Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Тиотропийбромид

Tiotropium bromide
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2706608/

Терапия бронходилататорами формирует фармакологическую основу лечения пациентов с ХОБЛ. Бронходилататоры могут значительно уменьшить одышку, увеличить воздушный поток, улучшить качество жизни и повысить эффективность упражнений. В то время как бронходилататоры снижают сопротивляемость дыхательных путей и уменьшают динамическую гиперинфляцию у пациентов с ХОБЛ, они не показали, что они изменяют скорость снижения FEV1 с течением времени или улучшают выживаемость пациентов. До недавнего времени было разработано антихолинергическое лекарство длительного действия, одноразовое, тиотропийбромид, которое может улучшить лечение симптомов у пациентов с ХОБЛ. В этом документе рассматривается антихолинергическая фармакологическая терапия для пациентов с ХОБЛ с упором на тиотропийбромид и обсуждается стратегия лечения, основанная на стадии заболевания. Важно признать, что в то время как бронходилататоры улучшают симптомы, для наилучшего лечения пациентов с ХОБЛ часто необходим подход к мультимодальному лечению, включая респираторную и реабилитационную терапию, питание, психосоциальное консультирование и хирургическое лечение.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой огромную угрозу для здоровья, которая в настоящее время является четвертой ведущей причиной заболеваемости и смертности в США (National Heart, Lung and Blood Institute, 1998) и является единственным серьезным заболеванием с увеличением смертности (Benson и Marano 1998; Центры по контролю и профилактике заболеваний 1999 года). В 2000 году на ХОБЛ приходилось более 1,5 млн. Посещений отделений неотложной помощи в США (Mannino et al., 2002). Распространенность ХОБЛ также взрывается на международном уровне. К 2020 году проект Всемирного банка и Всемирной организации здравоохранения, согласно которому ХОБЛ займет пятое место в качестве причины всемирной инвалидности (Murray and Lopez 1997a, 1997b, 1997c). Учитывая растущую популяцию пациентов, существует большой толчок к разработке лекарств, которые заметно повлияют на уход за пациентами с этой разрушительной и дорогостоящей болезнью (Croxton et al., 2003).

Антихолинергические препараты — это класс препаратов, которые давно используются для улучшения симптоматики пациентов с ХОБЛ (Gross 1988; Dollery 1991; Bauer 1992). В настоящее время в этой популяции пациентов используется новый ингаляционный антихолинергический препарат, тиотропийбромид (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Германия). Этот препарат, по-видимому, более эффективен при лечении пациентов с ХОБЛ по сравнению со старыми антихолинергическими препаратами. В этом обзоре будет рассмотрена фармакология антихолинергических бронходилататоров с упором на тиотропийбромид и обсуждены стратегии лечения, основанные на стадии заболевания.

Кокрановская база данных и поиск MEDLINE с 1966 по октябрь 2005 года и поиск базы данных PubMed с использованием терминов ХОБЛ, эмфиземы, тиотропия, антихолинергической и вегетативной нервной системы. Библиографии идентифицированных статей были затем рассмотрены для дальнейших ссылок. Неанглийские и нечеловеческие исследования были исключены. Были изучены библиографии обзорных статей, затем систематически оценивались исходные исследования.

Вегетативная нервная система через холинергические нервные волокна отвечает за опосредование секреции слизи и тонус гладкой мускулатуры бронхов в легких. Ветки блуждающего нерва иннервируют мускариновые холинергические (М) рецепторы в парасимпатических ганглиях в легких, используя ацетилхолин в качестве первичного нейротрансмиттера. В легких выявлено не менее 5 подтипов мускариновых холинергических рецепторов (M1-M5). M1 и M3 опосредуют бронхоконстрикцию и производство слизи. M2 представляет собой пресинаптический постганглионный авторецептор в небольших дыхательных путях, который ингибирует рецепторы M1 и M3 через механизмы отрицательной обратной связи (рисунок 1). Стимуляция рецептора М2 ингибирует холинергическое действие в легких, поэтому агонизм этого рецептора приводит к ингибированию бронхостеноза. В это время рецепторы M4 и M5 плохо понимают функцию в легких (Mak et al 1993, Barnes 1993a, 1993b, Barnes et al., 1997; ZuWallack, 2004).

Старые антихолинергические препараты, такие как ипратропий (рис. 2), блокируют рецепторы M1, M2 и M3. В частности, эти препараты уменьшают бронхостенотическое действие рецепторов M1 и M3, но также блокируют ингибирующее действие рецептора M2. Ipratropium затем довольно быстро диссоциирует от этих рецепторов. Таким образом, ипратропий является слабым бронходилататором из-за его относительно короткого периода полувыведения по сравнению с более новыми антихолинергическими средствами и из-за его ингибирующего действия на рецептор М2. Был разработан новый антихолинергический тиотропийбромид (рис. 3), который также противодействует рецепторам M1, M2 и M3. Тем не менее, тиотропий быстро диссоциирует из рецептора M2, и, таким образом, его чистый эффект представляет собой эффект селективного антагониста M1 и M3. Таким образом, тиотропий блокирует бронхоконстриктивное действие мускариновых рецепторов М1 и М3, позволяя продолжить ингибирование М2 бронхоконстрикции. Медленная диссоциация тиотропия от рецепторов M1 и M3 объясняет его длительный период полувыведения.

Антихолинергические препараты (табл. 1) являются одними из наиболее распространенных лекарств, используемых при лечении ХОБЛ, и были безопасно использованы в течение десятилетий (Anthonisen et al., 1994). Они доступны для доставки как дозирующим ингалятором, так и распылителем. Их продолжительность действия колеблется от 4 до 36 часов. Большинство антихолинергических препаратов, таких как ипратропий, являются производными четвертичного аммония, которые с трудом пересекают гематоэнцефалический барьер и плохо поглощаются в организме (Ferguson 2000). Структура четвертичного аммония, вероятно, повышает их эффективность и минимизирует побочные эффекты, которые являются β-агонистами. Показано, что эти препараты уменьшают чувство одышки и гиперсекрецию слизи посредством их ингибирования холинергической системы (Ghafouri et al., 1984). Было также показано, что антихолинергические средства улучшают насыщение оксигемоглобина с помощью сна (Martin et al 1999, McNicholas et al., 2004) и обеспечивают аналогичную или большую бронходилатацию по сравнению с β2-агонистами (Karpel 1991, COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group 1994; Rennard et al. 1996). Данные показывают, что у некоторых пациентов с ХОБЛ ипратропий может быть эффективным, когда β2-агонисты не эффективны (Braun and Levy, 1991). Антихолинергики имеют разумный профиль безопасности и не склонны к подавлению рецептора или тахифилаксии (Rennard et al 1996). Однако эти препараты могут быть связаны с увеличением числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХОБЛ (Anthonisen et al 2002).

Комбинация ипратропиума с β2-агонистами длительного действия может также иметь аддитивные преимущества для пациентов. Van Noord et al (2000) изучали сальметерол по сравнению с салметеролом плюс ипратропиум. Исследование показало, что как салметерол в отдельности, так и в сочетании с ипратропием улучшали бронходилатацию по сравнению с плацебо, но комбинация лекарств, по-видимому, вызывала больший бронходилататорный ответ и улучшение ОФВ1, чем салметерол. Доринский и др. (Dorinsky et al., 1999) обнаружили, что комбинация ипратропиума и альбутерола превосходит либо только одно лекарственное средство при идентификации пациентов с обратимостью при спирометрическом тестировании легочной функции.

Тиотропий с его чрезвычайно длительной продолжительностью действия исключает одно из основных ограничений антихолинергических препаратов первого поколения — необходимость частого дозирования. Касабури и др. (Casaburi et al., 2002) показали, что тиотропий один раз в день, по сравнению с плацебо, улучшает бронходилатацию, показатели одышки, показатели состояния здоровья и уменьшает обострения ХОБЛ и госпитализации. Первичным неблагоприятным побочным эффектом, наблюдаемым в исследовании, был сухой рот. Было показано, что тиотропий в довольно коротком 12-недельном исследовании у пациентов с ХОБЛ обеспечивал более высокую постфезию FEV1 и более высокий пик и FVC по сравнению с салметеролом (Briggs et al 2005). В шестимесячном исследовании тиотропия по сравнению с салметеролом тиотропий производил большую степень бронходилатации, снижение показателей одышки и улучшение качества жизни, связанного со здоровьем (Donohue 2002). В более длительном 1-летнем исследовании Vincken et al (2002) продемонстрировали снижение использования сальбутамола и улучшение показателей пикового выдоха. По сравнению с ипратропием тиотропий уменьшал количество обострений, увеличивал время до первого обострения и увеличивал время до первой госпитализации у пациентов с ХОБЛ. Также улучшились показатели качества жизни. Совсем недавно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование тиотропия в основном у мужчин-ветеранов с ХОБЛ показало снижение частоты обострений по сравнению с плацебо. Хотя эффект был небольшим, он был статистически значимым (Niewoehner et al 2005). В настоящее время неизвестно, будет ли этот эффект наблюдаться у женщин.

Многочисленные исследования продемонстрировали улучшение толерантности к физической нагрузке у пациентов с ХОБЛ с использованием антихолинергических препаратов (Spence et al., 1993). Hay et al (1992) изучали использование окситропия у пациентов с ХОБЛ. Исследование показало значительные улучшения в области одышки и ходьбы, а также увеличенный FEV1 с его использованием. Улучшения в расстояниях и симптомах ходьбы не были связаны с изменениями в FEV1 или FVC, что может свидетельствовать о том, что рутинное тестирование на реверсию не является хорошим предиктором симптоматической выгоды у пациентов с ХОБЛ.

Tsukino et al (1998) исследовали комбинированный эффект теофиллина с ипратропием. Исследование показало, что ипратропий и теофиллин улучшают переносимость толерантности, но комбинированная терапия с двумя препаратами улучшает функции легких и способность к физической нагрузке, чем только один препарат. В этом исследовании средний уровень теофиллина в сыворотке составлял около 18,3 мкг / мл, что увеличивает риск неблагоприятных побочных эффектов.

Касабури и др. (Casaburi et al., 2005) показали, что сочетание тиотропия в сочетании с легочной реабилитацией улучшает выносливость на беговой дорожке и снижает показатели одышки по сравнению с восстановлением в одиночку. Эти эффекты, по-видимому, сохранялись в течение как минимум 3 месяцев после завершения курса реабилитации. Мальтаис и др. (Maltais et al., 2005) продемонстрировали, что тиотропий улучшает переносимость симптоматики по сравнению с плацебо у пациентов с ХОБЛ до 8 часов после введения дозы.

По-видимому, тиотропий уменьшает гиперинфляцию легких в состоянии покоя и во время стресса (Celli et al 2003, Maltais et al., 2005). Это может быть важным эффектом, поскольку динамическая гиперинфляция, вероятно, способствует ощущению одышки, которая часто ограничивает упражнения у пациентов с ХОБЛ (O’Donnell et al., 1998; Taube et al., 2000). После 4 недель терапии тиотропий явно улучшает объем легких по сравнению с плацебо (рис. 4) (Celli et al., 2003).

В последнее время комбинированная терапия с использованием тиотропия оказалась полезной при лечении пациентов с ХОБЛ. van Noord et al (2005) продемонстрировали, что тиотропий улучшает дневной ОФВ1, чем формотерол. Интересно, что ночные изменения в FEV1 не отличались между двумя препаратами. Однако комбинированная терапия двумя препаратами (с ежедневным дозированием) в наибольшей степени улучшала ОФВ1. В то время как комбинированная терапия, как представляется, является тенденцией к уходу за пациентами с более развитым заболеванием, важно признать, что индивидуальные и комбинированные фармакологические препараты являются дорогостоящими, значительно влияют на стоимость медицинского обслуживания и не обнаруживают, что они изменяют общее снижение легочная функция наблюдается у пациентов с ХОБЛ. Дополнительные исследования потребуются для определения оптимальной комбинации (-их) бронходилататоров при лечении пациентов с ХОБЛ.

Различные респираторные общества, в том числе Американское торакальное общество (ATS) и Европейское респираторное общество (ERS), разработали системы постановки, чтобы помочь идентифицировать пациентов с риском развития ХОБЛ и помочь в стандартизации методов лечения и клинических испытаний. Руководящие принципы ОВД для постановки ХОБЛ показаны в Таблице 2 (ATS 1995). «Стадия 0» болезнь описывает курильщика с нормальной спирометрией, которая имеет симптомы хронической продукции слизи или кашля. «Стадия I» или «Мягкая ХОБЛ» описывает пациента с объективными спирометрическими доказательствами обструкции воздушного потока. Их отношение FEV1 / FVC составляет <70%, а их пост-бронходилататор FEV1 составляет ≥ 80% от прогнозируемого. Они могут иметь или не иметь признаков обструкции воздушного потока, хронического бронхита или одышки. «Стадия II» или «Умеренная ХОБЛ» характеризуется типичными симптомами, обструкцией воздушного потока с коэффициентом FEV1 / FVC <70%, а FEV1 - от 30% до 80% от прогнозируемого. Это считается заболеванием «IIA», если FEV1 составляет ≥ 50% от прогнозируемого и «IIB» заболевания, если FEV1 падает между 30% и 50% от прогнозируемого. «Стадия III» или «Тяжелая ХОБЛ» характеризуется соответствующей симптоматикой, соотношением FEV1 / FVC <70% и FEV1 <30% от прогнозируемого. Свидетельство о респираторной недостаточности или пульмонале с FEV1 <50% от прогнозируемого также согласуется с «тяжелым» заболеванием.

Спирометрия должна использоваться, чтобы помочь идентифицировать и сфокусировать пациентов с ХОБЛ, поскольку их лечение часто основывается на стадии заболевания (рис. 5) (Lipson 2004). Тем не менее, после стабильных пациентов с множественными повторными спирометрическими тестами может оказаться нецелесообразным (Wilt et al 2005). «В опасности» пациенты должны воздерживаться от курения сигарет и должны получать ежегодную вакцинацию против гриппа и должны вакцинироваться пневмококковой вакциной каждые 5 лет. Бронходиляционная терапия на основе «по мере необходимости» с бронходилататорами короткого действия может использоваться для лечения пациентов с легкой ХОБЛ (Vathenen et al 1988).

Комбинация бронходилататоров короткого и длительного действия часто используется для лечения умеренной эмфиземы. Ингаляционные антихолинергические препараты и комбинации β2-агонистов короткого и длительного действия являются стандартными методами лечения. Ингаляционные кортикостероиды могут быть полезны для пациентов с более тяжелыми заболеваниями или у пациентов с частично обратимым, бронхоспастическим компонентом для обструкции воздушного потока. Эти препараты могут также быть полезны пациентам с повторными обострениями (Burge et al., 2000; The Health Research Research Group 2000, Sin and Tu 2001; Hattotuwa et al., 2002). Лекарства, сочетающие вдыхаемый стероид и β-агонист длительного действия, такие как флутиказон и салметерол, также могут быть полезны для этой популяции пациентов (Mahler et al 2002).

Легочная реабилитация является важным дополнением к фармакологической терапии у пациентов с ХОБЛ, поскольку тяжелая одышка ведет к сидячему образу жизни, последующему обезболиванию и мышечной слабости (группа ACCP / AACVPR по легочной реабилитации 1997). Легочная реабилитация повышает силу, качество жизни, чувство благополучия и толерантность к физической нагрузке. Это также полезно для преодоления порочного цикла прогрессирующей дебилатации у пациентов с развитой болезнью легких (Fishman 1994; Celli 1997; ATS 1999).

Все пациенты с умеренной ХОБЛ должны оцениваться на предмет необходимости дополнительного кислорода. Пациентам, проявляющим десатурацию оксигемоглобина в состоянии покоя или при нагрузке, следует назначать дополнительный кислород для поддержания насыщения оксигемоглобина более 90%. Было показано, что долгосрочная кислородная терапия у пациентов с ХОБЛ, которые этого требуют, улучшает выживаемость, толерантность к физической нагрузке и качество жизни (группа испытаний ночной кислородной терапии 1980 года, рабочая группа Совета медицинских исследований 1981 года, Tarp and Celli 1995). Пациенту требуется дополнительный кислород, если они демонстрируют насыщение оксигемоглобина ≤ 88% или PaO2 ≤ 55 мм рт. Ст. Кроме того, насыщение оксигемоглобина <89% или PaO2 <60 мм рт.ст. также квалифицирует пациента на дополнительный кислород, если есть доказательства cor pulmonale, гематокрит> 56%, зависимый отек или другие признаки, указывающие на сердечную недостаточность.

Лечение тяжелой ХОБЛ эквивалентно лечению умеренного заболевания, за исключением того, что пациенты на этом этапе также должны быть оценены для возможных хирургических процедур, таких как операция по уменьшению объема легких или трансплантация легких (Cooper et al 1996, Sciurba et al 1996, Arcasoy and Kotloff 1999 , Criner et al., 1999; Geddes et al., 2000; Flaherty et al., 2001; Kotloff et al., 2001, National Research Research Group, 2001, 2003).

Антихолинергические препараты являются безопасными и полезными при лечении пациентов с ХОБЛ. Несмотря на то, что они не показали изменения скорости снижения FEV1 или изменения выживаемости, они улучшают переносимость физической нагрузки, динамическую гиперинфляцию и одышку. Эти препараты улучшают качество жизни и уменьшают риск обострения (Barr et al 2005). Более новые антихолинергические средства, такие как тиотропий, обладают дополнительным преимуществом дозирования один раз в день и более специфическими целями холинергического рецептора.

Очевидно, что лучшим методом лечения ХОБЛ остается прекращение курения и воздержание от курения. Оценка и уход за пациентом с ХОБЛ должны включать респираторную и реабилитационную терапию, питание, психосоциальное консультирование и оценку необходимости долгосрочной кислородной терапии. Врачи и лица, которым требуется уход за пациентами с ХОБЛ, ждут разработки новых методов лечения, которые еще больше улучшат выживаемость и качество жизни пациентов с заболеваниями легких.

Раскрытие информации

Поддержка грантов: NIH K23 HL04486. У автора нет конфликта интересов для объявления.

Легочные мускариновые холинергические рецепторы. Рецепторы M1 и M3 опосредуют бронхоконстрикцию и продуцирование слизи в легких. М2-рецепторы ингибируют рецепторы M1 и M3 посредством отрицательной обратной связи. Ipratropium ингибирует все три мускариновых рецептора. Тиотропий быстро диссоциирует из рецептора M2, но продолжает противодействовать рецепторам M1 и M3. Таким образом, тиотропий блокирует бронхоспазм и позволяет ингибировать бронхоспазм. Медленная диссоциация тиотропия от рецепторов M1 и M3 объясняет его длительный период полувыведения.

Химическая структура ипратропия.

Тиотропийбромид. Обратите внимание на сходство с ипратропием (рис. 2) и наличие четвертичной азотной группы, которая отвечает за ее эффективность.

Тиотропий улучшает объем легких по сравнению с плацебо. Воспроизводится из Celli B, ZuWallack R, Wang S и др. 2003. Улучшение резервной способности вдоха и гиперинфляции с тиотропием у пациентов с ХОБЛ с увеличением статических объемов легких. Грудь, 124: 1743-8. Copyright © 2003, с разрешения CHEST.

Сокращения: FRC, функциональная остаточная мощность; IC, способность вдоха; SVC, медленная жизненная емкость.

Лечение ХОБЛ по этапам. Воспроизводится от Lipson DA. 2004. Переопределение лечения при ХОБЛ: новые направления в терапии бронходилататоров. Обработайте респиратор Med, 3: 89-95. Erratum in Treat Respir Med, 3: 181. Copyright © 2004, с разрешения Adis International Ltd.

Сокращения: LVRS, операция по уменьшению объема легких.

Антихолинергические средства, используемые при лечении ХОБЛ

Адаптировано из Dollery (1991), Bauer (1992), Gross (1988), Lipson (2004).

комбинированный β2-агонист и антихолинергический.

Этапы ХОБЛ

Адаптировано из ATS (1995).

все значения FEV1 относятся к измерениям после бронходилататора.

PaO2 <60 мм рт.ст.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *