Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Окулярное перфузионное давление и окулярный кровоток в глаукоме

Ocular perfusion pressure and ocular blood flow in glaucoma
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3553552/

► Снижение давления перфузии глаз является фактором риска для распространенности, заболеваемости и прогрессирования глаукомы. ► Смерть ганглиозных клеток сетчатки, по-видимому, связана с первичными и вторичными оскорблениями. ► Уменьшенный OPP может усилить как первичные, так и вторичные оскорбления. ► Аномальная ауторегуляция и нейрососудистая связь могут привести к гибели клеток ганглия.

Глаукома — это прогрессирующая оптическая невропатия неизвестного происхождения. Высказывалось предположение, что сосудистый компонент участвует в патофизиологии глаукомы. Эта гипотеза получила поддержку от исследований, показывающих, что снижение давления перфузии глаз является фактором риска для заболевания. Однако точный характер участия, тем не менее, остается делом. Основываясь на последних данных, мы предлагаем модель, включающую первичные и вторичные оскорбления при глаукоме. Первичное оскорбление, по-видимому, происходит на головке зрительного нерва. Повышенное внутриглазное давление и ишемия на постламинарной головке зрительного нерва влияют на аксоны клеток ганглиозных клеток сетчатки. Модулирующими факторами являются биомеханические свойства тканей и давление цереброспинальной жидкости. После этого первичного оцелования сетчатые ганглиозные клетки функционируют на пониженном уровне энергии и чувствительны к вторичным оскорблениям. Эти вторичные оскорбления могут возникать, если давление перфузии глаз падает ниже нижнего предела ауторегуляции или если нейрососудистая связь не проходит. У пациентов с глаукомой были доказаны как ошибочная ауторегуляция, так и снижение гиперемического ответа на стимуляцию нейронов. Механизмы, по-видимому, связаны с дисфункцией сосудов эндотелия и нарушенной сигнализацией сосудов астроцитов. Более подробное понимание этих путей необходимо для направления нейропротективных стратегий через нейрососудистый путь.

Текущее мнение в области фармакологии 2013, 13: 36-42

Этот обзор основан на тематической проблеме Neurosciences

Под редакцией Карло Нуччи, Николая Гротутидиса и Пэн Тхе Хау

Полный обзор см. В выпуске и редакции

Доступен онлайн 23 сентября 2012 г.

1471-4892 / $ — см. Передний вопрос, © 2012 Elsevier Ltd. Все права защищены.

хттп://дкс.дой.орг/10.1016/ж.цоф.2012.09.003

Глаукома — это семейство многофакторных оптических нейропатий, характеризующихся потерей ганглиозных клеток сетчатки (RGCs), что приводит к повреждению типичного зрительного нерва (ONH) и отличительным дефектам визуального поля. Хотя патогенез болезни неизвестен, хорошо установлено, что основным фактором риска развития глаукомы является повышенное внутриглазное давление (ВГД). Сокращение ВГД эффективно замедляет прогрессирование заболевания, но некоторые пациенты продолжают развиваться, несмотря на адекватно контролируемый ВГД.

Несколько исследований связаны с факторами сосудистого риска в патогенезе глаукомы, артериального давления (АД) и перфузионного давления глаз (OPP), которые наиболее изучены. Эта гипотеза сосудов основана на предположении, что аномальная перфузия и последующая ишемия ONH играют важную роль в глаукоматозном повреждении. OPP — это разница между артериальным и венозным BP. В глазах венозное давление почти равно IOP. Таким образом, ОПП можно оценить как разницу между артериальным давлением и ВГД. Связь между BP и глаукомой сложна и противоречива. С одной стороны, некоторые исследования показывают, что системная гипертензия является фактором риска развития глаукомы [1-3]. С другой стороны, некоторые исследования показывают, что низкий системный АД является фактором риска развития и прогрессирования глаукомы. Однако прямое и четкое соотношение между уровнем АД и глаукоматозным повреждением не установлено [4]. Хорошее орошение глазных тканей обеспечивается адекватным ОПП в зависимости от сложного процесса регулирования, который уравновешивает АД и ВГД. В то же время более важно иметь дело с концепцией OPP и BP.

Крупные эпидемиологические исследования показали, что низкий уровень ОПП является фактором риска распространенности, заболеваемости и прогрессирования глаукомы. В исследовании глаз Барбадоса [5] низкий систолический АД удвоил риск возникновения глаукомы. Субъекты с самым низким 20% диастолического давления перфузии в 3,3 раза чаще развивали глаукому. В исследовании Proyecto VER [6] было установлено, что пациенты с диастолическим давлением перфузии до 45 мм рт. Ст. Имели в три раза больший риск развития глаукомы по сравнению с диастолическим давлением перфузии 65 мм рт.ст. Это согласуется с данными исследования Egna-Neumarkt [1], показывающим, что распространенность заболевания у пациентов с диастолическим давлением перфузии менее 50 мм рт. Ст. Увеличивается в 4,5 раза по сравнению с пациентами с диастолическим давлением перфузии 65 мм рт.ст.

Данные о прогрессировании глаукомы доступны из исследования раннего манифеста глаукомы (EMGT). Пациенты с низким систолическим давлением перфузии в исходном состоянии развивались быстрее, чем их коллеги. Низкое систолическое перфузионное давление было предиктором прогрессирования с почти 50% -ным риском [7]. Были предоставлены более глубокие обзоры данных, связывающих ОПР с распространенностью, частотой и прогрессией глаукомы [4,8,9]. Однако в этом обзоре будут сформулированы некоторые гипотезы относительно того, почему OPP является фактором риска.

Сосудистые факторы были выявлены во многих хронических нейродегенеративных расстройствах, включая болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз [10 ••]. В глаукоме давно сформулирована гипотеза о вовлечении сосудов в процесс заболевания. Свидетельством того, что низкий уровень ОПП является фактором риска заболевания, также поддержала эту концепцию. Вычисление OPP, как представлено выше, является лишь оценкой истинного OPP. В самом деле, он предполагает, что среднее артериальное давление (MAP), измеренное в плечевой артерии, является хорошей мерой MAP на уровне офтальмологической артерии. В какой степени это предположение выполняется, однако, не ясно. Кроме того, ВГД не влияет на венозное давление в глазу. Очевидно, что IOP всегда немного ниже давления в сетчатых или сосудистых венах [11,12]. Кроме того, имеются данные о том, что разница между венозным давлением и ВГД увеличивается у пациентов с глаукомой. Это связано с явлением спонтанных венозных пульсаций в центральной сетчатой ​​вене, которые, по-видимому, являются фактором риска развития глаукомы [13]. Следовательно, наш текущий способ оценки ОПП включает в себя как систематические, так и статистические ошибки. Таким образом, вполне вероятно, что связь между истинным OPP и глаукоматозным повреждением намного сильнее, чем указано выше.

Хотя хорошо известно, что снижение ОПП (как оценивается в настоящее время) является фактором риска развития глаукомы, существуют значительные разногласия относительно того, почему это так. Далее мы представляем теорию, описывающую пути, которые могут зависеть от OPP и способствовать глаукоматозному повреждению. Как показано на рисунке 1, мы предполагаем, что потеря RGC является следствием первичных и вторичных оскорблений, как это было предложено ранее [14]. Сайт первичного оскорбления аксонов RGC в глаукоме, скорее всего, находится внутри ONH, более конкретно, на пластинчатой ​​криброзе. Повышенная ВГД может быть ответственна за эту потерю аксонов RGC, модулированных биомеханическими свойствами глазных тканей [15,16,17 ••] и уровня давления цереброспинальной жидкости (CSF) [18-20]. Таким образом, низкое давление CSF может быть одним из факторов, с помощью которых OPP модулирует риск глаукомы, потому что изменения в любом из них приводят к изменению градиента давления трансбрамальной криброзы.

Другим фактором первичного глаукоматозного оскорбления, которое может быть усилено с помощью низкого ОПП, является иона ННГ, связанная с уменьшением потока питательных веществ в аксоны RGC. Некоторые исследователи предполагают, что эта ишемия в ОНГ является первичной и, по крайней мере, в некоторых случаях связана с системным заболеванием [21]. Другая возможность заключается в том, что связанный с IOP штамм в перипапиллярной склере влияет на перфузию через склеральные ветви коротких задних ресничных артерий [17]. Сосудистая сеть ОНХ сложна, а постламинарные области ОНГ снабжаются ветвями задних ресничных артерий [22]. Из-за его глубокого анатомического положения мало известно о кровотоке (BF) и его регуляции в этой части ONH. Большинство количественных данных о регуляции ONH BF связаны с передними областями ONH, которые снабжаются центральной сетчатой ​​артерией [23].

Как только первичное оскорбление произошло на уровне ONH RGCs, похоже, функционирует на пониженных уровнях энергии с затронутыми митохондриями. Это подтверждается многочисленными экспериментальными данными [14, 24], в том числе электрофизиологическими исследованиями в примате, выявляющими, что затронутые РГК сохраняют часть своей функциональности [25]. Поскольку такие нейропротективные стратегии могут быть реализованы для спасения раненых РГК независимо от первичного оскорбления. На самом деле, мишеневые мишени могут предлагать широкий спектр стратегий для выживаемости RGC, включая динамические процессы деления и слияния митохондрий, компоненты электронной транспортной цепи, ионные каналы и стратегии защиты от окислительного стресса.

Окислительный стресс, связанный с интенсивным продуцированием активных форм кислорода (ROS), таких как свободные радикалы, перекись водорода или синглетный кислород, является еще одним фактором, который может быть усилен ишемией, связанной с низким OPP. Свободные радикалы представляют собой молекулы, содержащие неспаренные электроны на их внешних орбитах. Синглетный кислород и перекись водорода не имеют неспаренных электронов, но неустойчивы и находятся в реактивном состоянии. ROS постоянно производятся в клетках. Окислительный стресс возникает, когда баланс между производством ROS и эндогенными системами антиоксидантной защиты нарушается либо из-за повышенной активности ROS, либо из-за снижения антиоксидантной способности. Ишемия и ишемия / реперфузия являются классическими триггерами для генерации ROS и окислительного стресса. Окислительный стресс является потенциальной мишенью для нейропротекции при глаукоме. Стратегии могут быть широкими и включать ингибирование образования ROS, введения и / или добавления антиоксидантов или агентов, которые увеличивают восстанавливающую способность, необходимую для детоксикации ROS или стимуляции экспрессии гена для увеличения антиокислительной защиты митохондрий [26].

Другой путь, в котором может способствовать снижение ОПП, связан с вторичными оскорблениями, связанными с аномальной ауторегуляцией или расстройством нейрососудистой связи. Здесь предполагается, что RGCs, которые функционируют в состояниях с низкой энергией, восприимчивы к периодам ишемии или уменьшают питательную поддержку. Такие периоды могут возникать, если ОПП падает ниже нижнего предела ауторегуляции или если функциональная гиперемическая реакция на зрительную стимуляцию дисфункциональна у пациентов с глаукомой. Эти две возможности обсуждаются в следующих разделах.

Авторегуляция — это способность сосудистого русла поддерживать свой BF, несмотря на изменения давления перфузии. Недавно мы провели углубленный обзор взаимосвязи между OPP и окулярным BF [27 ••], и как таковые будут затронуты лишь некоторые из аспектов, имеющих отношение к данной теме. В настоящее время имеются данные о том, что сетчатка, ONH и хориоидальная BF обладают некоторой регуляторной способностью в ответ на изменения OPP [22,27 ••, 28]. Традиционно предполагается, что на нижнем пределе ауторегуляции сосуды полностью расширены. Однако это не так, потому что гиперемический вазодилататорный ответ на стимуляцию мерцания полностью сохраняется даже ниже нижнего предела ауторегуляции [29].

Механизмы авторегуляции сложны и не полностью понятны. В сетчатке и ONH оказывается, что ауторегуляция сильно зависит от миогенных и метаболических механизмов. В сосудистой оболочке богатая парасимпатическая, симпатическая и сенсорная иннервация, а также внутренние хориоидальные нейроны играют ключевую роль в регуляции BF в условиях изменений в OPP [22].

При глаукоме аномальная ауторегуляция глазного BF наблюдалась в большом разнообразии исследований. Это включает в себя эксперименты, в которых был модифицирован ВГД, и исследования, в которых оценивалась реакция на изменения осанки [27 ••]. Доказательства измененной авторегуляторной способности при глаукоме также возникают из групповых корреляций между глазным BF и OPP [30-32].

Причина аномальной ауторегуляции у пациентов с глаукомой не полностью понята (Рисунок 2). Очевидно, что снижение OPP, а также повышенная вариабельность OPP могут привести к падению BF при достижении нижнего предела ауторегуляции [27 ••]. Повышенная изменчивость OPP и ночное окунание BP действительно были идентифицированы как факторы риска для глаукомы [33,34,35 ••].

Накоплено доказательство того, что, по крайней мере, в сосудистой оболочке, BF лучше регулируется при изменении MAP, чем при модуляции IOP. Это означает, что на том же уровне OPP BF также может зависеть от абсолютной величины MAP и IOP. Это явление уже было описано в важной статье Киля и Шеперда. Авторы разработали модель кролика, в которой MAP можно модулировать, помещая окклюдер вокруг грудной полости вены. Это позволяет измерять хориоидальный BF, в то время как OPP модифицирован, хотя IOP поддерживается постоянным. Интересно, что BF лучше регулировался, когда IOP поддерживался постоянным на уровнях 5 мм рт.ст., чем на уровнях 25 мм рт.ст. [36]. В последние годы мы провели несколько исследований, свидетельствующих о том, что это также имеет место и у людей [37, 38, 39]. Таким образом, любое снижение ВГД связано с улучшением регуляции BF.

Изменения в ауторегуляции при глаукоме могут также возникать из-за явления, называемого первичной сосудистой дисрегуляцией. Этот термин был введен Фламмером, описывая другие здоровые субъекты, которые проявляют ненормальное регулирование в ответ на изменения температуры и механический или эмоциональный стресс [40]. Основа этой дисрегуляции неясна, но может быть связана с сосудистой эндотелиальной дисфункцией. Несколько наблюдений показывают, что эндотелиальная дисфункция связана с глаукомой [41, 42]. Кроме того, как эндотелин, так и оксид азота (NO) являются ключевыми регуляторами ONH и хориоидальной BF в начале и во время изометрических упражнений [43,44].

В ОНГ имеются данные о том, что глиальные клетки играют роль в ауторегуляторных процессах. Это может быть связано с потерей ауторегуляции при глаукоме, поскольку считается, что астроциты играют ключевую роль в ремоделировании тканей ОНХ [45]. Однако неясно, как рано происходит активация астроцитов, хотя имеются свидетельства того, что высвобождение таких веществ, как глутамат и фактор некроза опухолей α из астроцитов, участвует в смерти RGC [14]. В ОНХ-астроцитах участвуют в ауторегуляции во время увеличения ВГД, поскольку глиотоксический агент L-2-аминоадипиновая кислота модифицирует BF-ответ во время снижения OPP [46 ••].

В мозге и сетчатке BF увеличивается при активизации нейронов, ответ называется функциональной гиперемией [47 ••]. Этот феномен, называемый нейрососудистой связью, вызвал большой интерес, поскольку аномальный BF-ответ на стимуляцию нейронов вызывает гибель клеток, вызванную недостаточным питательным питанием. Наше понимание механизмов, лежащих в основе нейрососудистой связи, значительно увеличилось за последние годы. Астроциты играют ключевую роль в опосредовании реакции вазодилататора, связанной с нейронной активностью. Вкратце, синаптически высвобожденный глутамат активирует рецепторы N-метил-d-аспартата и метаботропные глутаматные рецепторы в нейронах и астроцитах соответственно [47]. Это приводит к увеличению внутриклеточных путей Ca2 + активации арахидоновой кислоты, связанных с синтезом сосудорасширяющих средств, таких как простагландины и эпоксиейкосатриеновые кислоты и сосудосуживающие средства, такие как 20-гидрокси-эйкозатетраеновая кислота.

Кроме того, NO, синтезированный из NO-синтазы-1 в нейронах, может играть роль в ответе вазодилататора. Действительно, ингибирование NO-синтазы притупляет гиперемический ответ сетчатки на стимуляцию мерцания у людей [48]. Однако, как правило, считается, что NO имеет модуляторную, а не опосредованную роль в нейрососудистой связи сетчатки человека, поскольку активность ферментов в пути арахидоновой кислоты зависит от уровня NO [49]. Таким образом, гиперемический ответ может также зависеть от эндотелиального NO, связанного с механизмами, опосредованными потоком [50].

При глаукоме реакция сетчатки и ONH BF на стимуляцию мерцания снижается [51-53]. Факторы, способствующие уменьшению гиперемического ответа при глаукоме, представлены на рисунке 3. Первичная сосудистая дисрегуляция, по-видимому, связана с аномальной нейронаучной связью сетчатки, поскольку у пациентов с вазоспастикой снижается реакция на стимуляцию мерцания [54]. В соответствии с этой идеей эндотелиальная дисфункция может быть также связана с измененными ответами, наблюдаемыми при глаукоме [42]. Однако уровень ВГД, по-видимому, напрямую не связан с уменьшенным гиперемическим ответом, поскольку кратковременное повышение не влияет на индуцированную фликкером вазодилатацию [29]. Активированные астроциты при глаукоме также являются потенциальными источниками нарушенной вазодилататорной реакции на стимуляцию мерцания, хотя эта гипотеза остается недоказанной. Независимо от механизмов, способствующих уменьшению реакции мерцания при глаукоме, вполне возможно, что аномальная нейрососудистая связь играет роль во вторичных оскорблениях РГК, как показано на рисунке 1.

Одной из причин, почему наше понимание взаимосвязи между OPP и глаукомой все еще ограничено, заключается в трудностях измерения сетчатки и ONH BF [55-58]. Допплеровская оптическая когерентная томография может стать методом, позволяющим измерять BF достоверным и воспроизводимым способом [59-61,62]. Это улучшение технологии связано с надеждой на получение более глубокого понимания окулярной регуляции BF.

Возможно ли увеличить ОПП в рамках лечения глаукомы? Скорее всего, это не так. С одной стороны, фармакологически трудно увеличить ОПП. С другой стороны, нужно быть осторожным, чтобы не вызвать системную гипертензию с такими подходами. Исключением может быть снижение антигипертензивного лечения у пациентов с системной гипертензией, чтобы предотвратить очень низкие ОРП [63]. Когда внедряются нейропротективные стратегии, оказывается, что недостаточно сосредоточиться на путях, которые связаны с запрограммированной гибелью клеток RGCs (рисунок 4). Скорее всего, необходимо также нацеливаться на нейрососудистые, а также нейровоспалительные пути (не описанные в этом обзоре) [10 ••]. Как правило, следует лучше описать пути, ведущие к первичным и вторичным оскорблениям в глаукоме, для нацеливания на нейроваскулярный компонент при глаукоме.

Бумаги, представляющие особый интерес, публикуемые в период обзора, были выделены следующим образом: • Особый интерес

• непогашенная заинтересованность

Краткий обзор соотношения между артериальным давлением и глаукомой.

Краткое изложение наших текущих данных о вовлечении нейрососудистой в нейродегенеративное заболевание.

Глубокий обзор роли повреждения митохондрий при потере глаукоматозных ганглиозных клеток.

Предоставляет концепцию патогенеза глаукомы с особым упором на биомеханические свойства глазных тканей.

Исследование показало, что существуют значительные различия в авторегуляции кровотока хориоидальной и зрительной нервной головки во время как увеличения, так и снижения давления перфузии.

Обзор современного понимания ауторегуляции в глазных сосудах.

Исследование, показывающее, что флуктуация давления перфузии глаз является важным фактором риска прогрессирования глаукомы.

Первые данные о человеке, указывающие на то, что кровоток может не только зависеть от давления перфузии глаз, но также от уровня внутриглазного давления и артериального давления.

Обзор, обобщающий наши современные знания об эндотелиальной дисфункции при глаукоме.

Первое исследование, показывающее роль участия астроцитов в ауторегуляции глазного кровотока.

В настоящем документе рассматривается наше современное понимание церебральной нейрососудистой связи.

Обзор регуляции кровообращения глаз с особым акцентом на нейрососудистые механизмы.

Исследование показало, что допплеровский ОКТ является действенным методом измерения кровотока сетчатки.

Часть экспериментальной работы, упомянутой в этой статье, поддерживается следующими грантами: Фонд содействия научным исследованиям (FWF), проекты №. APP21570FW и APP21406FW, проект австрийского агентства по продвижению исследований (FFG) FA 607A0502, лаборатория лазерного развития Кристиана Допплера и их применение в медицине.

Модель первичных и вторичных оскорблений при глаукоме и участие низкого давления перфузии глаз (OPP). Первичное оскорбление происходит на головке зрительного нерва из-за увеличения внутриглазного давления (IOP) и ишемии головы зрительного нерва (ONH). Снижение давления цереброспинальной жидкости (CSF) и биомеханические свойства глазных тканей изменяют восприимчивость. В первичных открытых углах глаукомы (POAG) сетчатые ганглиозные клетки (RGCs) затем функционируют в состояниях с пониженной энергией с пораженными митохондриями. Окислительный стресс, вызванный реактивными кислородными видами (ROS) и вторичными оскорблениями, такими как аномальная ауторегуляция аномальной нейрососудистой связи, может привести к смерти RGC.

Аномальная ауторегуляция при глаукоме и факторы, которые могут способствовать. Первичная сосудистая дисрегуляция, эндотелиальная дисфункция, активация астроцитов и повышенное внутриглазное давление индуцируют скомпрометированную ауторегуляцию, приводящую к аномальному соотношению давления и потока. Затем периоды ишемии чаще возникают при уменьшении давления перфузии глаз (OPP), когда ОПП колеблется и когда увеличивается внутриглазное давление (ВГД).

Аномальная нейрососудистая связь при глаукоме и факторы, которые могут способствовать. Первичная сосудистая дисрегуляция, эндотелиальная дисфункция, активация астроцитов и дисфункция нейронов индуцируют скомпрометированную нейрососудистую связь. Это приведет к периодам сокращения питания питательных веществ (включая кислород и глюкозу) во время стимуляции нейронов. Такие периоды с большей вероятностью будут возникать при уменьшении давления перфузии глаз (OPP) или при изменении ОПП.

Нейрозащитным стратегиям необходимо не только учитывать нейродегенеративную потерю РГК, но также нейрососудистые и нейровоспалительные компоненты.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *