRAtegies of Treatment in Hypertension: Evaluation (STRATHE) показывают, что пациенты, достигшие систолического артериального давления (САД), достигают 140 мм рт.ст., также могут достичь диастолического артериального давления <90 мм рт.ст. Напротив, значительная часть пациентов, которые достигают DBP <90 мм рт.ст., не могут достичь адекватного контроля над SBP. Как показано на рисунке, этот вывод является последовательным в различных режимах лечения.

Систолическое снижение артериального давления достигается с помощью комбинации амлодипина и олмесартана (Chrysant et al 2008).

В исследовании COACH (комбинация олемсартана медоксомила и беслитида амлодипина в контроле высокого кровяного давления) пациенты с сидящим диастолическим артериальным давлением 95-120 мм рт.ст. в начале исследования были рандомизированы для ежедневного лечения плацебо, олмесартаном / амлодипином 20/5 мг, 40/5 мг или 40/10 мг. На рисунке показано среднее снижение от базовой линии при систолическом артериальном давлении (САД) после 8 недель лечения.

Влияние систолического и диастолического артериального давления на риск неблагоприятного почечного исхода (удвоение креатинина в сыворотке или прогрессирование к почечной недостаточности в конце стадии) (Воспроизводится с разрешения Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ и др. 2005. Независимое и аддитивное воздействие контроля артериального давления и блокады рецепторов ангиотензина II на почечных исходах в исследовании диабетической нефропатии ирбесартана: клинические последствия и ограничения. J Am Soc Nephrol, 16: 3027-37. Copyright © 2005 American Society of Nephrology.

Примечания. Относительные риски были рассчитаны путем применения методов пропорциональной опасности Кокса к данным 1590 пациентов с гипертонической болезнью с диабетом типа 2, которые были рандомизированы на один из трех режимов антигипертензивной терапии (ирбесартан 300 мг / день, амлодипин 10 мг / день или плацебо). Медианное наблюдение за пациентом составляло 2,6 года.

Сокращения: CI, доверительный интервал; DBP, диастолическое артериальное давление; RR, относительный риск; SBP, систолическое артериальное давление.

Снижение систолического и диастолического артериального давления, достигаемое при монотерапии алискиреном и амлодипин / валсартан, амлодипин / олмесартан, алискирен / гидрохлоротиазид

средний квадрат;

принудительное титрование через 3 недели.

Сокращения: BP, артериальное давление; DBP, диастолическое артериальное давление; HCTZ, гидрохлоротиазид; NR, данные не сообщаются; SBP, систолическое артериальное давление.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *