Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Современные концепции патофизиологии глаукомы

Current concepts in the pathophysiology of glaucoma
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2712693/

Глаукома, вторая ведущая причина слепоты, характеризуется изменениями в оптическом диске и дефектами поля зрения. Повышенное внутриглазное давление считалось основным фактором, ответственным за глаукоматозную оптическую невропатию, связанную с гибелью ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов. Обширные исследования патофизиологии глаукомы теперь показывают роль множественных факторов в развитии гибели клеток ганглиозных клеток сетчатки. Лучшее понимание патофизиологических механизмов, связанных с возникновением и прогрессированием глаукоматозной оптической невропатии, имеет решающее значение для развития лучших терапевтических возможностей. Этот обзор представляет собой попытку обобщить современные концепции патофизиологии глаукомы, чтобы можно было признать новые терапевтические цели.

Литература, доступная в Национальной медицинской библиотеке и онлайн-поисковой машине Pubmed, использовалась для обзора литературы.

Глаукома, ведущая причина необратимой визуальной потери, характеризуется потерей ганглиозных клеток сетчатки (РГК) и их аксонов в течение многих лет. Глаукоматозная оптическая невропатия характеризуется изменениями в оптическом диске и дефектами зрительного поля. [12] Морфологические изменения в оптическом диске имеют форму истончения нейроретинального ободка, бледности и прогрессирующего купирования оптического диска. Связанные с геморрагом дефекты слоя нервного волокна сетчатки предшествуют измеримым изменениям конфигурации оптического диска. [3] Визуальные дефекты поля в глаукоме часто обнаруживаются только после потери 40% аксонов [4].

Патофизиология глаукоматозной оптической невропатии не совсем понятна. Является ли сайт первичного повреждения телом клетки ганглия или их аксоны, остается яростно спорным. Независимо от исходного места повреждения нейронов и задействованных механизмов, конечным результатом является смерть РГК и их аксонов, приводящих к необратимой визуальной потере. В этой статье представлен обзор различных механизмов, участвующих в развитии глаукоматозной оптической невропатии. Литература, опубликованная в период с 1984 по 2006 год, была рассмотрена за исключением двух исследовательских работ (Lucas and Newhouse, 1957 и Onley, 1969), которые были включены, чтобы показать, что важную роль токсичности глутамата при глаукоматозной атрофии зрительного нерва подозревают в течение длительного времени. Вся рассматриваемая литература была получена из Национальной медицинской библиотеки и онлайн-поисковой системы Pubmed. Все ссылки на статьи были опубликованы в журналах на английском языке.

Глаукома является гетерогенной группой заболеваний, и патофизиология глаукомы считается многофакторной. Считается, что множественные факторы, действующие либо на клеточные тела, либо на их аксоны, приводят к смерти RGC. Согласно различным теориям, такие факторы, как повышенное внутриглазное давление (ВГД) и дисрегуляция сосудов, в первую очередь способствуют первоначальному оскорблению во время глаукоматозной атрофии в виде обструкции к аксоплазменному потоку внутри аксонов RGC на пластинчатой ​​криброзе, измененной микроциркуляции зрительного нерва на уровень пластинки и изменения в ламинарной глиальной и соединительной ткани. Факторы, приводящие к вторичному оскорблению, включают в себя экситотоксический ущерб, вызванный глутаматом или глицином, высвобождаемым из поврежденных нейронов, и окислительным повреждением, вызванным перепроизводством оксида азота (NO) и других видов активного кислорода. Какими бы ни были первичные и вторичные факторы, конечным результатом глаукоматозных глаз является дисфункция и смерть РГК, приводящая к необратимой визуальной потере, в результате сложного взаимодействия нескольких факторов, а не любого из них, функционирующих индивидуально. [5]

Характерное изменение в головке зрительного нерва при глаукоме является «купированием» оптического диска, в котором ганглиозные клеточные аксоны были потеряны. Смерть аксонов связана с потерей тел ганглиозных клеток в терминалах аксонов сетчатки и ганглиона в дорсальном латеральном коленчатом теле. Смерть РГК в глаукоматозных глазах человека и экспериментальных животных моделях глаукомы происходит путем апоптоза [67], что также является средством устранения 50% РГК при нормальной организации развития зрительного пути. [8] Апоптоз — это процесс запрограммированной гибели клеток в отсутствие воспаления, характеризующийся фрагментацией ДНК, сгущением хромосом, усадкой клеток и мембранным кровоизлиянием [9]. Ядерный урон сопровождается разрушением клетки на несколько связанных с мембраной везикул, которые поглощаются соседними клетками. Некоторые исследователи предложили предпочтительную потерю более крупных ганглиозных клеток в сетчатке, принадлежащих к классам зонтичных зон и малой клетки [410-12], но этот вопрос все еще остается спорным [13]. Несмотря на наличие убедительных доказательств, свидетельствующих об апоптозе как первичном и раннем механизме гибели ганглиозных клеток в глаукоме, некроз также является вспомогательным механизмом на поздней фазе, свидетельством чему было обнаружено у крыс, подвергшихся трансекции зрительного нерва [14].

Каспазы, семейство аспартилспецифических протеаз цистеина, стали центральными регуляторами апоптоза. Эти ферменты присутствуют в виде неактивных зимогенов и после активации активируют упорядоченный каскад, приводящий к протеолизу ключевых цитозольных и ядерных компонентов и возможному разрушению клетки [15]. Активация каспаз включает внешний и внутренний путь. Внешний путь включает взаимодействие специфических лигандов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-A), с рецепторами поверхностных рецепторов, тогда как собственный путь регулируется проапоптотическими молекулами, высвобождаемыми из митохондрии [16]. У крыс, подвергшихся аксотомии, внутриглазное применение различных ингибиторов каспазы спасло до 34% РГК, которые в противном случае умерли бы через 14 дней после трансфекции зрительного нерва. Вовлечение каспаз в апоптоз RGC указывает на возможную роль дополнительных интервенционных стратегий с использованием ингибиторов каспазы [17].

Хотя свидетельства указывают на центральную роль каспаз в смерти взрослых RGC, растет количество доказательств, предполагающих участие каспаз-независимых путей в смерти RGC при определенных условиях. Spalding et al. сообщили о значительной гибели RGC в течение 24 часов после высвобождения колликулюса у крыс новорожденных, которые не ингибировались общими или специфическими ингибиторами каспазы [18].

До недавнего времени считалось, что повышенный ВГД играет важную роль в апоптозе RGC, и также верно, что снижение повышенного ВГД часто помогает замедлить прогрессирование дегенеративных изменений в глаукоме. Однако среди пациентов с глаукомой только от одной трети до половины всех пациентов с глаукомой повышали ВГД на начальных стадиях. [11920] В среднем 30-40% пациентов с глаукоматозными дефектами визуального поля диагностируются как имеющие нормальное напряжение глаукомы (NTG) в периферических клиниках [21]. Таким образом, повышенный ВГД считается важным, но не единственным фактором, ответственным за повреждение зрительного нерва.

Повышенный ВГД часто возникает в результате изменения динамики водного юмора из-за изменений в трабекулярной сетке, что приводит к нарушению дренажа воды. Было показано, что трабекулярная сетка проявляет цитоскелетные изменения в клетках [22], измененную клеточность [2324] и изменения внеклеточного матрикса (ECM). [25-27] Несколько исследователей изучили связь потери RGC и повышенного ВГД. Значительная положительная корреляция наблюдалась между изменением смерти IOP и RGC у глаукоматозных крыс. [28-30] Наблюдается также положительная корреляция между уровнем и продолжительностью повышенных потерь в аксонах IOP и RGC. [2930] Потеря половины клеток ганглия происходит в течение первых двух-трех месяцев возвышения IOP. [31-33] Было обнаружено, что смерть RGC в экспериментальной глаукоме происходит в процессе апоптоза [734], а повышение IOP может непосредственно индуцировать RGC смерть апоптозом [32]. Результаты ряда экспериментов показывают, что смерть RGC после воздействия повышенного ВГД происходит в два этапа. Первый этап длится около трех недель с потерей приблизительно 12% RGCs в неделю. Считается, что за ним следует вторая медленная фаза потери нейронов [32]. Основным механизмом потери нейронов в начальной фазе является апоптоз [35], тогда как во второй фазе нейронная потеря связана с токсическими эффектами первичных дегенерирующих нейронов в дополнение к постоянному воздействию повышенного ВГД [30].

Сотовые реакции на изменения ВГД, приводящие к апоптозу РГК, не совсем понятны. Возможный механизм апоптоза RGC, по-видимому, связан с изменениями компонентов экстрацеллюлярного матрикса в сетчатке глаукоматозных глаз в ответ на повышенный ВГД. Обширная ремоделирование ECM, включая коллаген I и IV, трансформирующий фактор роста ß2 (TGF-ß2) и матриксную металлопротеиназу (MMP) -1, обнаружена в глаукоматозных глазах. [36-38] ECM отвечает за обеспечение сигналов прилипания тем самым контролируя клеточные функции и выживаемость клеток [39]. Поэтому изменения в специфических ECM-компонентах могут прерывать взаимодействия клеток-клеток и клеток-ECM, приводя к гибели клеток апоптозом.

ММП являются основными ферментами, разрушающими матрицу. В недавнем исследовании усиленная активность MMP-9 была обнаружена в апоптотических RGCs наряду с уменьшением осаждения ламинина в слое RGC, что говорит о повышенной деградации ECM на сайте сетчатки в ответ на воздействие повышенного IOP [40]. Ламинин является важным компонентом ECM, который облегчает клеточную адгезию и выживание, взаимодействуя с клеточными интегринами. Дезинтеграция и потеря ламинина в результате увеличения количества протеаз, таких как MMP-9, приводит к недостаточной связи клеток-ECM, тем самым способствуя потере клеток апоптозом [41]. Таким образом, результаты вышеупомянутых исследований показывают, что при воздействии повышенного ВГД увеличивается секреция ММР-9 из РГК, что приводит к усилению деградации ламинина и апоптоза. Согласно другому объяснению повышенный ВГД вызывает механическое повреждение аксонов RGC в области головки зрительного нерва, которая прогрессирует до ретроградного повреждения тела RGC. Повреждение органов RGC приводит к усиленной секреции ММР, что, в свою очередь, вызывает изменения ECM и апоптоз. Другая альтернативная теория предполагает, что повышенная экспрессия MMP в результате воздействия повышенного ВГД может опосредуться косвенно раздражающим глутаматом нейротрансмиттера. Обнаружено, что повышение рецептуры глутаматных рецепторов в клетках сетчатки связано с увеличением экспрессии ММР-9 [42]. Было также продемонстрировано, что воздействие повышенного ВГД приводит к активации астроцитов сетчатки [43]. Эти активированные астроциты выделяют ММР, чтобы вызвать изменения в структуре ремоделирования матрицы. [44]

Известно, что факторы роста и их рецепторы регулируют клеточные функции, цитоскелетные организации и компоненты ECM в глазной ткани. Трабекулярная сетка, астроциты зрительного нерва, а также клетки криномы пластинки экспрессируют широкий спектр факторов роста, таких как фактор нейротрофина и TGF-β2. Эти факторы роста могут играть важную роль, влияя на нормальное развитие и клеточные функции в трабекулярной сетке, а также сетчатки. В ретроградовом аксоплазматическом транспортном блоке сетчатки в результате повышенного ВГД могут лишить РГК питания мозгового нейротрофинового фактора (BDNF), что важно для регулирования клеточного метаболизма и выживаемости клеток. Дефицит BDNF может также привести к прогрессированию апоптоза RGC. [45] Эти эффекты, по-видимому, дополнительно модулируются увеличением высвобождения TGF-β2 активированными астроцитами в ответ на повышенный ВГД [37].

Nakazawa и др., Теперь продемонстрировали быструю регуляцию TNF-A у крыс с экспериментально индуцированным повышенным ВГД, и это последовательно сопровождалось активацией микроглией, потерей олигодендроцитов зрительного нерва и задержкой потери РГК. [46] Повышенная регуляция TNF-A в астроцитах была также обнаружена в глаукоматозной головке зрительного нерва человека, и было обнаружено, что это выражение является параллельным прогрессированию нейродегенерации. Стимуляция TNF-A, по-видимому, способствует повреждению нейронов как прямым воздействием на аксоны RGC, так и индуцированием синтазы оксида азота (NOS) -2 в астроцитах [47]. Краткое описание механизмов, связанных с апоптозом RGC, вторичным по отношению к повышенному ВГД, представлено на рисунке 1.

Механизмы, связанные с глаукоматозным апоптозом RGC, вторичным по отношению к повышенному ВГД. TNF-A — Фактор некроза опухоли-альфа, MMP — Матричная металлопротеиназа, NOS-2 — Синтаза-оксид азота-2

Очевидно, что повышенный ВГД играет важную роль в повреждении РГК у глаукоматозных глаз, но терапевтический контроль ВГД у многих пациентов недостаточен для улучшения зрительных функций и остановки прогрессирования процесса болезни. [4849] Кроме того, глаукоматозные изменения наблюдались у лиц с нормальным ВГД. Это говорит о критической роли других факторов в инициировании и прогрессировании глаукоматозных изменений.

Ряд косвенных доказательств указывает на связь между сосудистой недостаточностью и глаукомой. Положительная связь глаукомы наблюдалась при мигрени [5051] и периферических сосудистых аномалиях [5253], которые связаны с нарушением регуляции мозговой и периферической сосудистой сети соответственно. Повышенная чувствительность к эндотелин-1-опосредованной вазоконстрикции связана с этими сосудистыми аномалиями. Возможная роль этого сосудосуживающего средства также подозревается в патогенезе глаукомы, поскольку повышенные уровни эндотелина-1 были обнаружены в водной среде и плазме пациентов с глаукомой [54-57]. Другие свидетельства указывают на положительную связь между глаукомой и сосудистой недостаточностью были обеспечены магнитно-резонансной томографией у пациентов с глаукомой, выявляющих пан-церебральную ишемию [58] и увеличением частоты церебральных инфарктов [59]. Старение также считается важным фактором риска развития глаукомы, и прогрессирующее снижение церебральной и глазной перфузии наблюдается с возрастом [6061]. На основании этих наблюдений можно предположить, что повреждение нейронов в глаукоме представляет собой хроническую переднюю ишемическую оптическую невропатию.

В здоровом глазу требуется постоянный поток крови в сетчатке и головке зрительного нерва, чтобы удовлетворить высокие метаболические потребности в этих жизненно важных частях глаза. Для поддержания постоянной скорости кровотока эффективный механизм ауторегуляции функционирует в артериях, артериолах и капиллярах в широком диапазоне ежедневных колебаний давления перфузии глаз, который зависит как от системного кровяного давления, так и от ВГД [62]. Эти механизмы ауторегуляции не столь устойчивы у пожилых людей, как у молодежи. Об этом свидетельствует исследование, проведенное Мацуурой и Каваи, показывающее устойчивую хориоидальную гиперперфузию в ответ на экспериментально индуцированную овулярную гипертензию у молодых крыс, тогда как у более старых крыс подобное увеличение хориоидальной перфузии не наблюдалось [63]. Таким образом, недостаточные механизмы ауторегуляции, приводящие к ишемии, способствуют развитию глаукоматозного повреждения нейронов с возрастом. Первичная открытая угловая глаукома (POAG) и пациенты NTG также показали хронически уменьшенную головку зрительного нерва и кровоток в сетчатке [6465], особенно у людей с низким системным артериальным давлением, что приводит к снижению давления перфузии глаз. [66] Снижение диастолического давления перфузии в настоящее время признано важным фактором риска для ПОАГ [67].

Молекулярные механизмы, приводящие к гибели RGC из-за сосудистой дисрегуляции, не совсем понятны. Сосудистая недостаточность может непосредственно повредить и вызвать апоптоз RGC. Урегулирование экспрессии MMP-9 в циркулирующих лейкоцитах наблюдалось у пациентов с вазоспастическим NTG [68]. Повышение активности MMP может быть прямым ответом на ишемическое повреждение или может быть вторичным ответом на повышенные уровни эндотелина и TNF-A. MMP, продуцируемый циркулирующими лейкоцитами этих пациентов, может быть вовлечен в частичный барьерный пробой и повреждение RGC [69] [рис. 2].

Механизмы, связанные с глаукоматозным апоптозом RGC, вторичным по отношению к сосудистой дисрегуляции. TNF-A — Фактор некроза опухоли-альфа, MMP — Матричная металлопротеиназа, NOS-2 — Синтаза-оксид азота-2

Апоптотическая гибель клеток RGC также была приписана токсичности, опосредованной глутаматом, и при воздействии гипоксических состояний клетки сетчатки, как известно, высвобождают глутамат [70]. Глутамат аминокислоты является важным нейромедиатором в центральной нервной системе и сетчатке. Концентрации глутамата выше физиологической концентрации токсичны для нейронов в зависимости от продолжительности и степени увеличения концентрации. Токсичность после острого воздействия высоких уровней глутамата хорошо документирована. Эта токсичность глутамата была впервые описана Лукасом и Ньюхаузом в 1957 году, которые наблюдали сильное разрушение РГК после подкожной инъекции глутамата у молодых мышей [71]. Подобная глутамат-индуцированная токсичность сетчатки наблюдалась также у Onley, и по мере развития поражений при воздействии избыточных уровней возбуждающего нейротрансмиттера они были описаны как экситотоксичные [72]. Было обнаружено, что незначительное, но хроническое повышение уровня глутамата является токсичным для клеток ганглия [73].

Нейропередача, опосредованная глутаматом, осуществляется через ионотропные и метаботропные рецепторы [Fig. 3]. Ионнотропные глутаматные рецепторы включают рецепторы рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), кината (KA) и альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA). Метабротропные рецепторы (mGluR) являются G-белковыми рецепторами и делятся на три группы. Экситотоксичность, вызванная глутаматом, в первую очередь опосредуется с помощью ионотропных рецепторов подтипа NMDA. [7475] Активация NMDA-рецептора приводит к открытию связанных ионных каналов и введению внеклеточных Ca ++ и Na + в нейроны. Глутамат-опосредованная токсичность нейронов зависит от притока внеклеточного Ca +, который, в свою очередь, действует как второй мессенджер, чтобы активировать нисходящие сигнальные пути, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. [747677] Было показано, что экспериментальное введение NMDA-антагонистов предотвращает индуцированную глутаматом экситотоксичность [78]. Кроме того, было показано, что активатор тканевого плазминогена (tPA), присутствующий в нейронах сетчатки, является важным эндогенным фактором, облегчающим опосредованную NMDA экситотоксичность. Хотя механизм действия tPA не совсем понятен, он, по-видимому, не связан с превращением плазминогена в плазмин [7980] Было продемонстрировано, что активация метаботропного не-NMDA-рецептора защищает от NMDA-опосредованной токсичности глутамата в первичной культуре мозжечковых нейронов [81].

Экситотоксичность глутамата, приводящая к апоптозу RGC

Было обнаружено, что низкие концентрации глутамата активируют Ca ++-проницаемые рецепторы AMPA-KA в культивируемых RGCs, что приводит к увеличению Ca ++ и снижению выживаемости RGC [82]. Рецепторы KA не являются синаптическими и имеют уникальную возможность сообщать о несинаптических глутаматах. При низких концентрациях 1-5 мкМ концентрация каината внутри кальция значительно возрастает без значительной деполяризации. Эта низкая концентрация каината вызывает гибель клеток ганглия, которые могут быть ингибированы специфическими антагонистами каинатного рецептора. Связанная с каинатом токсичность, которая возникает в результате избыточного притока кальция, также может быть ингибирована полиаминами и фосфатазой кальция, которые подавляют приток кальция. Таким образом, активация ионотропных глутаматных рецепторов может вызывать нейротоксичность, не связанную с нейровозбуждением [83].

Имеются данные о том, что среди активации mGluR группы I mGluRs увеличивает возбуждение нейронов, тогда как у II и III групп снижается синаптическая передача. Поэтому предполагается, что антагонисты mGluR группы I и агонисты mGluR группы II и III обеспечивают нейропротекторные эффекты. [84]

Для поддержания физиологических концентраций и для защиты ганглиозных клеток от гибели экситотоксичных клеток требуется соответствующее удаление синаптического глутамата. Глиальные клетки, особенно клетки Мюллера и астроциты, присутствующие вокруг синапсов, экспрессируют трансплантат глутамата, который помогает в очистке внеклеточного глутамата, перенося его внутрь клеток глиальных клеток [85]. В глиальных клетках глутамат превращается в глутамин в присутствии глутамина синтетазы. Глютамин не токсичен и высвобождается глиальными клетками, которые поглощаются нейронными клетками, где он снова превращается в глутамат в присутствии глутаминазы, и поэтому хранилища нейротрансмиттеров пополняются и токсичность глутамата предотвращается.

Отклонения от этого нормального цикла глутамата / глутамина сетчатки наблюдались в экспериментальных моделях глаукомы. В модели глаукомы крысы Moreno et al. Сообщили о значительном снижении поглощения глутамата сетчатки, уменьшении активности глутамина синтетазы, значительно увеличили поглощение и высвобождение глутамина и значительно увеличили активность глютаминазы у окулогипертензивных крыс. [86] В одном исследовании иммуногистохимический анализ глаукоматозных и контрольных глаз человека выявил снижение уровня как переносчика глутамата, переносчика возбуждающих аминокислот (EAAT) -1, так и подтипа NMDAR1, предполагая, что потеря EAAT-1 при глаукоме может объяснять повышенный уровень глутамата, обнаруженного в глаукоматозной стекловидной оболочке, и приводят к компенсационной подавлению NMDAR-1. В том же исследовании было также отмечено, что интравитреальная инъекция нейротрофического фактора глиального происхождения (GDNF) у крыс приводит к повышенным уровням как EAAT-1, так и NMDAR-1 [87]. В РГК как у людей, так и у крыс наблюдается устойчивая экспрессия варианта трансплантатора глутамата GLT-1c. GLT-1c в нормальных глазах выражается только в фоторецепторах. Индукция GLT-1c в RGCs в попытке защитить себя от токсических уровней глутамата указывает на важную роль нарушенного гомеостаза глутамата при глаукоматозной гибели клеток [88]. Кроме того, изменения уровня уровней m-РНК глутамат-транспортера наблюдались как в острой, так и в хронической моделях сублетальных повреждений в глазу, и эти изменения, вероятно, представляют собой транскрипционно регулируемый физиологический ответ [89].

В некоторых исследованиях была предложена корреляция между повышенными уровнями глутамата в стекловидной и апоптотической гибели клеток в сетчатке, однако другие не сообщили об изменениях уровня глутамата в стекловидном стекле в глаукоматозных глазах. Повышенный уровень глутамата наблюдался в мутантном перепеле с глаукомоподобным расстройством [90]. Повышенные уровни глутамата в стекловидной области были обнаружены в модели ишемии зрительного нерва in vivo [91]. У пациентов с окклюзией сетчатки сетчатки, ведущей к острой ишемии сетчатки, было обнаружено, что водные уровни глутамата повышаются, вероятно, в результате диффузии из стекловидного тела, что указывает на важную роль повышенных уровней внеклеточного глутамата при ишемическом повреждении сетчатки [92]. Dreyer и др., Сообщили о значительном повышении уровня витреального глутамата у глаукоматозных обезьян по сравнению с нормальными обезьянами [93]. Позже, в исследовании, в котором участвовали 26 обезьян Картер-Доусон и др., Сообщалось, что не было существенных различий в концентрации витреального глутамата между стекловидным от нормальных контрольных глаз и глаукоматозных глаз и не было существенной разницы в результатах между анализами, выполненными в две независимые лаборатории. [94] Харе и др. Также не сообщали о значительных изменениях уровня витрального глутамата в глаукоматозных глазах обезьян по сравнению с контрольными глазами. [95] В другом исследовании, в котором участвовали восемь пациентов с глаукомой, достоверные изменения не наблюдались у витральных глутаматов Хонканеном [96]. Эти результаты резко контрастировали с докладом Dreyer et al., И даже после рассмотрения всех возможных факторов, которые могли повлиять на измерение уровней глутамата, исключительно высокие уровни глутамата не могли быть объяснены. Поэтому достоверность результатов Дрейера и др. Была сомнительной. Злоупотребление обвинениями в научном проступке было инициировано должностными лицами Гарвардского университета, и автор быстро признал изготовление некоторых своих данных. Было наложено тяжелое наказание 10-летнего отказа от получения федеральных исследовательских фондов. [97]

Несмотря на противоречивые проблемы, упомянутые выше, экситотоксичность глутамата, по-видимому, играет важную роль в нейродегенеративных изменениях глаукомы. Однако остается определить, является ли экссутотоксичность глутамата исходным ответом на повышенное давление и ишемию или же играет более критическую роль вторичный ответ, вызванный высвобождением из умирающих ганглиозных клеток.

Оксид азота играет важную и полезную роль в функции организма при секреции в физиологических количествах, однако избыточное производство NO связано с различными неврологическими и неврологическими состояниями, включая глаукому. NOS производит NO путем окисления L-аргинина и обнаружен в трех изоформах. [98]

В нормальных глазах человека присутствие NOS-1 было обнаружено в рассеянных астроцитах по всей головке зрительного нерва, что указывает на то, что NOS-1 является конститутивным ферментом в определенных глиях, а NO служит как физиологический медиатор между астроцитами или между астроцитами и аксонами. У пациентов с глаукомой большое количество клеток демонстрирует положительную активность NOS-1 на поверхности витрея, в остаточных глиальных клетках и клетках в пластинчатой ​​криброзе в глаукоматозной ткани. Также наблюдалась повышенная экспрессия гена мРНК и, предположительно, de novo синтез изоформы NOS-1 в астроцитах пластинчатой ​​криброзы. NOS-3 также является конститутивным ферментом, присутствующим в сосудистых эндотелиальных клетках в предламинарной области головы зрительного нерва в нормальных глазах и функционирует как сосудорасширяющее средство. В глаукоматозных глазах, вызывая вазодилатацию и увеличивая кровоток, NOS-3 индукция может оказывать нейропротективное действие. Роль NOS-3, присутствующего в астроцитах глаукоматозных головок зрительного нерва, неизвестна. [99]

NOS-2 является индуцибельной формой фермента (iNOS), которая вызывает избыточные количества NO в различных условиях, таких как воздействие цитокинов [100] и давление [101]. Значительные количества NOS-2 были обнаружены в астроцитах [102] и микроглии [103] у головы зрительного нерва пациентов с глаукомой. Наблюдались повышенные уровни NO в водной юморе пациентов с глаукомой [104], а также наблюдалась генетическая ассоциация iNOS и POAG [105]. Эксперименты на животных также показали связь повышенных уровней NO в окуляре с гибелью RGC. Siu и др., Наблюдали значительно повышенные уровни NO в сетчатке крыс, через 35 дней после лазерного лечения [106]. В этот момент времени после лазерного лечения крысы значительно повысили ВГД и значительно сократили количество РГК, тем самым установив связь между избыточным образованием NO и RGC. Аномалии NO-содержащих клеток в трабекулярной сетке, канале Шлема и цилиарном теле также были обнаружены у пациентов с POAG, однако неизвестно, являются ли эти аномалии проявлениями глаукомы и ее лечение или предшествуют развитию болезни [107 ]

Молекулярные механизмы индукции NOS-2 и продуцирование нейротоксических количеств NO изучались в культуре астроцитов зрительного нерва человека. Помимо повышенного давления, различные цитокины играют ключевую роль в индукции NOS-2. Воздействие астроцитов зрительного нерва на интерфероновую гамма и интерлейкин-1β в культуре стимулирует продукцию NOS-2 в течение 24 ч [102] TNF-A, по-видимому, является еще одним более важным цитокином, и воздействие астроцитов на TNF-A в культуре вызывает индукцию NOS-2 [47]. Этот цитокин наряду с рецептором TNF-1 был обнаружен в глаукоматозных головках зрительного нерва. Таким образом, воздействие цитокинов трансформирует астроциты зрительного нерва человека в реактивные астроциты, которые содержат NOS-2 и обладают способностью продуцировать нейротоксические количества NO. Помимо важной роли цитокинов, также наблюдалось, что астроциты зрительного нерва человека при воздействии повышенного гидростатического давления в культуре выражают повышенные уровни NOS-2, указывающие на прямой эффект повышенного давления для индукции NOS-2 в астроцитах [106]. ] Прямое нейротоксическое действие NO на RGC в головке зрительного нерва подтверждается также нейропротективным действием аминогуанидина, специфического ингибитора NOS-2 у крыс с хронически повышенным ВГД [108].

Таким образом, большой объем данных свидетельствует о том, что чрезмерное количество NO, вырабатываемое астроцитами и микроглиями в головке зрительного нерва, играет решающую роль в развитии оптической невропатии, связанной с глаукомой. Избыток NO, полученного таким образом, свободно проникает в клетки после диффузии через локальное микроокружение [109]. Это свободный радикал умеренной реактивности и после ввода клетки приводит к получению высокореактивных свободных радикалов, таких как пероксинитрит, после объединения с супероксидом (продукт метаболизма митохондрий). Эти высокореактивные свободные радикалы способны вызвать массовое разрушение клеточных компонентов и макромолекул [110].

Окулярная ткань снабжена очень эффективным антиоксидантным защитным механизмом, который включает восстановленную систему глутатиона (GSH) и супероксиддисмутазу-каталазу. Аскорбиновая кислота также играет важную защитную роль, и ее высокая концентрация обнаружена в стекловидном юморе, роговице [111], слезной пленке [113], центральном эпителии роговицы [114] и водной юморе [115]. Чрезмерное образование свободных радикалов и окислительного стресса признается как этиопатогенетический фактор во многих глазных заболеваниях, таких как катаракта, [116] возрастная макулярная дегенерация [117] и более поздняя глаукома [118]. Пациенты, пораженные глаукомой, показали значительно обедненный антиоксидантный потенциал в водном юморе, [119] увеличение сывороточных антител против глутатион-S-трансферазы, [120] снижение уровней глутатиона в плазме [121] и увеличение количества продуктов перекисного окисления липидов в плазме [122].

Сосудистая дисрегуляция, вызывая ишемию и реперфузию, может быть основной патогенной стадией индуцирования окислительного стресса. [123] При окислительном стрессе эндотелиальные функции изменяются, особенно продуцирование эндотелия-1 и NO. [124125] Эндотелин-1 был идентифицирован как возможный эффектор в ПОАГ, поскольку он приводит к изменениям в клетках трабекулярной сетки, вызывая вазоконстрикцию и тем самым изменяя ВГД [126]. Значительно повышенные уровни эндотелина-1 были обнаружены в водной юморе пациентов с глаукомой по сравнению с нормальным контролем [57]. NO, помимо вызывания повышенного высвобождения глутамата и токсичности нейронов, также реагирует с супероксидным анионом с образованием пероксинитритного радикала, который добавляет к повреждению, вызванному окислительным стрессом [127]. Известно, что окислительный стресс в результате накопления свободных радикалов либо из аэробного метаболизма, либо дисрегуляции сосудов повреждает ДНК клеток трабекулярной сетки [128]. В результате измененная адгезия трабекулярных клеток с белками ECM приводит к перегруппировке цитоскелета и повышенной устойчивости к оттоку, приводящему к повышенному ВГД [129]. В исследованиях человека были обнаружены изменения в дренаже водного юмора после воздействия перекиси водорода [130]. Более обширные изменения в трабекулярных клетках были обнаружены в слоях трабекулярной сетки ближе к передней камере, что указывает на то, что воздействие на токсичные вещества, такие как свободные радикалы, в передней камере играет решающую роль как патогенетический фактор.

Результаты некоторых экспериментов на животных предложили возможные преимущества антиоксидантов при глаукоматозной оптической невропатии. Было обнаружено, что в крысиной модели глаукомы местное введение нового свободнорадикального акцептора с этерифицированными ионными хелаторными группами на основе метоксиполиэтиленгликоля скептически снижает IOP на 29,6%. В том же исследовании было обнаружено, что потеря RGC у крыс в ответ на интравитреальный NMDA снижалась при совместном введении NMDA с тем же новым свободным радикальным scavanger [131]. Было показано, что BDNF в сочетании с неспецифическим акцептором свободных радикалов спасает RGC от смерти у крыс с повышенным ВГД [132]. Результаты этих исследований указывают на ассоциацию окислительного стресса и развития глаукомы и возможные преимущества антиоксидантов при глаукоматозной оптической невропатии.

Глаукоматозная оптическая невропатия является хроническим процессом, который прогрессирует на протяжении многих лет. До недавнего времени модуляция повышенного ВГД была единственным методом терапевтического вмешательства. По мере того, как глаукоматозные изменения продолжают прогрессировать, несмотря на хорошо контролируемый ВГД, чрезвычайно важно развитие независимых от давления и предпочтительных стратегий нейропротективного лечения. Поскольку понимание патофизиологических механизмов, связанных с глаукоматозной оптической невропатией, значительно продвинулось, огромное количество исследований было стимулировано для разработки эффективных нейропротективных стратегий.

В результате различные терапевтические варианты показали эффективность в качестве нейропротективных агентов в экспериментальных исследованиях. Помимо глазных гипотензивных средств были предложены усилители глазного кровотока, такие как блокаторы кальциевых каналов, для обеспечения нейропротекции путем улучшения кровообращения головы зрительного нерва. Но есть опасения, что эти агенты снижают системное кровяное давление и могут ухудшить ишемию головного мозга зрительного нерва за счет снижения давления перфузии. Кроме того, ингибиторы карбоновой ангидразы улучшают кровообращение головы зрительного нерва.

Для лечения нейропротекторных эффектов на экспериментальных моделях животных были оценены различные агенты с антиапоптотической активностью. Было обнаружено, что как обратимые, так и необратимые ингибиторы каспазы защищают RGC у крыс с аутотомией. Было обнаружено, что эритропоэтин, способствующий пролиферации и дифференцировке клеток-предшественников костного мозга путем ингибирования апоптоза, при применении интравитреальной инъекции в эписклеральном сосуде, вызванной каутерией модели глаукомы крыс, повышает жизнеспособность RGC [133]. Однако использование этих агентов, которые действуют путем предотвращения апоптоза, на самом деле является лечением результата, а не самого дегенеративного процесса.

Терапевтические вмешательства, направленные на изменение процесса дегенерации RGC, также широко изучались. Множество нейротрофических факторов (BDNF, фактор роста нервов), антиоксидант (N-аце-тил-L-цистеин) и ингибитор NOS (L-NAME, аминогенидин) показали многообещающие нейропротективные эффекты путем модуляции процесса дегенерации RGC у экспериментальных животных. Антагонисты NMDA, судя по всему, обещают в нейропротекции глаукомы. Антагонисты NMDA-рецепторов в значительной степени провалили клинические испытания, поскольку они действуют, фактически блокируя все NMDA-рецепторы, а физиологическая активность NMDA имеет важное значение для нормальных функций нейронов. Мемантин, производное адамантина, показал обнадеживающие результаты, поскольку он избирательно блокирует чрезмерную активацию рецептора, не влияя на нормальную активность рецептора. Memantine является неконкурентным, с низким сродством, открытым канальным блокатором и блокирует связанный с рецептором ионный канал, когда он чрезмерно открыт. Поскольку его скорость не очень велика, он не накапливается по существу внутри канала, чтобы вмешиваться в нормальные нейронные функции. Таким образом, Мемантин хорошо переносится и одобрен для использования при болезни Альцгеймера [134]. Ожидаются результаты эффективности лечения оманным мемантином в рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом, двойном слепом клиническом исследовании с участием пациентов с ПААГ.

Несмотря на большое количество препаратов, демонстрирующих эффективность в экспериментах на животных, только один достиг стадии клинического испытания. Понятно, что концепция нейропротективных агентов, играющих важную роль в управлении глаукомой, все еще находится в зачаточном состоянии. Однако лучшее понимание патофизиологических механизмов, участвующих в глаукоме, несомненно, приведет нас к новой, безопасной и эффективной терапии глаукомы.

Подводя итог, основные факторы, ответственные за апоптотическую гибель клеток при глаукоме, включают не только повышенный ВГД, но и дисрегуляцию сосудов, особенно у людей с НТГ. Молекулярные механизмы включают в основном экссутотоксичность глутамата, повышенную экспрессию ММР, повышение активности TNF-альфа, увеличение экспрессии NOS-2 и окислительный стресс. Комплексная взаимосвязь между первичными и вторичными механизмами, участвующими в патофизиологии глаукомы, показана на рисунке 4. Хотя современные терапевтические подходы, которые в первую очередь направлены на снижение повышенного ВГД, показали большую эффективность в сохранении зрения при глаукоматозной оптической нейропатии, дальнейших исследованиях выявить и разработать фармакологические средства с преобладающими нейропротекторными эффектами, как ожидается, обеспечит лучшие терапевтические возможности. Ограниченный успех до сих пор в развитии эффективной нейропротективной терапии, вероятно, указывает на необходимость будущих исследований, которые включают в себя множество факторов, связанных с патофизиологией повреждения нейронов при глаукоме.

Комплексное взаимодействие первичных и вторичных факторов, приводящих к апоптозу RGC при глаукоме. TNF-A — фактор некроза опухоли-альфа, ECM — внеклеточный матрикс, NOS-2 — синтаза оксида азота-2

Источник поддержки: Nil

Конфликт интересов: не объявлено.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *