Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Инфекции вируса гриппа у пациентов со злокачественными новообразованиями — характеристики и исход сезона 2014/15. Опрос, проведенный Рабочей группой по инфекционным заболеваниям (AGIHO) Немецкого общества гематологии и медицинской онкологии (DGHO)

Influenza virus infections in patients with malignancies –– characteristics and outcome of the season 2014/15. A survey conducted by the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Haematology and Medical Oncology (DGHO)
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5309266/

Инфекции вируса гриппа (IVI) могут представлять жизненно важную угрозу для пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как лица, страдающие злокачественными новообразованиями, но конкретных данных об эпидемиологии и результатах у этих пациентов мало. В этом исследовании мы собрали данные о пациентах с активным раком или с историей рака, представляя документально подтвержденный IVI в восьми центрах в Германии. Были идентифицированы двести три пациента, страдающие гематологическими злокачественными опухолями или солидными опухолями; У 109 (54%) пациентов было активное злокачественное заболевание. Грипп А был обнаружен у 155 (77%) и гриппа В у 46 (23%) пациентов (роды не определены у двух пациентов). Клинические симптомы соответствовали инфекции верхних дыхательных путей в 55/203 (27%), гриппоподобной болезни в 82/203 (40%) и пневмонии в 67/203 (33%). Антивирусное лечение осельтамивиром было получено 116/195 (59%). Суперинфекции наблюдались в 37/203 (18%), и прием в отделение интенсивной терапии требовался в 26/203 (13%). Семнадцать пациентов (9%) умерли. Независимыми факторами риска смерти была отсрочена диагностика ИВЛ и бактериальной или грибковой суперинфекции, но не основная злокачественность или продолжающаяся иммуносупрессия. В заключение, пациенты с IVI демонстрируют высокие показатели пневмонии и смертности. Ранняя и быстрая диагностика имеет важное значение. Высокий уровень пневмонии и суперинфекции следует принимать во внимание при управлении ИВВ у этих пациентов.

Инфекции являются основной причиной смертности от лечения у онкологических больных. В то время как бактериальные и грибковые инфекции являются общими и хорошо известны, инфекции, приобретенные общинными респираторными вирусами, в прошлом часто получали меньше внимания. С появлением методов амплификации нуклеиновой кислоты (NAT) диагностика конкретных вирусных инфекций стала проще и быстрее, что позволило получить более точную информацию об эпидемиологии и результатах. Большинство исследований в отношении инфекций, вызванных общинными респираторными вирусами, включая грипп, у иммунокомпрометированного хозяина были выполнены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, особенно после трансплантации стволовых клеток (SCT) [1-7]. Тем не менее, существует очевидная потребность в получении информации о влиянии ИВВ у пациентов со всеми видами злокачественных новообразований, поскольку только в нескольких исследованиях были рассмотрены пациенты с твердыми опухолями [8]. В сезоне 2014/15 волна IVI была особенно сильна в Германии [9]. Он начался в октябре 2014 года и затронул особенно юго-восток Германии, распространяющийся оттуда с северо-запада над Германией, достигший максимума на второй неделе 2015 года и продолжавшийся до середины апреля 2015 года [9]. Генетический дрейф произошел у доминирующих вирусов гриппа A (H3N2) (62%), которые не были охвачены сезонной вакциной. Вирусы pdm09 вируса гриппа A (H1N1) были идентифицированы у 15%, а вирусы гриппа B — у 23% образцов, положительно влияющих на грипп [9].

Цель нашего исследования состояла в том, чтобы понять клиническую эпидемиологию и исход ИВВ у больных раком в течение сезона гриппа 2014/15 года, чтобы выявить пациентов с риском тяжелого течения инфекции и смертности.

Все пациенты (вне и больные) с активной злокачественностью или историей злокачественных заболеваний, представляющие документированный IVI, в один из восьми участвующих центров AGIHO (в немецких университетских больницах Бонн, Кельн, Галле / Заале, Гейдельберг, Йена, Магдебург , Майнц и Мюнхен) в период с ноября 2014 года по июнь 2015 года были включены в этот анализ.

Диагноз IVI был подтвержден испытаниями с использованием методов амплификации нуклеиновых кислот (NAT) из образцов дыхательных путей. Материалами, используемыми для анализа NAT, были в основном глоточные тампоны (почти 70%), но также использовались жидкости глоточного лаважа или жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BAL). Дальнейший подтипирование вируса гриппа A выполнялось, если оно доступно. Большинство центров также тестировали на респираторно-синцитиальный вирус (RSV), тогда как панель для других респираторных вирусов, включая парагрипп и риновирусы, варьировала в зависимости от разных лабораторий и не была задана.

Данные собирались на каждом сайте из медицинских записей, используя предопределенный короткий вопросник. В вопросник включались данные о демографии (возраст, пол), тип вируса гриппа, клиническое представление инфекции, лечение и исход, тип и лечение основных злокачественных заболеваний и иммуносупрессивная терапия, а также наличие коинфекций. Поскольку данные о статусе вакцинации в большинстве случаев недоступны из медицинских записей, мы попытались получить дополнительную информацию по этому вопросу путем (телефонного) собеседования или использования реестра гриппа органов здравоохранения в Йене, Гейдельберге и Майнце. Пациентов наблюдали за результатами до клинического разрешения инфекции, выписки из больницы или смерти. Данные были переданы в координационный центр (Йена) в анонимной форме.

Грипп-подобная болезнь (ГПЗ) определяется в соответствии с Европейским центром по профилактике и контролю заболеваний (ECDC) по крайней мере одним из четырех системных симптомов (лихорадка, недомогание, головная боль или миалгия) и по крайней мере один респираторный симптом (кашель, боль горло или одышка). Внезапное появление симптомов является обязательным [10].

Инфекция верхних дыхательных путей (URTI) анатомически определяется с учетом синусита и ринита и характеризуется новым возникновением симптомов, включая по крайней мере один из кашля, насморка, боли в горле или затрудненного дыхания.

Инфекция нижних дыхательных путей (LRTI), связанная с легочной паренхимой, определяется клиническими или радиологическими данными о пневмонии [11]. Тяжелая ЛРИ была определена как потребность в лечении в отделении интенсивной терапии (ОИТ) или смерти.

Обнаружение бактериальных или грибковых патогенов в БАЛ или культуре крови (БК) считалось подходящей суперинфекцией, за исключением следующих условий: В случае коагулазно-отрицательных стафилококков обнаружение патогена по меньшей мере в двух разных ВС требовалось для определения как соответствующая суперинфекция. Enterococcus spp. были признаны актуальными, если они были обнаружены в БК, но не были получены из образцов дыхательных путей. Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia, культивированные из глоточных жидкостей лаважа, считались загрязняющими веществами. Обнаружение респираторных вирусов в образцах, полученных из дыхательных путей, считалось подходящей коинфекцией, тогда как обнаружение вирусов герпеса классифицировалось как эндогенная реактивация, вторичная по отношению к IVI. Для статистического анализа все типы соответствующих инфекций были обобщены и классифицированы как суперинфекция.

Статистический анализ был выполнен с помощью программного обеспечения IBM SPSS, версия 21. Пропорции были проанализированы с использованием тестов хи-квадрат. Данные о времени до события анализировались с использованием метода Каплана-Мейера и логарифма для одномерных анализов. Многовариантные анализы основаны на моделях регрессии Кокса. Двустороннее р-значение <0,05 считалось значимым.

Была идентифицирована когорта из 210 больных раком, имеющих IVI. Из них полная клиническая информация была доступна у 203 пациентов, которые были включены в окончательный анализ. Средний интервал наблюдения составлял 127 дней (диапазон 0-236 дней). Медианный возраст составлял 61 год (межквартильный интервал [IQR] 49-65 лет), а 61% пациентов были мужчинами (123/203, табл. 1). Большинство пациентов (158/203, 78%) страдали гематологическими злокачественными новообразованиями, и большинство (106/203, 52%) получали любой тип ПКТ. Было также значительное число пациентов с солидными опухолями (21/203, 10%). Около половины пациентов (109/203, 54%) имели активное злокачественное заболевание во время диагноза IVI (таблица 1). Таблица 1Патериальные характеристики

острый миелобластный лейкоз (AML) = 43, хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) = 3, миелодиспластический синдром (MDS) = 5

b острый лимфобластный лейкоз (ALL) = 13, лимфома Ходжкина = 11, неходжкинская лимфома (НХЛ) = 36, множественная миелома (MM) = 47

c опухолями желудочно-кишечного тракта = 4, раком легкого = 9, гинекологическим раком = 3, примитивной нейроэктодермальной опухолью (PNET) = 1, саркомой = 1, карциномой urothel = 1, меланомой = 1, карциномой гортани = 1

d Хи-квадрат

e, включая коинфекции и реактивацию вируса

Еще десять пациентов позже развили пневмонию.

г, лежащий в основе злокачественности, не указан

Первоначальная клиническая картина включала симптомы, связанные с URTI, у 55 пациентов (27%), ILI у 82 пациентов (40%) и пневмонии у 57 пациентов (28%). Еще 10 пациентов (5%) развили пневмонию позже, чтобы объяснить общий уровень пневмонии на 33%. Неожиданно 21 пациент (10%) также жаловался на желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея. Девять пациентов (4%) были бессимптомными на момент постановки диагноза.

В соответствии с общей эпидемиологией доминирующим вирусом гриппа был грипп A (155/201, 77%), включая H3N2 (28 пациентов) и A (H1N1) pdm09 (шесть пациентов) или грипп B (46/201, 23% ; Таблица 1).

В общей сложности 37 пациентов (18%) считались страдающими от соответствующей суперинфекции. В образцах от семи пациентов были обнаружены два или более различных соответствующих патогена. У десяти пациентов была бактериемия (одна с вирусной коинфекцией), а у трех пациентов была бактериальная пневмония без положительного БК. У еще десяти пациентов была грибковая пневмония (одна из них с сопутствующей бактериемией E.coli и одна как двойная инфекция Aspergillus fumigatus и Pneumocystis jirovecii). У остальных 14 пациентов был один или несколько совместно заражающих вирусов. Список патогенов, вызывающих супер- и коинфекцию, см. В таблице 2. Наиболее частыми патогенами были респираторные вирусы, кишечные бактерии и грибы. В меньшей степени мы обнаружили неферментирующие грамотрицательные бактерии и грамположительные бактерии. В четырех случаях мы также обнаружили реактивацию herpesviridae (HSV, CMV и HHV6) во время IVI, E. faecium и S. maltophilia в респираторных образцах в трех случаях и в одном случае соответственно и заражение коагулазо-отрицательными стафилококками в трех случаях. Эти данные считались клинически неуместными и, таким образом, игнорировались [12]. Таблицы 2 Патогены, обнаруженные в респираторных образцах и культурах крови

БАЛ = бронхоальвеолярная лаважная жидкость

RSV = респираторный синцитиальный вирус

Двойные и тройные инфекции:

1 × вирус парагриппа и RSV в глоточной жидкости,

1 × Pseudomonas и E. coli в BC,

1 × S. mitis и E. coli в BC в дополнение к E. coli в БАЛ

1 × Aspergillus и E. coli в БАЛ,

1 × Pseudomonas в BC и аденовирус в мокроте,

1 × Aspergillus и пневмоцисты в БАЛ

$ у пациента с гриппом A

* у пациента с пневмонией

Сто четырнадцать пациентов (56%) получали антивирусное лечение. В одном случае с коинфекцией RSV и парагриппами вводили рибавирин; все остальные получали осельтамивир. Доза осельтамивира составляла 150 мг / сут у 89/114 пациентов (78%), но некоторые также получали более низкую дозу от 30 до 75 мг / сут (14/114, 12%). Средняя продолжительность лечения составила 7 дней (IQR 6,5-7,5 дней).

Информация о вакцинации против гриппа была доступна только у 34 пациентов. Двенадцать из 34 пациентов были вакцинированы в 2014 году, тогда как другие 22 не получили вакцинации.

Тяжелый курс болезни требовал лечения в отделении интенсивной терапии (ОИТ) в 26 случаях (13%). Из 67 пациентов с LRTI 23 (34%) приходилось лечить в ОИТ (девять — с бактериальными, четыре — с грибковым, два — с вирусной суперинфекцией), а 12 из этих пациентов (18%) умерли. В целом, 17/200 пациентов (9%) умерли в течение IVI (таблица 3). Таблицы 3Характеристики§ умерших пациентов

§ Состояние вакцинации против гриппа неизвестно всем пациентам

a Любой вид продолжающейся иммуносупрессивной терапии

b Продолжительность от начала симптомов до постановки диагноза гриппа

c Продолжительность от диагноза до смерти

m = мужчина, f = женщина,

this = autologous, other = allogeneous

ILI = гриппоподобная болезнь, LRTI = инфекция нижних дыхательных путей, URTI = инфекция верхних дыхательных путей

+ Вирус гриппа A не подтипирован

* Пациент умер из-за пневмонии, всегда был обнаружен грипп А

SCT = трансплантация стволовых клеток, AML = острый миелобластный лейкоз, MM = множественная миелома, NHL = неходжкинская лимфома, ALL = острый лимфобластный лейкоз

При одномерном анализе прогностическими факторами повышенной смертности были бактериальная и грибковая суперинфекция (p = 0,0035, рис. 1a) и наличие пневмонии (p <0,001, рис.1b). Следует отметить, что все пациенты, которые умерли, страдали от ЛРИ. Кроме того, время от начала симптомов до диагностики IVI было значительно разным между выжившими и оставшимися в живых (3 дня [CI 95% 2-4 дня] против 7 дней [CI 95% 5-9 дней], p = 0,002). Пациенты, умершие от связанных с гриппом причин, были старше (63 года [23-85 лет IQR]), чем пациенты, которые выжили (57 лет (20-85 лет), p = 0,043). Напротив, пол, тип и активность злокачественных заболеваний (фиг.1с), иммуносупрессивная терапия, болезнь трансплантата против хозяина (GvHD) (фиг.1d) и лечение осельтамивиром не оказали существенного влияния на результат при одномерном анализе. Аналогичным образом, вакцинация, по-видимому, существенно не влияла на смертность (данные не показаны). Что касается различных вирусных подтипов, то два из шести пациентов с известной инфекцией pdm09 A (H1N1) умерли, в отличие от четырех из 27 с известной инфекцией H3N2 (p = 0,08). 1 Выживание пациентов с или без суперинфекции, p = 0,0035 (log-rank). b Выживание пациентов с пневмонией или без нее, p <0,001 (log-rank). c Выживание в отношении лежащей в основе злокачественности, p = 0,594 (log-rank). d Выживание пациентов с или без GvHD, p = 0,542 (log-rank)

Многовариантный анализ показал суперинфекцию (отношение рисков [HR] 3.4 [95% доверительный интервал (95% ДИ) 1,09-10,6, p = 0,03) и продолжительность от начала симптомов до диагностики (HR 1.1 [95% ДИ 1,01-1,2], p = 0,02) в качестве независимых прогностических факторов.

Из-за высокой скорости LRTI и высокой связанной смертности сезон гриппа 2014/15 представлял собой серьезную угрозу для больных раком. При представлении третья часть пациентов была бессимптомной или представлена ​​только URTI, что было относительно неожиданным с точки зрения врача. В соответствии с другими сообщениями [13] сам по себе гриппозный URTI не был особенно вреден для пациентов, так как все пациенты, умирающие от гриппа, страдали от или развивали пневмонию во время болезни. Тем не менее, те пациенты, которые разработали ЛРТИ в течение этого заболевания, показали соответствующее ухудшение выживаемости (рис.1b), подчеркнув необходимость принимать ИВВ серьезно независимо от первоначального представления.

В нашей когорте присутствие суперинфекции и длительная продолжительность от первых симптомов к диагнозу были единственными независимыми прогностическими факторами, связанными с более высокой смертностью. В различных исследованиях, посвященных изучению причин смерти у пациентов с ИВЛ, было обнаружено, что особенно важна роль бактериальных и грибковых суперинфекций в отношении заболеваемости и смертности [14-16]. Однако, похоже, что смертность у этих пациентов значительно варьируется между различными когортами [15], но причины этого широкого охвата не ясны. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, E. coli и A. fumigatus — это суперинфекционные патогены, наиболее часто описанные до настоящего времени [17]. Исследования, посвященные пандемиям в двадцатом веке, свидетельствуют о высокой смертности из-за суперинфекций с этими патогенами [14]. Однако в эпоху широко распространенной вакцинации против пневмококков у детей и пожилых людей это может быть необязательно истинным, как было предложено Tief et al., Который сообщил о низкой тяжести заболевания у детей, коинфицированных гриппом и S. pneumoniae [ 18]. В нашей когорте 7/23 пациента с бактериальной или грибковой инфекцией умерли (30%), показывая, что суперинфекция является самым сильным предсказателем смерти. Интересно, что мы также обнаружили, что A. fumigatus является подходящим патогеном, тогда как бактерии, обычно связанные с гриппом, превосходили численность кишечных бактерий и других грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa. Недопредставленность грамположительных бактерий примечательна и отличается от предыдущих сообщений [15]. Виды бактерий, обнаруженные в нашей когорте, могут представлять собой микробный спектр, происходящий из флоры пациента или из местной среды здравоохранения. Известно, что нозокомиальные инфекции, такие как пневмония, связанная с вентилятором, вызваны как грамотрицательными организмами, такими как Pseudomonas spp., Членами Enterobacteriacae, Acinetobacter spp. Или S. maltophilia, а также некоторыми грамположительными организмами, такими как S . aureus [19-22]. К сожалению, мы специально не фиксировали, обращались ли пациенты как стационарные, так и амбулаторные. Однако неудивительно найти подобный спектр бактерий у всех пациентов со злокачественными заболеваниями, которые, если не госпитализированы, обычно имеют тесный контакт с учреждениями здравоохранения. Таким образом, наши выводы подчеркивают, что антибактериальная терапия для подозрительной бактериальной суперинфекции у больных раком с гриппом должна покрывать грамположительные, а также грамотрицательные бактерии. Более того, суперинфекции с A. fumigatus часты у пациентов со злокачественными заболеваниями и IVI, что подчеркивает необходимость тщательной диагностической работы и факультативной противогрибковой терапии. Скрининг вирусной коинфекции не был согласован между участвующими центрами, что может привести к недооценке воздействия вирусной коинфекции на курс IVI у пациентов с основным злокачественным заболеванием.

Время для постановки диагноза было идентифицировано как второй независимый прогностический фактор смертности в нашей исследовательской когорте. Это может быть связано с тем, что у пациентов с пневмонией или у критически больных пациентов обычно считаются другие патогенные возбудители, кроме вируса гриппа. Поэтому, особенно в начале волны гриппа, эти пациенты могут быть диагностированы слишком поздно. Другим возможным объяснением может быть то, что пациенты с длительной диагностикой несут риск отсрочить начало лечения осельтамивиром, что потенциально может привести к нарушенной эффективности препарата [23]. В нашем исследовании время от появления симптомов до начала антивирусного лечения не регистрировалось, поэтому мы не смогли сделать какого-либо определенного вывода относительно этого момента. Тем не менее, наши данные подтверждают настоятельную необходимость немедленного тестирования NAT, когда у пациентов с раком, как предполагается, страдают от IVI, даже на стадии URTI, для обеспечения раннего лечения, как рекомендовано [24, 25].

В дополнение к перечисленным выше связанным с микробным и терапевтическим факторам риска факторам риска тяжелого гриппа у получателей SCT, описанным Европейской конференцией по инфекциям при лейкемии (ECIL), относятся: возраст старшего возраста, лимфопения, первые 12 месяцев после SCT, GvHD, и иммуносупрессивную терапию, а также наличие несвязанного или несоответствующего донора [23]. В нашей исследовательской когорте мы смогли подтвердить, что возраст влияет на смертность, тогда как GvHD или иммуносупрессия и предшествующий SCT не влияли на результат. Следует отметить, что тяжелая болезнь наблюдалась не только у пациентов с глубокой иммуносупрессией, но и у пациентов без постоянной активной терапии рака или у пациентов с солидными опухолями, что приводило к сопоставимым выживаемости (рис.1c). Это неожиданно, так как большинство сообщений об угрожающих жизни ИВВ происходят от пациентов после аллогенной SCT, где существенная иммуносупрессия обычно является важным фактором риска [1, 4, 26].

Данные о гриппе у пациентов с солидными опухолями, как правило, недостаточны. Большое исследование 115 пациентов с солидными опухолями, страдающими гриппом, показало сходные результаты с нашей группой из 21 пациента с солидными опухолями: 23% из этих больных раком продемонстрировали пневмонию, и сообщалось о смертности в 10% [8]. В соответствии с нашими результатами смертность была связана с длительной продолжительностью до диагностики ИВЛ. В отличие от наших результатов, продолжающаяся иммуносупрессия, такая как лечение рака, была связана с тяжелым течением вирусной инфекции, которая не наблюдалась в нашей популяции пациентов. Кроме того, в этом исследовании была предоставлена ​​подробная информация о лечении осельтамивиром, показывающая преимущество для пациентов, которых лечат раньше [8]. В нашем исследовании озелтамивир не влиял на результат значительно, возможно, из-за задержки терапии.

Поскольку мы провели ретроспективное исследование, существует несколько ограничений нашего анализа из-за отсутствия данных по нескольким вопросам. Точная информация о начале антивирусной терапии отсутствует, а также о стационарном / амбулаторном статусе пациентов. Кроме того, данные о статусе вакцинации и подтипе вируса очень ограничены, и мы не можем делать какие-либо выводы относительно эффективности вакцинации или вирулентности вирусных подтипов. Эти вопросы необходимо будет рассмотреть в будущих перспективных исследованиях. Тем не менее, все контакты пациентов со злокачественными заболеваниями, например, партнерами, членами домашних хозяйств и медицинскими работниками, должны быть призваны пройти вакцинацию против сезонного гриппа, чтобы лучше защитить этот уязвимый коллектив.

Несмотря на ретроспективу, некоторые выводы можно сделать из нашего анализа:

Грипп является потенциально опасным из-за высоких показателей пневмонии и высокой смертности независимо от основного злокачественного заболевания, и поэтому его следует принимать всерьез во всех группах больных раком. Таким образом, ранний диагноз IVI является обязательным. Суперинфекции необходимо решать немедленно и эффективно, поскольку это наиболее опасное осложнение.

Бэйт Херманн, Никола Лехнерс, Даниэль Теснер и Мария Лилиенфельд-Тоаль внесли одинаковый вклад в эту работу.

Мы благодарим Елену Пьемонте за помощь в контакте с пациентами по телефону.

Дополнительные данные о вакцинации были предоставлены доктором Сабиной Троммером из органов здравоохранения (Gesundheitsamt) Йены.

Частично финансируется Infectognostics Forschungscampus, номер гранта BMBF 13GW0096D.

Мари фон Лилиенфельд-Тоал: гонорары, грант на поездки и грант на исследования от MSD и Celgene. Honoraria и путевки от Gilead, Janssen Cilag и Astellas. Консультант консультативного совета MSD.

Даниэль Тешнер: гонорары и путевки от Галаада и MSD. Грант от Astellas и Jazz. Консультант консультативного совета MSD и Pfizer.

Андреас Хоххаус: исследовательская поддержка от Novartis, BMS, Pfizer, Ariad

Beate Hermann: нет

Nicola Lehners: нет

Мария Бродхун, Катарина Боден, Маттиас Кочанек, Катарина Меккель, Карин Майер, Тобиас Рахоу, Кристина Ригер, Энрико Шальк, Томас Вебер, Анна Шмайер-Юрхотт и Питер Шлаттманн: нет

Исследование было одобрено комитетом по этике университетской больницы Йены (3785-05 / 13).

Никакого информированного согласия не требуется, поскольку это было ретроспективное исследование.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *