Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Пассивная иммунизация против гриппа с помощью терапии антителами, обзор трубопровода, проблемы и потенциальные применения

Passive immunization for influenza through antibody therapies, a review of the pipeline, challenges and potential applications
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5357764/

Глобальный план действий по вакцинам против гриппа (GAP) направлен на увеличение производственных мощностей вакцин, с тем чтобы в случае пандемии было достаточное предложение для удовлетворения глобальных потребностей. Вместе с тем было подсчитано, что даже в наилучшем случае может произойти значительная задержка, по меньшей мере, пяти-шести месяцев, чтобы первые поставки вакцины стали доступными после выделения штамма и наличия вакцины-кандидата для вакцины производители. К этому времени вирус, вероятно, уже заразил миллионы людей во всем мире, что привело к значительной смертности, заболеваемости и экономическим потерям.

Пассивная иммунизация через широко нейтрализующие антитела, которые связываются с множественными структурно разнообразными штаммами гриппа, может стать многообещающим решением для устранения непосредственной угрозы здоровью пандемии гриппа во время разработки вакцин. Эти продукты могут также играть роль в сезонных гриппах в качестве альтернативы другим вариантам, таким как противовирусные препараты для лечения тяжелых острых респираторных заболеваний, вызванных гриппом.

В этой статье представлен обзор текущего клинического трубопровода анти-гриппозных антител и обсуждается потенциальное использование и проблемы разработки продукта.

И грипп A, и вирус гриппа B вызывают сезонные эпидемии у людей. Сезонные вакцины против гриппа содержат аттенуированные штаммы вирусов гриппа A и вируса гриппа B. Подтипы, содержащиеся в сезонных вакцинах против гриппа, могут варьироваться от года к году из-за незначительных изменений в генетическом составе вирусов, известных как антигенный дрейф. Антигенный дрейф происходит непрерывно, так как вирус гриппа реплицируется и является причиной того, что пожизненный иммунитет не возникает после естественной инфекции. Ежегодно Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выдает рекомендации о составе сезонных вакцин против гриппа для северного и южного полушарий. Вирусы гриппа А также могут претерпевать серьезные генетические изменения, известные как генетический сдвиг, которые могут вызывать пандемию.

Для смягчения распространения и тяжести пандемии гриппа необходимы несколько стратегий. Вакцины могут оставаться одной из лучших защит от пандемии, однако потребность в вакцине должна быть сделана специально для пандемического штамма, а время, необходимое для производства вакцины, означает, что существует задержка в несколько месяцев до того, как вакцины будут доступны для общая популяция [1]. Вероятно, к этому времени вирус распространится, чтобы заразить миллионы людей во всем мире, принося с собой значительную смертность и экономические потери [2], [3]. Такая задержка в доступности вакцины была обнаружена во время пандемии 2009 года (A (H1N1) pdm09) с вирусом, идентифицированным в апреле, и вирусом-кандидатом на вакцины, доступным для производителей в мае, но первые вакцины, не готовые к распространению до октября того же года [4] , Одна стратегия, предпринятая несколькими правительствами, заключается в том, чтобы накапливать вакцины против пандемического гриппа против птичьих подтипов, таких как H5N1 или H7N9. Однако существуют неопределенности в отношении того, что будет следующим пандемическим штаммом, и будут ли эффективными против него запакованные вакцины [5], [6]. Хотя «универсальные вакцины», которые могли бы защитить от любого штамма гриппа, могли бы избежать этой задержки в доступности вакцины, такие продукты все еще далеки от реальности. Еще одно ограничение заключается в том, что при активной иммунизации вакцинами также может наблюдаться отсрочка около двух недель между иммунизацией и развитием защитного иммунитета.

Глобальный план действий по вакцинам против гриппа (ГПД) был создан для решения глобальных проблем, связанных с доступом к вакцинам против пандемического гриппа. Третья цель GAP заключалась в содействии исследованиям и разработке усовершенствованных вакцин против гриппа. С тех пор был достигнут определенный прогресс в разработке новых вакцин против гриппа и технологий производства, и существует несколько инновационных вакцин, одобренных или разрабатываемых [7], [8]. Действительно «универсальная» вакцина против гриппа в идеале обеспечивала бы пожизненный иммунитет для всех подтипов гриппа и не подвергалась бы воздействию антигенного дрейфа и дерьма. Однако основными препятствиями для разработки «универсальных» противогриппозных вакцин являются: отсутствие консенсуса в отношении основной клинической конечной точки, которая должна быть достигнута; отсутствие коррелятов защиты для измерения успеха; и ожидаемые обширные и дорогостоящие испытания эффективности [7]. Принимая во внимание проблемы, связанные с разработкой универсальных противогриппозных вакцин, Консультативный комитет ВОЗ по разработке продуктов для вакцин рассмотрел вопрос о том, что улучшение сезонных вакцин против гриппа является более осуществимым, и рекомендовал ВОЗ разработать предпочтительные характеристики продукта для сезонных вакцин для улучшения широты, качества и продолжительность защиты [9].

В течение последнего десятилетия также были проведены обширные исследования моноклональных антител для пассивной иммунизации против гриппа. Такие продукты могут использоваться как профилактика до или после воздействия для предотвращения или уменьшения симптомов или при лечении тяжелой инфекции гриппа.

Пассивная иммунизация рекомбинантными антителами представляет собой альтернативную стратегию, которая может быть внедрена на раннем этапе пандемии для смягчения воздействия вируса во время производства вакцин. Если такие продукты представляют собой широкий спектр и целенаправленные консервативные регионы вируса гриппа A, на их эффективность не может влиять антигенное дрейф или сдвиг, а это означает, что одни и те же продукты могут использоваться год от года в сезонных эпидемиях и накапливаться для использования в пандемиях.

Существует несколько преимуществ моноклональных антител к вакцинам, включая потенциально более простой и более вероятный путь исследований и разработок (НИОКР), чем универсальные вакцины, и быстрое начало защитного иммунитета. Однако эти преимущества следует сопоставлять с более высокой стоимостью, ограниченной производственной мощностью и относительно небольшой продолжительностью защиты.

В дополнение к устранению разрыва между началом пандемии и наличием вакцины, рекомбинантные антитела могут также предлагать перспективную альтернативу другим вариантам противовирусного лечения, таким как озелтамивир, которые показали ограниченную эффективность при лечении пациентов с гриппом [10]. Кроме того, такие продукты также могут быть потенциальной терапией для тяжелого гриппа, вызванной циркулированием сезонных штаммов гриппа A. Их использование в качестве лечения во время сезонных эпидемий обеспечит ежегодный рынок для производителей, что приведет к созданию объектов и устойчивых производственных линий, которые будут призванный в случае пандемии.

Спустя десять лет GAP подходит к концу, и консультации с глобальными заинтересованными сторонами ознаменуют ее конец в ноябре 2016 года. При анализе прогресса, достигнутого в рамках трех целей GAP, заинтересованным сторонам следует заглянуть за рамки прогресса, достигнутого в разработке вакцин, для рассмотрения также развития рекомбинантные антитела для пассивной иммунизации против гриппа.

Здесь мы рассматриваем текущий трубопровод рекомбинантных анти-гриппозных антител в клиническом развитии, обсудим некоторые из проблем, связанных с их разработкой, лицензированием и использованием продуктов, и обсудим их потенциал общественного здравоохранения и потенциальную экономическую эффективность. В статье также представлены нерешенные вопросы для разработчиков и регулирующих органов.

Чтобы определить текущий трубопровод антител к вирусу гриппа в клиническом развитии, 8 января 2016 года был проведен обзор клинических испытаний и международной платформы регистрации клинических испытаний ВОЗ (ICTRP) с использованием ключевых слов «Моноклональный и грипп». Поиск дал клинические испытания для восьми различных продуктов моноклональных антител. Для получения дополнительной информации о доклинических и клинических испытаниях были проведены исследования активности, дозировки, эффективности и целевых профилей продуктов и веб-обзоры. Для получения опубликованных статей в научных журналах был проведен обзор литературы в PubMed с использованием названия кандидата-кандидата. Чтобы получить серовую литературу, такую ​​как тезисы конференций и пресс-релизов, на каждом из этих кандидатов были проведены исследования веб-сайтов производства, Google Scholar и Google.

Мы идентифицировали восемь различных кандидатных продуктов моноклональных антител, зарегистрированных в настоящее время или находившихся в клиническом развитии (таблица 1). Все продукты подвергались in vitro тестированию и оценке in vivo на животных моделях. Никакие продукты не вышли за рамки фазы клинического испытания фазы 2. Все продукты экспрессируются через клеточные линии млекопитающих и вводят внутривенно. Все продукты нацелены на грипп A и, как сообщается, являются широким спектром различных подтипов вируса. Большинство продуктов разрабатываются компаниями, находящимися в США или принадлежащими им. Ниже приводится краткая информация о состоянии разработки для каждого из восьми продуктов, находящихся в общественном достоянии, в алфавитном порядке.

Квантовый кандидат mAb CR6261 направлен против сильно консервативной спиральной области в мембранно-проксимальном створе гемагглютинина. Исследования in vitro этого класса антител продемонстрировали активность нейтрализации в широком спектре подтипов гриппа А. Было показано, что mAb Crucell CR6261 является защитным в исследованиях мышей против летальных доз вирусов H1N1 и H5N1. Также было проведено пробное исследование с целью успешной демонстрации как терапевтической, так и профилактической эффективности в модели хорька против летальной дозы H5N1 (A / Indonesia / 5/2005) [11]. Согласно регистрации клинического испытания, фаза 2 CR6261 Crucell CRC266686 (NCT02371668) все еще проходит набор и, по оценкам, будет завершена в мае 2017 года. Пробная версия предназначена для оценки CR6261 по сравнению с плацебо через 24 часа после заражения вирусом H1N1. Выбранная доза оценивается в дозе 50 мг / кг внутривенно в виде разовой дозы в течение двух часов.

Другой кандидат Crucell mAb, CR8020, нацелен на иммунно-субдоминантную, относительно консервативную мембранно-проксимальную стволовую область гемагглютинина. MAb специфически распознает вирусы гриппа группы 2 и, как было показано, обладает нейтрализующей активностью против подтипов H3, H7 и H10 [12], [13]. Исследования у мышей показали, что mAb обладает как профилактической, так и терапевтической эффективностью против вирусов H3N2 и H7N7 [14]. Испытание фазы 2a на mAb было завершено в 2014 году (NCT01938352 / EUCTR2013-002185-39-GB). Испытание было разработано для оценки профилактических эффектов CR8020. Опубликованные результаты не были идентифицированы, но некоторые результаты были внесены в Регистр клинических испытаний ЕС [15]. В общей сложности 22 субъекта получали продукт (15 мг / кг) или плацебо через 2 дня после инокуляции вирусом заражения гриппом. Первичной конечной точкой была область под кривой вирусной нагрузки. Вторичными конечными точками были: процент участников с зарегистрированной и количественной частотой инфицирования гриппом; область под кривой симптомов гриппа; концентрация антител в сыворотке.

Кандидат Celltrion, CT-P27 представляет собой продукт с двойным антителом, содержащий два моноклональных антитела (CT-P22 и CT-P23), которые являются бесплатными для широкого спектра подтипов гриппа А. Celltrion сообщает, что их продукт показал эффективность в исследованиях нейтрализации in vitro и в исследованиях животных in vivo по различным подтипам (H1N1, H2N2, H5N1, H9N2, H3N2, H7N9) [16]. Кандидат успешно оценивался в клинических испытаниях фазы 1 [16] и в настоящее время оценивается в исследовании фазы 2a (NCT02071914 / EUCTR2013-004544-32-GB). Изучение фазы I (KCT0001617) оценивало безопасность и фармакокинетику CT-P27, вводимого внутривенно как с осельтамивиром, так и без него при дозах от 40 мг / кг до 90 мг / кг. Фаза 2a будет оценивать CT-P27 в модели заражения гриппом гриппом H3N2, подробная информация о дозировке, которую необходимо оценить, недоступна.

Функциональная Genetics Inc. зарегистрировала испытание фазы 1 своего кандидата mAb FGI-101-1A6 в 2011 году (NCT01299142). MAb не направлен непосредственно против гриппа, а нацелен на белок на поверхности клеток, инфицированных определенными вирусами, включая грипп. Согласно пресс-релизу, опубликованному в ноябре 2011 года, испытание фазы 1 было успешно завершено [17]. Однако веб-сайт функциональной генетики более неактивен, и дальнейшая информация не может быть идентифицирована, поэтому предполагается, что разработка продукта приостановлена.

MedImmune MEDI8852 MedImmune нацеливает область в пределах стебля белка гемагглютинина, который является высококонсервативным среди всех подтипов гриппа А и, как сообщается, связывается со всеми 18 подтипами. Оценка mAb была оценена и показала, что она эффективна при летальной сезонной проблеме вируса гриппа по сравнению с осельтамивиром и в сочетании с ним. Аналогичное исследование у хорьков проводилось с животными, зараженными вирусом H5N1. В исследовании хорька лечение mAb было более эффективным, чем противовирусное средство для предотвращения смерти, снижения температуры и уменьшения количества клинических симптомов. Только MEDI8852 был более защитным, чем осельтамивир, и комбинированная группа обеспечивала наибольшую защиту [18]. Продукт также вступил в клинические испытания с завершенной фазой 1 (NCT02350751) и фазой 1b / 2a (NCT02603952) с ожидаемым завершением в мае 2016 года. Фаза 1b / 2a будет оценивать разовую дозу MEDI8852 при совместном применении с озельтамивиром только с MEDI8852 и осельтамивиром в одиночку у взрослых пациентов с острым неосложненным гриппом. Результаты клинических испытаний не опубликованы. Недавно препарат получил название Fast Track от FDA США, которое должно ускорить его развитие [19].

Кандидат Genentech mAb MHAA4549A нацеливает высококонсервативный эпитоп на область стебля гемагглютинина как в вирусах гриппа группы 1, так и в группе 2. Было показано, что mAb нейтрализует все сезонные вирусы гриппа A [20]. Он также был оценен и доказан, что он эффективен в исследованиях мышей и хоретов против вируса H5N1 [21]. Продукт также успешно завершил клинические испытания фазы 1 и в настоящее время оценивается на этапе 2. Однофазное исследование было завершено (NCT01980966). Это исследование было разработано для сравнения эффективности и безопасности MHAA4549A у здоровых добровольцев, зараженных вирусом гриппа. Результаты клинических испытаний не выявлены. В настоящее время завершаются другие исследования фазы 2. NCT02293863 / EUCTR2014-000461-43 будет сравнивать MHAA4549A в сочетании с озельтамивиром по сравнению с озельтамивиром в одиночку у госпитализированных пациентов с тяжелым гриппом А и, как ожидается, будет завершен в июне 2017 года. NCT02623322 будет оценивать кандидатский mAb против плацебо у здоровых взрослых людей с острым неосложненным сезонный грипп A и, как ожидается, будет завершен в июле 2017 года.

Кандидат Траклона TCN-032 завершил фазу 2a клинического испытания. Кандидат нацелен на эпитоп, который присутствует в> 99,8% зарегистрированных штаммов человека, птиц и свиного гриппа А [22]. Моноклональное антитело оценивали в исследованиях на мышах и демонстрировали выживаемость при летальных испытаниях как с H5N1 (A / Vietnam / 1203/04), так и с гриппом H1N1 (A / Пуэрто Рико 8/34) [23]. В исследовании фазы 1 оценивали mAb, вводимый внутривенно, в разных дозах от 1 до 40 мг / кг для безопасности и фармакокинетики. Опубликованные результаты были доступны для испытания фазы 2a (NCT01719874 / EUCTR2012-000854-73-GB) [22]. Испытание было проведено на здоровых добровольцах, которым было предложено заражение гриппом H3N2 и внутривенно вводили либо mAb в разовой дозе 40 мг / кг, либо через плацебо через 24 часа. Было показано, что препарат был безопасен, но не соответствовал его первичной конечной точке, которая заключалась в уменьшении доли субъектов, вызывающих симптомы 2-го уровня гриппа или пирексии в течение семи дней после вирусного заражения. Продукт действительно достигал некоторых вторичных целей, таких как снижение вирусной проливы, и было показано, что они значительно уменьшают симптомы гриппа, включая продолжительность по сравнению с плацебо. Снижение симптомов, наблюдаемых в этом исследовании, было сходным с результатами, полученными в других моделях человека с озельтамивиром и перимивиром. Эти результаты свидетельствуют о том, что продукт может обеспечить терапевтическое преимущество при лечении гриппа.

Кандидат Вистерры VIS410 нацелен на уникальный, высококонсервативный и ограниченный эпитоп на гемаглутинине. Продукт был протестирован in vitro и показал, что он нейтрализует более 40 различных штаммов. Проведено исследование проблемы мышей, показывающее защиту от различных подтипов гриппа, включая штаммы H1N1, H3N2, H5N1 и H7N9. Исследования Ferret также были проведены с H1N1, демонстрирующим, что VIS410 также может предотвратить передачу аэрозоля гриппа H1N1 [24]. Кандидат также был оценен в клинических испытаниях фазы 1 и фазы 2. Опубликованные результаты были доступны для исследования фазы 1 (NCT02045472) [25]. Исследование проводилось на здоровых добровольцах на уровне доз от 2 до 50 мг / кг. Испытание было главным образом исследованием безопасности, которое также рассматривало фармакокинетику как в сыворотке, так и в верхних дыхательных путях. Результаты безопасности и ПК в сочетании с данными о животных свидетельствуют о том, что этот продукт может обеспечить терапевтическое преимущество. Было завершено исследование фазы 2a (NCT02468115) для оценки влияния VIS410 у здоровых людей в течение 24 часов после инокуляции H1N1 с единственной (неопределенной) дозой VIS410. Полные результаты недоступны, но исследование было опубликовано на веб-сайте Visterra, что было успешным в достижении его первичной конечной точки (область под кривой вирусного пролития с течением времени). На веб-сайте разработчика также сообщается о планировании проведения клинических испытаний фазы 2а у пациентов с амбулаторным заболеванием с подтвержденным гриппом и клинических испытаний фазы 2b у госпитализированных пациентов с гриппом в 2016 году [26].

За исключением антител против респираторного синцитиального вируса и сибирской язвы, большинство моноклональных антител на рынке сегодня предназначены для лечения хронических состояний. Благодаря своему сложному характеру моноклональные антитела представляют собой класс продуктов, отвечающих определенным нормативным требованиям, и многие регулирующие органы опубликовали руководство по разработке mAb. Ниже рассмотрены проблемы, характерные для разработки продукции mAb гриппа, а не регулятивные соображения для mAb в целом.

Несколько перспективных противогриппозных продуктов моноклональных антител находятся в разработке и могут иметь преимущество в профилактике до или после облучения или лечении как сезонной, так и пандемической инфекции гриппа А.

В дополнение к этим кандидатам в клинических испытаниях, описанных здесь, появилось множество новых кандидатов, которые все еще находятся в доклинической фазе. Было продемонстрировано, что многие из этих кандидатов обладают защитной и терапевтической эффективностью в моделях животных и вскоре могут пройти клинические испытания на людях.

Тем не менее существуют проблемы с разработкой этих продуктов, и в дополнение к нынешнему отсутствию данных об их эффективности у людей существует несколько неизвестных относительно их пригодности для широкого использования и потенциальной экономической эффективности.

В то время как данные по нейтрализации in vitro и исследования на животных животных in vivo продемонстрировали профилактический и терапевтический потенциал, исследования эффективности необходимы всем кандидатам для демонстрации полезности у людей для профилактики до и после облучения или для лечения людей, инфицированных гриппом. Такие исследования следует проводить, если это возможно, в отношении множественных штаммов гриппа.

Исследования человеческих проблем могут быть полезны для демонстрации фармакологической противовирусной активности, однако в соответствии с US FDA «Руководство для промышленности, гриппа: разработка лекарств для лечения и / или профилактики» исследования не должны использоваться для демонстрации эффективности, поскольку используемые штаммы менее вирулентными и вызывают более мягкие симптомы, чем естественная инфекция гриппа [27], [28].

Для демонстрации терапевтической эффективности могут проводиться исследования на людях, инфицированных тяжелым гриппом. Это, безусловно, может быть продемонстрировано для циркуляции сезонных штаммов гриппа A (H1N1, H3N2). Однако это становится более трудным для не циркулирующих штаммов. Демонстрация эффективности несезонных штаммов гриппа, таких как птичий H7N9 или H5N1, чрезвычайно сложна из-за их спорадического и низкого уровня у людей и их появления только в нескольких странах. Для таких целей данные о проблемах с животными в сочетании с данными о безопасности и данными о эффективности у людей для сезонных штаммов гриппа должны быть опираться на лицензирование регулирующими органами.

Что касается демонстрации эффективности клинических испытаний, клинические конечные точки должны быть четко определены. Первоначальная мера, ведущая к лицензированию, должна быть заранее согласована с регулирующими органами. В случае профилактики в руководстве США FDA указано, что «основной конечной точкой для испытаний, направленных на демонстрацию эффективности в качестве профилактики, должно быть появление симптоматического, лабораторно подтвержденного гриппа» [28].

В случае лечения госпитализированных пациентов руководство FDA США заявляет, что первичная конечная точка должна включать «клинические признаки и симптомы, продолжительность госпитализации, время нормализации жизненно важных функций и оксигенацию, требования к дополнительному кислороду или вспомогательной вентиляции и смертности» [ 28]. В качестве клинической точки зрения это определение довольно широкое и нуждается в более четком определении. Кроме того, было бы довольно сложно измерить статистически значимое снижение смертности, особенно в высокоиндустриальных странах, где лечение пациентов, госпитализированных с гриппом, в целом является успешным. Для таких исследований потребуются очень большие размеры выборки и, следовательно, высокие затраты на внедрение.

Если это возможно, важно, чтобы разработчики продемонстрировали как профилактические, так и лечебные преимущества, так как в профилактическом продукте, который может оказать минимальное влияние на снижение симптомов, может быть полезно, но это предотвращает инфекцию, приводящую к госпитализации.

Хотя испытания здоровых людей могут служить доказательством эффективности, испытания также должны проводиться на группах риска. Популяции с повышенным риском заражения гриппом включают такие группы, как беременные женщины, пожилые люди, дети или лица с основными хроническими состояниями, особенно с ослабленным иммунитетом. Эти группы населения в наибольшей степени подвержены риску тяжелой инфекции гриппа, и поэтому наркотики, скорее всего, будут использоваться в этих группах, поэтому важно продемонстрировать эффективность и безопасность этих групп населения, поскольку они могут не реагировать так же, как здоровые взрослые.

Особенно важно, чтобы испытания были хорошо разработаны и обсуждались с регулирующими органами, чтобы продемонстрировать истинную пользу mAb для профилактики или лечения гриппа. Терапевтическая эффективность двух противовирусных препаратов (озелтамивир и занамивир), которые рекомендованы для использования при лечении и предотвращении сезонного и пандемического гриппа, была поставлена ​​под сомнение после Кокрановского обзора, опубликованного в январе 2012 года и обновленного в апреле 2014 года [29], [30 ]. В обзоре, в котором были рассмотрены как опубликованные, так и неопубликованные данные клинических испытаний, сделан вывод о том, что, хотя оба препарата имеют профилактическую эффективность, их терапевтическая эффективность была скромной в смягчении симптомов и что данных было недостаточно, чтобы продемонстрировать, уменьшают ли они осложнения гриппа, такие как пневмония или бронхит.

Учитывая, что выводы, сделанные в Кокрановском обзоре, были получены из опубликованных и неопубликованных судебных процессов, важно, чтобы разработчики были прозрачны, чтобы публиковать все результаты всех своих исследований. ВОЗ призывает опубликовать все результаты клинических испытаний, включая отрицательные результаты [31].

Также была высказана обеспокоенность по поводу потенциала моноклональных антител к вирусу гриппа, чтобы вызвать зависимое от антител усиление болезни, как это было отмечено у вируса Денге [32]. Такой иммунологический результат также должен быть тщательно оценен в клинических испытаниях.

Основным вопросом в отношении использования таких продуктов является их потенциальная экономическая эффективность. Текущая расчетная стоимость производства одного грамма моноклонального антитела составляет 100 долларов США / грамм [33]. Используя пример взрослого 70 кг, которому требуется 40 мг на кг (доза оценивается для TCN-032 в исследовании по изучению проблемы постконтактной профилактики человека) потребуется 2,8 г. В этом примере расчетная стоимость производства этой дозы составит приблизительно 280 долл. США. Продажная цена может быть значительно выше, чем это, но даже при текущих издержках производства это более дорого, чем существующие мелкие молекулярные противовирусные препараты. Поэтому при текущих издержках производства по сравнению с антивирусным применением для постэкспозиции или лечения эффективность mAb, вероятно, должна быть значительно больше, чем противовирусные средства малой молекулы, чтобы представить экономически эффективную стратегию. Тем не менее, другие разработчики кандидатских mAb гриппа не сделали общедоступным выбранное дозирование и оценили дозы в дозе 1 мг / кг в ходе исследований по фазе 1. Если такое низкое значение является эффективным, они могут быть оценены по более низкой цене и, следовательно, более вероятно, будут экономически эффективными в использовании.

Что касается профилактики предоперационной профилактики, стоимость использования mAb, вероятно, будет значительно выше, чем стоимость вакцин против гриппа. Поэтому в ситуациях, когда могут использоваться вакцины против гриппа, и быть компаратором в экономической оценке, mAb вряд ли будут экономически эффективными. Это похоже на текущую ситуацию с использованием противовирусных препаратов для профилактики сезонного гриппа по сравнению с противогриппозной вакциной. Использование mAb для профилактики потенциально может быть более подходящим в случаях, когда эффективная противогриппозная вакцина не может использоваться. Например, в ситуациях, когда он не доступен сразу (например, в сценарии пандемии), когда вакцина против гриппа не может быть предоставлена ​​физическому лицу (например, у детей в возрасте до 6 месяцев) или когда она не будет обеспечивать защиту вовремя для предотвращения инфицирования (например, после контакта с инфицированным человеком). В этих случаях относительные затраты и преимущества использования mAb для профилактики должны быть сопоставлены с другими вмешательствами, которые потенциально могут быть использованы в этой ситуации. Продолжительность защиты для данной дозы mAb может влиять на определение экономической эффективности в контексте профилактики.

Для потенциального использования в качестве профилактики или лечения в условиях пандемии такие продукты могут быть складированы. Однако их срок хранения и условия хранения должны способствовать накоплению. Хранение при -80 ° C, например, не было бы идеальным. Время на следующую пандемию неизвестно, но может занять много лет, поэтому потребуется длительный срок хранения, демонстрирующий стабильность в течение нескольких лет. Разработчики должны убедиться, что это измеряется во время разработки продукта. Экономическую эффективность вмешательств против пандемического гриппа трудно оценить, поскольку существует существенная неопределенность в ключевых факторах, например, когда произойдет следующая пандемия и насколько она будет серьезной. Тем не менее, правительства многих стран охотно готовы запасать противовирусные препараты и другие меры для использования в будущей пандемии. Если одобрены mAb, лица, принимающие решения, желающие запасать фармацевтические препараты для пандемии, должны учитывать относительные достоинства mAb в контексте других доступных им вариантов.

Последней проблемой для этого класса продукта является то, что все рассмотренные кандидаты в настоящее время оцениваются как однократная доза, вводимая внутривенно в течение нескольких часов. Такая администрация действительно применима только в условиях хорошо обеспеченных больниц и ограничивает их использование для профилактики и использования в развивающихся странах. Это также добавило бы стоимости лечения, особенно если потребовалось несколько доз. Альтернативные формы введения, такие как внутримышечная инъекция, преодолели бы эту проблему. Низкие дозы могут вводиться внутримышечно, но большие дозы количества грамма необходимо вводить внутривенно в течение нескольких часов.

Существует потребность в продуктах для профилактики или лечения гриппа на ранней стадии пандемии во время производства вакцины. Моноклональные антитела к гриппу представляют собой класс продуктов, которые могут помочь в решении этой потребности, но необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы продемонстрировать их эффективность.

Хотя можно показать, что маммоны гриппа эффективны, сомнительно, что такие продукты будут широко распространяться при пандемии, особенно в развивающихся странах, из-за их ожидаемого дорогостоящего и текущего сложного администрирования. Тем не менее, они, несомненно, могут быть целевым образом использованы для профилактики некоторых групп риска, таких как беременные женщины и другие группы риска, и для лечения госпитализированных пациентов с тяжелой инфекцией гриппа. Чтобы свести к минимуму барьеры затрат, поставки и администрирования, продукты, которые можно вводить путем простой внутримышечной инъекции, должны быть приоритетными. Такие продукты, вероятно, должны быть очень высокой сродством и для профилактического использования в идеале с расширенным периодом полувыведения, аналогичным продукту, разработанному Medimmune для RSV [34].

Поскольку моноклональные антитела более дороги для производства, чем химически синтезированные противовирусные препараты, экономическая эффективность моноклональных антител по сравнению с малыми молекулами для противовирусных препаратов для гриппа также должна быть установлена ​​после того, как была продемонстрирована их эффективность и известна цена. Такая информация будет иметь важное значение для правительств и страховщиков при принятии решения о возмещении / субсидировании таких продуктов.

Если показаться эффективными и экономически эффективными, моноклональные антитела, которые в настоящее время находятся в клиническом развитии, несомненно, будут использоваться при лечении госпитализированных пациентов для сезонного гриппа А в странах с хорошо развитыми системами здравоохранения и готовностью оплачивать связанные с этим расходы. Они также могут быть рассмотрены правительствами для накопления запасов для использования в условиях пандемии.

Только авторы отвечают за мнения, выраженные в этой статье, которые не обязательно отражают взгляды, решения или политику учреждений, с которыми связаны эти авторы.

Ни один из авторов не имеет конфликта интересов.

Это исследование не получило какого-либо конкретного гранта от финансирующих агентств в публичных, коммерческих или некоммерческих секторах.

Презентация Visterra: VIS410, широко направленный на человеческое антитело, нейтрализует изоляты H5 и H7 с пандемическим потенциалом.

Трубопровод моноклональных антител для гриппа в клиническом развитии.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *