Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Физико-химическая совместимость суспензии флютиказона-17-пропионата с распылителем ипратропия и альбутерола

Physicochemical compatibility of fluticasone-17-propionate nebulizer suspension with ipratropium and albuterol nebulizer solutions
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2699966/

Целью этого исследования in vitro было определить, физически ли совместимы смеси трех небулайзируемых препаратов. Комбинации препаратов были приготовлены путем смешивания содержимого одного препарата Flutide® forte, «готового к употреблению» (флутиказона пропионата) с 2 мл Atrovent® LS (ипратропийбромид) и 0,5 мл раствора для ингаляции Sultanol® (альбутеролсульфат). Испытуемые суспензии хранили при комнатной температуре и подвергали нормальному лабораторному свету в течение 5 часов. Концентрации флутиказона-17-пропионата, ипратропиумбромида и альбутеролсульфата определяли с использованием высокоэффективных жидкостных хроматографических анализов, показывающих стабильность, с ультрафиолетовым детектированием. Физическую совместимость определяли путем измерения рН и осмоляльности. Основными результатами были концентрации лекарственного средства активных компонентов смесей. Все концентрации препарата сохраняли почти 100% исходных концентраций препарата после смешивания и хранения в стеклянных контейнерах при комнатной температуре. Осмоляльность и рН смесей не показали значительных изменений и никаких видимых изменений смесей не было обнаружено в течение контрольного периода. Было показано, что смеси флутиказона пропионата, ипратропия бромида и альбутеролсульфата, ингаляционных лекарственных препаратов, физико-химически совместимы в течение 5 часов. Во избежание загрязнения и микробиологической нестабильности смешивание должно происходить непосредственно перед введением. Дальнейшие исследования необходимы для определения того, влияет ли доставка лекарственного средства путем смешивания суспензий распылителя и обеспечения возможности одновременного распыления.

Для пациентов, страдающих заболеваниями дыхательных путей, ингаляция аэрозольных препаратов является основой терапии. Особенно для пациентов с плохой ингаляционной картиной, например, у маленьких детей и пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), предпочтительным методом введения является распыление. Небулайзеры превращают раствор / суспензию лекарственного средства ультразвуком или струйный поток сжатого воздуха в аэрозоль. Аэрозолизированные капли или частицы должны иметь диаметр от 1 до 5 мкм, чтобы обеспечить попадание капель в бронхиолы (Boe et al 2001).

Лекарственные вещества, обычно используемые для ингаляционной терапии при ХОБЛ, являются: Dornase alfa (рекомбинантная дезоксирибонуклеаза человека); антибиотики, т.е. тобрамицин или колистин, кортикоиды, т. е. будесонид или флутиказон пропионат; и бронходилататоры, то есть альбутеролсульфат и ипратропийбромид. Пациентам часто приходится ежедневно вдыхать несколько доз нескольких небулайзируемых препаратов. Каждая процедура распыления занимает около 15 минут. Таким образом, пациенты склонны смешивать лекарственные растворы или суспензии для одновременного распыления. Для того, чтобы помочь пациентам наилучшим образом использовать их ингаляционные препараты, знание совместимости лекарственных растворов и суспензий для пероральной ингаляции является необходимым условием. Однако имеющиеся данные ограничены (Kamin et al 2006).

Известные данные подтверждают совместимость и стабильность растворов интралата ипратропия и альбутерола, смешанных вместе (Jacobson et al 1995, Nagtegaal et al., 1997). Показано, что смеси бузезонид-небулайзерной суспензии с ипратропием или альбутерольными препаратами для пероральной ингаляции являются совместимыми (Smaldone et al., 2000b, Gronberg et al., 2001, McKenzie et al., 2004). По нашим сведениям, информация о совместимости смесей флютиказона с распылителем небулайзера с ипратропием и / или альбутеролными растворами небулайзера пока недоступна.

Комбинации препаратов были приготовлены в соответствии с информацией о продукте и клинической практикой путем смешивания содержимого одного препарата Flutide® forte «готовым к употреблению» с 2 мл Atrovent® LS и 0,5 мл ингаляционного раствора Sultanol®. Каждый 2 мл респиратор Flutide® forte «готов к употреблению» содержит 2,0 мг флутиказона-17-пропионата (Fachinformation 2004a) в дополнение к полисорбату 20, сорбитан-лаурату, дигидрату дигидрофосфата натрия, динатрийгидрофосфату, хлориду натрия и воде для инъекций, используемым в качестве наполнители. Atrovent® LS выводили из контейнера с несколькими единицами, содержащего бензалконийхлорид (0,1 мг / мл) в качестве консерванта (Fachinformation 2005). Дополнительными эксципиентами являются динатрий эдетат и соляная кислота 3,6% для корректировки значения рН. Из различных коммерчески доступных растворов для распылителей альбутерола мы использовали раствор для ингаляции Sultanol® для наших исследований. Этот контейнер с несколькими единицами также содержит бензалконийхлорид в качестве консерванта и серную кислоту 10% для корректировки значения рН (Fachinformation 2004b).

Испытуемые суспензии хранили при комнатной температуре и подвергали воздействию света. Концентрации флутиказона-17-пропионата, ипратропиумбромида и альбутеролсульфата определяли с использованием анализов высокой эффективности жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым детектированием. Физическую совместимость определяли путем измерения рН и осмоляльности. Результаты могут быть использованы для информирования пациентов и медицинского персонала, если смешивание флютиказона пропионата, ипратропиумбромида и альбутеролсульфатных составов в чанах с распылителем и одновременная ингаляция возможны.

Представленные здесь данные частично были опубликованы ранее в абстрактной форме (Schwabe et al 2005).

Цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, физически ли совместимы смеси трех распыляемых препаратов флутиказона пропионата (Flutide® forte «готовые к употреблению»), ипратропийбромида (Atrovent® LS) и альбутеролсульфата (ингаляционного раствора Sultanol®).

Все испытания проводились с использованием коммерчески доступной суспензии распылителя Flutide® forte «готовые к использованию» и растворов для распылителей Atrovent® LS и Sultanol® для ингаляции. Смеси готовили в 10-миллилитровых стеклянных контейнерах со стеклянными пробками путем смешивания 2,0 мл Flutide® forte «готового к употреблению» (отбирали из 2 мл респиратора, содержащего 2 мг флутиказон-17-пропионата) с 2,0 мл Atrovent® LS (изъятые из 20 мл контейнера с несколькими единицами, содержащего 261 мкг / мл ипратропиумбромида × 1 Н2О, эквивалентного 250 мкг ипратропийбромида) и 0,5 мл ингаляционного раствора Sultanol® (отбирают из 10-миллилитрового контейнера, содержащего 6 мг / мл альбутеролсульфата, эквивалентного 5 мг / мл альбутерола). Для каждого анализа ВЭЖХ готовили три тестовые суспензии, осторожно перемешивали и хранили при комнатной температуре в условиях внешнего освещения (смешанный дневной свет и нормальный лабораторный флуоресцентный свет). Образцы 450 мкл или 1 мл образцов отбирали из каждой испытуемой суспензии для определения флутиказона-17-пропионата или для одновременного определения ипратропиумбромида и альбутеролсульфата соответственно сразу после смешивания и после 5 часов хранения. Образцы разбавляли в стеклянных контейнерах до номинального объема 10 мл путем добавления подвижной фазы (см. Таблицу 1) или смеси ацетонитрил / подвижную фазу 1: 3 (см. Таблицу 1) для определения флутиказона-17-пропионата или ипратропийбромида и сульфата альбутерола, соответственно, и растворяли до прозрачного раствора путем встряхивания.

2,0 мл Flutide® forte «готов к использованию» и 2,0 мл Atrovent® LS плюс 0,5 мл ингаляционного раствора Sultanol®, разбавленного 2 мл 0,9% NaCl, анализировали как контрольные образцы. Контрольные образцы хранили в 10 мл стеклянных контейнерах и дополнительно в 13 мл контейнерах из полистирола.

Концентрации лекарственного средства определяли различными методами анализа. Анализы проводили по системе ВЭЖХ, состоящей из автосамплера Hewlett Packard HP серии 1050, дегазатора серии 1050 HP серии, насоса серии 1050 HP и УФ-извещателя серии 1050 MWD. В обоих тестах объем инъекции составлял 40 мкл, а время работы составляло 15 мин. Все анализы выполняли в трех повторностях. Сбор и интеграция данных выполнялись с помощью Hewlett Packard Software HPLC ChemStation (версия Rev.A.02.05). Для количественной оценки использовались пиковые области.

Образцы с концентрацией лекарственного средства ≥ 90% (среднее) начальных концентраций, взятых в нулевое время, были определены как химически совместимые по отношению к лекарственному веществу.

Концентрации флутиказона-17-пропионата определяли путем адаптации метода ВЭЖХ Европейской монографии «Фармакопея» (Pharmacopoeia Europea 2005). Условия анализа приведены в таблице 1.

Хроматограммы ингаляционного раствора Sultanol® или раствора сульфата альбутерола, приготовленного из эталонного вещества, анализировали при тех же условиях и показали пик, назначенный сульфату альбутерола (время удерживания ~ 4,7 минуты), что не мешало пику флутиказона-17-пропионата. Этим анализом не было обнаружено бромид ипратропиума и хлорид бензалкония.

Показатель устойчивости к флутиказону подтверждают стабильность анализирующих растворов основания (NaOH 1 моль / л, 75 ° C в течение 5 часов) из готовой к употреблению суспензии Flutide® forte, 1 мг / мл флутиказона-17-пропионата суспензию (полученную из эталонного вещества) и 1,65 мг / мл раствора альбутеролсульфата (приготовленного из эталонного вещества). Пики продуктов разложения флутиказона-17-пропионата (время удерживания 2-5 мин) были четко отделены от пика исходного лекарственного средства. Полученная в результате хроматограмма раствора сульфата альбутерола не мешала продуктам разложения альбутеролсульфата с пиком флутиказона-17-пропионата.

Линейность метода оценивали в восьми концентрациях, вводимых в трех повторностях (от 40% до 110% от Flutide® forte «готовые к использованию»). Калибровочная кривая, построенная на графиках зависимости площади пика от концентрации флутиказон-17-пропионата, была линейной и коэффициент корреляции составлял 0,9987.

Точность определения была определена с использованием «Flutide® forte», готового к использованию. Растворы, содержащие 20 мкг / мл флутиказон-17-пропионата, готовили и анализировали в тот же день («внутридневная точность») или в семь разных дней («междневная точность»).

Анализ концентраций ипратропиумбромида и альбутеролсульфата проводили одновременно с использованием метода ВЭЖХ, описанного ранее ван ден Бем и др. (1997). Условия анализа приведены в таблице 1.

Хроматограммы раствора хлорида бензалкония (полученные из эталонного вещества), анализируемые при тех же условиях, показали пик хлорида бензалкония (время удерживания ~ 7 мин) при длине волны обнаружения 205 нм, что не мешало пикам ипратропиумбромида или альбутеролсульфата , Флютиказон-17-пропионат не был обнаружен при этом анализе.

Анализ был подтвержден как показатель стабильности путем анализа форсированного разрушенного раствора ипратропийбромида и растворов альбутерола. 2 мл Atrovent® LS, смешанный с 0,5 мл ингаляционного раствора Sultanol® и растворами эталонных веществ ипратропиумбромида × 1 H2O (224 мкг / мл) или альбутеролсульфата (1,2 мг / мл), деградировали при 70-75 ° C для 3- 6 часов с NaOH 1 моль / л или HCl 1 моль / л или H2O2 35%. Полученные хроматограммы показывают, что продукты разложения были явно отделены от пиков исходного лекарственного средства.

Линейность метода оценивали в восьми концентрациях, инъецированных в трех повторностях (от 14 до 130% раствора Atrovent® LS и Sultanol® для ингаляции). Калибровочная кривая, построенная из графиков площадей пиков в сравнении с концентрациями ипратропиумбромида или альбутеролсульфата, была линейной, а коэффициенты корреляции составляли 0,9999 и 0,999 соответственно.

Оценки анализа определяли с помощью ингаляционного раствора Atrovent® LS и Sultanol®. Растворы, содержащие 11,11 мкг / мл или 55,56 мкг / мл ипратропиумбромида или альбутеролсульфата, были приготовлены и проанализированы в тот же день («внутридневная точность») или в восемь разных дней («междневная точность»).

Определяли осмоляльность и рН смесей и компонентов смеси (готовый к использованию препарат Flutide® forte), Atrovent® LS, ингаляционный раствор Sultanol®. Смеси тестировали через 1-1,5 часа и 6 часов хранения. Значения рН измеряли с помощью тест-полосок pH Merck с точностью от 4 до 7. Осмоляльность определяли с помощью метода депрессии замораживания с осмометром (Osmomat -030, Gonotec GmbH, Германия). Испытательные суспензии визуально проверялись с невооруженным глазом на предмет любых изменений за весь период тестирования.

Смеси трех небулайзируемых лекарственных средств определяются как физико-химически совместимые, когда доказана стабильность (разложение 10% или менее) каждого активного ингредиента и отсутствие изменений осмоляльности, значений рН и физического внешнего вида. Согласно этому определению смеси Flutide® forte, «готовые к использованию» с ингаляционным раствором Atrovent® LS и Sultanol®, были определены как физико-химически совместимые в течение 5 часов.

Концентрации препарата флутиказон-17-пропионат, ипратропийбромид и сульфат альбутерола сохраняли почти 100% исходных концентраций лекарственного средства после смешивания и хранения в стеклянных контейнерах при комнатной температуре в течение 5 часов. Результаты анализов ВЭЖХ суммированы в табл. 2 и 3. Измеренные изменения концентраций попадали в диапазон относительного стандартного отклонения метода. Никакие дополнительные пики продуктов деградации не были обнаружены на хроматограммах любого анализа (см. Рис. 1 и 2).

Результаты измерения осмоляльности и рН показаны в таблице 4. Значения рН каждого из распыляемых лекарственных препаратов и смеси находились в диапазоне от 4 до 6, что соответствует конкретным пределам, установленным для суспензий / растворов распылителя в Pharmacopoeia Europea (pH 3-8,5). Готовая к использованию суспензия распылителя Flutide® forte и ингаляционный раствор Atrovent® LS были изотоническими, тогда как ингаляционный раствор Sultanol® был гипотоническим. Осмоляльность и рН смесей не проявляли значительных изменений через 6 часов хранения. Никаких видимых изменений смесей не было обнаружено в течение периода проверки.

Обнаружено, что каждая из лекарственных препаратов (Flutide® forte «готовая к использованию», Atrovent® LS, Sultanol®) была совместима и устойчива в стеклянных контейнерах в выбранных условиях хранения. Однако Flutide® forte «готова к использованию» оказалась несовместимой с проверенными контейнерами из полистирола. Концентрации флутиказона-17-пропионата снижались до 90% от номинальных концентраций сразу же после переноса суспензии распылителя в контейнеры из полистирола. Концентрации также снизились в течение испытательного периода в 25 часов. Кроме того, прозрачные контейнеры из полистирола стали непрозрачными после 25 часов хранения.

Используемые анализы ВЭЖХ были адаптированы из литературы и дополнительно проверены на стабильность. Стандартные отклонения результатов были приемлемыми, хотя характер суспензии ингаляционных смесей затруднял выборку. Перед каждой процедурой отбора проб смеси должны были гомогенизироваться стандартизованным образом. Чтобы определить концентрации смеси ипратропиумбромида и альбутеролсульфата в смесях, образцы тестовых суспензий необходимо разбавить смесью ацетонитрила и подвижной фазы, чтобы растворить флутиказон-17-пропионат. Хроматограммы этих образцов показали два пика, отнесенных к сульфату альбутерола (время удерживания ~ 1,4 мин, ~ 1,8 мин). Это явление, вероятно, связано с поведением раствора альбутеролсульфата в используемом растворителе. Ни одна из хроматограмм растворов с принудительным деградированием альбутерола не показала пика с тем же временем удерживания. Для простоты для количественной оценки альбутеролсульфата использовали только площадь пика 10-кратного увеличенного пика во время удерживания ~ 1,4 минуты. Эта процедура была оправдана доказанным постоянным отношением площадей пиков.

Значения рН и осмоляльности являются важными факторами, влияющими на переносимость распыляемых препаратов. Вдыхание кислотных и / или гипоосмолярных ингаляционных составов может вызывать бронхоспазм и кашель (Schoeffel et al., 1981; Elwood et al., 1982; Eschenbacher et al., 1984; Mann et al., 1984; Boulet et al., 1987; Fine et al., 1987; Balmes et al., 1988; Beasley et al., 1988; O’Callaghan et al., 1989). Небулайзированные составы, имеющие значения рН в нижнем диапазоне установленных Ph. Eur. пределы и осмолярности ниже 150 мОсм / л (без ограничений, определенных в Ph. Eur.) могут вызывать реакции непереносимости. Наблюдаемая гипотоничность ингаляционного раствора Sultanol® не имеет клинической значимости, так как этот препарат предписан для разбавления изотоническим 0,9% раствором хлорида натрия до ингаляции (Fachinformation 2004b). Смешивание трех компонентов оказалось благоприятным для получающегося в результате pH (т.е. pH 6) и образовавшейся осмоляльности. Кроме того, рН и осмоляльность в течение периода испытаний не изменялись, что указывало на физическую совместимость. Никакие физические признаки изменений, такие как изменения цвета или нерегулярность, были обнаружены с визуальным контролем в любой момент времени. Однако образование осадка может быть трудно обнаружить, так как Flutide® сам формулируется как суспензия.

Дальнейшие исследования необходимы для определения совместимости суспензии распылителя Flutide® с чашками распылителя, состоящими из специальных пластиковых материалов. Мы полагаем, что существенная потеря пропионата флутиказона, наблюдаемая в контейнерах из полистирола, была следствием сорбции. Поскольку Flutide® продается в полиэтиленовых контейнерах, сорбция должна быть специфичной для материала, и необходимы дальнейшие экспериментальные исследования, чтобы определить, действуют ли разные типы полистирола по-разному. Этот вопрос будет изучен в будущем.

Совместимость и физико-химическая стабильность трех лекарственных добавок подтверждают его клиническое применение при пероральном вдыхании. Однако одновременное распыление смесей распыляемых лекарств может влиять на доставку лекарств компонентами, например, путем изменения распределения размеров аэрозольной капли. Из-за увеличенного объема заряда и постоянного мертвого объема распылителя распыление смесей может быть более эффективным. Если распыление продолжается до тех пор, пока распылитель не начнет сушить, общий объем массы и вдыхаемая масса распыленного лекарственного средства будут увеличены (Clay et al., 1983; Smaldone et al., 2000a; McKenzie et al., 2002). Увеличение продолжительности распыления компенсируется удобством отсутствия необходимости чистить, собирать и наполнять распылитель, если это необходимо для последовательного распыления.

Смешивающие лекарственные средства обычно уменьшают концентрацию активных ингредиентов и эксципиентов, уменьшая тем самым бронхосохраняющее действие эксципиентов, таких как бензалконийхлорид или динатрий эдетат (Beasley et al., 1988). Снижение концентрации консервантов может также приводить к снижению микробиологической стабильности смесей. Поэтому смеси должны быть приготовлены непосредственно перед распылением, а избыточные количества не должны храниться.

Длительная комбинированная терапия заболеваний дыхательных путей с распыляемыми кортикостероидами и бронходилататорами кричит для одновременной, а не последовательной устной ингаляции. Показано, что смеси флютиказона пропионата (Flutide® forte «готовые к использованию»), ипратропийбромид (Atrovent® LS) и альбутеролсульфат (ингаляционный раствор Sultanol®), являются совместимыми и физикохимически стабильными в течение 5 часов в стекле контейнеры. Во избежание загрязнения и микробиологической нестабильности смешивание должно происходить непосредственно перед введением. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы определить, влияет ли доставка лекарственного средства путем смешивания суспензии / растворов распылителя и обеспечения возможности одновременного распыления.

Flutide® forte «готов к использованию» 2,0 мг / 2 мл: GlaxoSmithKline GmbH и Co. KG, Германия, лоты: GR0002 и GR0025

Atrovent® LS: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH и Co. KG, Германия, лоты: 433418A, 433238A и 433812A

Ингаляционный раствор Sultanol®: GlaxoSmithKline GmbH и Co. KG, Германия, лоты: C109486, C112951, C153571 и C158218

Флютиказон-17-пропионат: грант GlaxoSmithKline GmbH и Co. KG, Германия, лот: CCI 18781 GOD / 65793

Моногидрат Ipratropium bomide: грант Boehringer Ingelheim GmbH и Co. KG, Германия, лот 1013218

Albuterol: номер каталога 701154, Fagron GmbH и Co.KG, Германия, лот 0401A030

Бензалконийхлорид: номер каталога 700174-0002, Synopharm, Германия, лот: 0301A004

Хлорид натрия 0,9%, без консервантов: номер каталога 2350548, B. Braun Petzold GmbH, Германия, лот 4191C12 и 4411C12

NaOH 1 моль / л: номер по каталогу 1.09137.1000, Merck, Германия, лот: OC411207

HCl 1 моль / л: номер каталога 1.09057.1000, Merck, Германия, лот: OC408082

Градиентная градиентная вода HPLC: номер каталога 4218, Mallinckrodt J.T. Бейкер, Германия, лоты: 0433810014, 0413810002, 0501310012 и 0511710023

Ацетонитрил: номер по каталогу 9128, Promochem, Германия, лот LC 301314, LC 146312 и LC 395414

Одноосновный фосфат аммония: номер каталога 1.01126.0500, Merck, Германия, лот: A502226507

Фосфорная кислота 85%: номер по каталогу 1.00573.1000, Merck, Германия, лот: K32782273 350

Methanol HPLC Сорт: номер по каталогу M / 4056/17, Fisher Scientific, Германия, лоты: 0443093, 0553512 и 0560085

KOH: номер каталога 1.05021.0250, Merck, Германия, лот: B314921 326

Триэтиламин: каталожный номер A3845, 0025, Applichem, Германия, лот: 4E000109

Фильтр 0,45 мкм: номер каталога FHLC04700, Millipore, Германия, лот: H3SN59888

Газовые контейнеры: номер каталога Lenz 3.0214.13, VWR International GmbH, Германия

Контейнеры из полистирола: каталожный номер 55.468.001, Sarstedt, Германия

Spezialindikator pH 4.0-7.0: номер каталога 109542, VWR International GmbH, Германия

Flutide® forte «готов к использованию» и грант для проведения этих экспериментов были любезно предоставлены GlaxoSmithKline GmbH и Co. KG, но компания не имела абсолютно никакой роли в содержании или проведении экспериментов. Все авторы отрицают какие-либо финансовые или другие отношения в связи с этим исследованием, что может привести к конфликту интересов.

Авторы выражают благодарность д-ру Фрэнку Эрднюсу за помощь в подготовке этой рукописи.

Пример хроматограммы ВЭЖХ-определения флутиказона-17-пропионата в разбавленном образце смеси Flutide® forte Fertiginhalat «готовый к употреблению» 2,0 мг / 2 мл с 2,0 мл Atrovent® LS и 0, 5 мл Sultanol® после 5 часов хранения при комнатной температуре.

Пример хроматограммы одновременного ВЭЖХ-определения ипратопиума и альбутерола в разбавленном образце 1:10 смеси Flutide® forte «готов к использованию» 2,0 мг / мл с 2,0 мл Atrovent® LS и 0,5 мл Sultanol® после 5 ч при комнатной температуре.

Пик при времени удерживания ~ 1 минута обозначается эксципиентами в распыляемых препаратах.

Примечания. Каждая подвижная фаза дегазировалась в ультразвуковой ванне.

n = 6.

Для флутиказона-17-пропионата n = 7; для ипратропийбромида n = 8; для сульфата альбутерола n = 8.

Spherisorb ODS-колонка с прекондукцией, размер частиц 1,5 мкм, внутренний диаметр 250 мм × 4,6 мм, MZ Analysentechnik GmbH, Майнц, Германия.

Фосфатный буфер получали путем растворения 1,15 г одноосновного фосфата аммония в 1000 мл воды. Значение рН доводили до 3,5 с помощью 85% H3PO4. Буфер пропускали через 0,45 мкм фильтр (миллипор, каталожный номер FHLC04700, лот: H3SN59888).

Столбец STIP Lichrocart с прекондукцией, размер частиц 5 мкм, внутренний диаметр 125 мм × 4 мм, MZ Analysentechnik GmbH, Майнц, Германия.

Фосфатный буфер получали смешиванием 875 мл воды, 241 мкл триэтиламина и 660 мкл 85% H3PO4. Значение рН доводили до 3,35 с помощью KOH 10 моль / л.

Примечания: * Концентрации, выраженные в виде среднего (n = 9) ± относительного SD (%) трехкратных определений трех контрольных образцов или тестовых суспензий.

Концентрации лекарственных средств в образцах, взятых в момент времени 0, обозначались как 100%.

Номинальный в инъекционном растворе, соответствующий 444 мкг / мл в испытательной суспензии.

Примечания: * Концентрации, выраженные в виде среднего (n = 9) + относительного SD (%) трех повторных определений трех контрольных образцов или тестовых суспензий.

Концентрации лекарственных средств в образцах, взятых в момент времени 0, обозначались как 100%.

Номинальный во вводимом растворе, соответствующий 55,55 мкг / мл в испытательной суспензии.

Примечания: * Концентрации, выраженные в виде среднего (n = 9) + относительного SD (%) трех повторных определений трех контрольных образцов или тестовых суспензий.

Концентрации лекарственных средств в образцах, взятых в момент времени 0, обозначались как 100%.

Номинальный в инъекционном растворе, соответствующий 1111 мкг / мл в испытательной суспензии.

Осмоляльность и значения рН суспензии / растворов чистого небулайзера Flutide® forte «готов к использованию», Atrovent® LS и Sultanol® Inhalationslösung (раствор для ингаляции) и смеси этих 3 небулайзируемых препаратов, хранящихся в условиях окружающей среды при комнатной температуре

Аббревиатура: na, не доступно.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *