Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Акт в патогенезе ХОБЛ

Akt in the pathogenesis of COPD
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2706607/

В этом обзоре мы рассматриваем терапевтический потенциал нацеливания на Akt для лечения ХОБЛ. Akt представляет собой серин / треонин-протеинкиназу, которая функционирует как промежуточное звено сигнализации, связанное с несколькими программами передачи сигналов, связанными с выживанием, воспалением и ростом. Akt тесно связан с ключевыми мембранными рецепторами и представляет собой конвергентную точку интеграции для множественных стимулов, участвующих в патогенезе ХОБЛ. Постоянная активация Akt, вторичная по отношению к соматическим мутациям в регуляторных онкогенах, таких как PTEN, может объяснить, почему воспаление при ХОБЛ не устраняется, когда курение прекращается. Akt также участвует в системных проявлениях ХОБЛ, таких как истощение скелетных мышц и нарушения обмена веществ. Кроме того, нацеливание на Акт может служить полезным средством ограничения тяжести и продолжительности обострений болезни при ХОБЛ. Таким образом, Akt представляет собой особенно привлекательную терапевтическую цель для лечения ХОБЛ. Интересно, что современные знания показывают, что оба ингибитора и активаторы Akt могут быть полезны для лечения различных клинических субпопуляций пациентов с ХОБЛ.

Хроническая обструктивная болезнь легких станет третьей по распространенности причиной смертности во всем мире к 2020 году (Murray and Lopez 1996), а стоимость глобальной системы здравоохранения составляет десятки миллиардов долларов в год. По причинам, которые в значительной степени неизвестны, ХОБЛ лишь незначительно реагирует на все современные лекарства, даже мощные противовоспалительные глюкокортикостероиды (Keatings et al 1997, Barnes 2000). ХОБЛ разнообразна и охватывает эмфизему, протеолитическое разрушение альвеолярных единиц; бронхит, связанный с массовой пролиферацией бокаловидных клеток и слизистой оболочки; и бронхиолит, воспалительное состояние малых дыхательных путей, связанных с пролиферацией фибробластов и фиброзом. Причиной большинства ХОБЛ является курение сигарет, но молекулярный патогенез ХОБЛ неясен. Считается, что вдыхаемый дым или раздражители вызывают альвеолярные макрофаги и эпителий для секреции фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкина-8 (IL-8) и хемокинов, таких как макрофагальные воспалительные белки (MIPs). Эти факторы являются хемотаксическими и активирующими факторами для нейтрофилов, макрофагов и других воспалительных клеток. Со временем легкое также накапливает увеличенное количество CD8 + лимфоцитов, которые способны вызывать макрофаго-зависимый протеолиз легких. Эмфизема является результатом разрушения альвеолярных единиц протеазами, такими как нейтрофильная эластаза (NE, также мощный секреторный препарат бокаловидных клеток), макрофагальные металлоэластазы, такие как MMP-12 (Finkelstein et al 1995; Hautamaki et al., 1997) и, возможно, также апоптозом альвеолярной стенки клетки.

В небольших дыхательных путях пролиферация фибробластов и осаждение коллагена вызывают фиксированную обструкцию дыхательных путей (Hogg et al 2004). Результирующее ограничение воздушного потока усугубляется у многих пациентов гиперсекрецией слизи и воспалением. Деструкция легких при ХОБЛ хорошо коррелирует с интенсивностью воспаления, и как только воспаление установлено при ХОБЛ, удаление провокационного стимула путем прекращения курения не разрешает болезнь (Turato et al 1995). Кроме того, неизвестно, почему ХОБЛ связано с очень высокой распространенностью как вирусных, так и бактериальных обострений (известных триггеров врожденной иммунной системы, в частности макрофагов и естественных клеток-киллеров), что вызывает дальнейшее повреждение легких. Считается, что значительная часть ухудшения, сопровождающего обострения, связана с разжиганием воспаления. Эта интерпретация поддерживается шипами воспалительных маркеров во время обострений, измеренных в мокроте и в конденсатах дыхания.

Хотя еще многое предстоит понять, наше современное понимание молекулярных путей в патогенезе ХОБЛ подразумевает Akt как центральный регулятор. Akt (также ранее упоминаемый как протеинкиназа B [PKB]) представляет собой внутриклеточную серин / треониновую протеинкиназу, которая активируется широким спектром цитокинов (например, TNFα) (Murao et al., 2000), факторами роста (например, PDGF, GM-CSF, CTGF) (Klein et al., 2000, Rauch et al., 2000, Crean et al 2002) и компоненты сигаретного дыма, включая никотин (Nakayama et al., 2002, West et al., 2003). В частности, Akt является основной мишенью для сигнальных путей, зависимых от PI3-киназы (PI3K) (рисунок 1). При активации Акт завербовывается в связанные с мембраной сигнальные комплексы и активируется фосфорилированием. В дополнение к Akt PI3K активирует несколько сигнальных киназ (PKC, MAPK, Btk, ILK), участвующих в ключевых процессах. Следовательно, нацеливание на PI3K напрямую может быть вредным из-за его плейотропной активности.

Существует три известных гомолога Akt, которые демонстрируют высокий уровень гомологии на уровне аминокислот (таблица 1). Наиболее характерная изоформа Akt1 выражается в различных тканях, включая легкие, и нацелена на различные субстраты, участвующие в критических клеточных событиях, таких как выживаемость клеток, пролиферация и транскрипция.

Следовательно, многофункциональные действия Akt могут координировать клеточные механизмы, которые сильно связаны с деструктивным патогенезом ХОБЛ (рис. 2). Поскольку Akt представляет собой серин / треонинкиназу, он поддается селективному фармакологическому ингибированию (Glazer, 1998).

Апоптоз регулирует стойкость и тяжесть воспаления. Akt способствует воспалительной выживаемости клеток in vivo. Более конкретно, окислительный стресс и / или опосредованная GM-CSF активация Akt повышает выживаемость клеток макрофагов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов (Jones et al., 2000, Klein et al., 2000, Wang et al., 2000). Akt ингибирует апоптоз четырьмя основными механизмами: (1) фосфорилирование и инактивация BAD (Datta et al., 1997, 1999), которая обычно связывается с инактивирует антиапоптотические Bcl2 и BclXL, что является критическим этапом в активации пути протеиназы каспазы. Однако, поскольку Akt демонстрирует свойства выживания в тканях, которые не выражают обнаруживаемые уровни BAD, должны существовать альтернативные механизмы. Akt также способствует выживанию путем: (2) фосфорилирования литического прокаспазы-9 (Cardone et al 1998). Это событие блокирует активность прокаспазы-9, изменяя конформацию его субстрат-связывающего кармана, тем самым ингибируя апоптоз. Апоптоз также может быть вызван экспрессией ключевых генов, участвующих в гибели клеток. Например, изъятие факторов выживания способствует транскрипции гена Fas-лиганда, участвующего в позитивном регулировании пути протеиназы каспазы. Akt контролирует свое выражение: (3) поддерживая семейство транскрипционных факторов Forkhead (AFX) в транскрипционно беззвучной форме (Biggs et al 1999; Brunet et al 1999). В отсутствие сигнализации Akt члены AFX направляются в ядро, где они связываются с инсулин-реагирующей последовательностью (Irs), обнаруженной в ряде промоторов, ответственных за контроль экспрессии гена апоптоза. Когда активность Акта поддерживается в течение длительных периодов времени, члены Forkhead отделяются от ядра посредством Akt-опосредованного фосфорилирования. Фосфорилированные члены AFX сохраняют транскрипционную тишину из-за физического взаимодействия со структурным цитоплазматическим белком, 14-3-3. (4) Совсем недавно было показано, что Akt способствует активации транскрипционного фактора CREB, который усиливает транскрипцию генов выживаемости клеток, таких как член семейства Bcl-2, Mcl-1 (Wang et al 1999). Поэтому в хронически воспаленном ХОБЛ легком, который постоянно подвергается воздействию сигаретного дыма и переносимых по воздуху патогенов, активность Akt будет поддерживаться в течение продолжительных периодов времени. Сохранение Akt-опосредованной выживаемости воспалительных клеток может оказаться интегральным процессом, ответственным за накопление макрофагов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов в дыхательных путях, паренхиме и легочной сосудистой сети. Парадокс, который нельзя объяснить современными знаниями, заключается в том, что эпителий и Т-клетки у пациентов с ХОБЛ имеют несколько повышенную скорость апоптоза (Hodge et al 2005). Majo et al (2001) сообщили об усиленном паренхиматозном апоптозе при ХОБЛ в сочетании с инфильтрацией лимфоцитов. Повышенная скорость апоптоза должна быть сбалансирована с доказательствами для увеличения пролиферации (Yokohori et al 2004). Tomita и его коллеги (2002) обнаружили, что апоптоз альвеолярного макрофага уменьшался в макрофагах у курильщиков в связи с увеличением экспрессии p21 (Cip / Waf) BCLxL. Апоптоз нейтрофилов заметно снижается во время обострений ХОБЛ (Pletz et al 2004). В течение некоторого времени также подозревали, что гибель сосудов эндотелиальных клеток может быть патогенным фактором развития эмфиземы при ХОБЛ (Kasahara et al., 2000).

Akt может способствовать развитию макрофагов in situ и пролиферации фибробластов. Распространение макрофагов при ХОБЛ было признано в течение нескольких десятилетий (Bitterman et al., 1984), несмотря на недавние данные, свидетельствующие об увеличении числа апоптозов. Большинство доказательств in vitro свидетельствует о том, что дым непосредственно подавляет пролиферацию фибробластов при ХОБЛ, но картина экспрессии фактора роста в утолщенных небольших дыхательных путях предполагает, что обратное происходит in vivo. Реакция in vivo паренхимных фибробластов менее достоверна. Макрофаг и фибробластная пролиферация при ХОБЛ ухудшают воспаление и стимулируют фиброз дыхательных путей, что приводит к фиксированной обструкции в небольших дыхательных путях. Вдыхаемый дым и патогенные продукты, высвобождаемые во время обострений, вызывают повреждение тканей легких, что вызывает механизмы восстановления тканей, высвобождающие множественные факторы роста, включая PDGF, TGFβ, IGF1, EGF, CTGF и bFGF, все из которых активируют Akt.

Недавно Akt был вовлечен в регуляцию клеточной пролиферации и контроля клеточного цикла, которая чаще ассоциируется с киназами MAP. Akt инактивирует регулятор клеточного цикла GSK3 путем фосфорилирования (Shaw et al., 1997), способствуя проникновению клеточного цикла путем нацеливания циклин D-типа на протеолиз (Diehl et al., 1998). Следовательно, индуцированная митогеном активация циклалина D в конечном итоге приводит к переходу G1 → S клеточного цикла. Кроме того, путем фосфорилирования и инактивации фактора транскрипции AFX, Akt также блокирует экспрессию ингибитора клеточного цикла p27kip1, экспрессия которого зависит от AFX (Medema et al., 2000). Это предотвращает связывание p27kip1 с комплексом cyclinD / CDK2 и отмену блокировки клеточного цикла.

Акт непосредственно активируется липополисахаридом грамотрицательной клеточной стенки липополисахарида (LPS) (Bozinovski et al 2002, 2004) и другими инициативами врожденного иммунитета, участвующими в обострении ХОБЛ (Salh et al 1998). Кроме того, Akt активируется окислительным стрессом, частично через EGF-рецептор (EGFR) (Wang et al., 2000), оба из которых сильно связаны с ХОБЛ (MacNee 2000). Akt выборочно запускает активацию гетеродимера NFκB p65 / RelA для координации приема моноцитов и нейтрофилов в ответ на дым и инфекцию. Пути трансдукции и воспалительные реакции, активируемые сигаретным дымом и инфекционными патогенными продуктами, такими как LPS, стимулируют врожденные иммунитеты, вызванные обострениями аналогичным образом, как предполагалось путем координированной экспрессии хемоаттрактантов после активации NFκB. Это связано не только с тем, что ЛПС является биологически активным компонентом сигаретного дыма, происходящим в концентрациях, известных как заболевание легких (Hasday et al 1999). Это также связано с тем, что сигаретный дым состоит из нескольких компонентов, способных стимулировать пути передачи сигнала, которые аналогичны тем, которые инициируются рецепторами врожденной иммунной системы. Бактериальные эндотоксины стимулируют эпителиальные клетки легких для высвобождения хемотаксических пептидов нейтрофилов и моноцитов (Koyama et al 1999, 2000) путем координированной активации Toll-подобных рецепторов (TLR), которые отвечают LPS (грамотрицательный компонент клеточной стенки, TLR4) и липотейхоевой кислоты ( грамотрицательный компонент клеточной стенки, TLR2) (Brightbill et al., 1999; Takeuchi et al., 1999; Underhill et al., 1999). В соответствии с LPS экстракт сигаретного дыма также способствует высвобождению хемотаксических факторов (Masubuchi et al 1998). Связывающие сайты для NFκB присутствуют в промоторной области многих воспалительных медиаторов, включая GM-CSF (Thomas et al 1997), MCP-1 (Takaya et al., 2000) и IL-8 (Ozes et al 1999); и NFκB сотрудничает как часть комплекса более высокого порядка для содействия транскрипции. NFκB обычно секвестрируется в цитоплазме посредством ассоциации с ингибитором NFκB (IκB). Когда клетки подвергаются воздействию сигналов активации, таких как LPS, окислительные стрессы и TNFα, IκB фосфорилируется и нацелен на протеолитическое разрушение. Этому процессу способствует Akt, который запускает IκB киназу альфа (IKKa) на фосфорилирование IκB (Ozes et al 1999). Akt также может усилить ДНК-связывающую активность NFκB путем нацеливания на область трансактивации субъединицы p65 для фосфорилирования (Sizemore et al 1999, Madrid et al., 2000).

Рак легких является наиболее частой причиной смертельных случаев, связанных с опухолью в США, и тесно связан с хроническим курением. Рак легких возникает из серии патологических изменений, связанных как с грубыми генетическими изменениями, так и с дискретными приобретенными изменениями генов, известными как соматические мутации. Обструкция воздушного потока обычно присутствует у пациентов с бронхиальной карциномой (Congleton and Muers 1995), а наличие обструкции от среднего до серьезного воздушного потока является значительным предиктором случаев рака легких (Mannino et al., 2003). Поэтому логичным и общепринятым следствием является то, что хроническое воспаление предрасполагает к развитию рака (Маркс, 2004). Поскольку приобретение соматических мутаций предрасполагает к раку легких, мы ранее предположили, что наследственные генетические аномалии также способствуют патогенезу ХОБЛ (Anderson and Bozinovski, 2003). Поскольку только 15% курильщиков развивают ХОБЛ, многие недавние исследования были сфокусированы на выявлении наследственных генетических факторов риска, таких как дефицит α1-антитрипсина, связанный с ХОЗЛ. Однако менее 1% пациентов с ХОБЛ обнаруживают дефицит α1-антитрипсина, а поиск других наследуемых мутаций, включая TNFα, IL-10, MMP и IL-8, дает ограниченный успех. Мы предложили новую гипотезу о том, что фундаментальной детерминантой ХОБЛ является получение мутаций (вызванных мутагенами в сигаретном дыме) в регуляторных онкогенах, которые контролируют статус активации Акт в эпителии. Эта гипотеза подтверждается цитогенетическими исследованиями молекулярного патогенеза рака легкого, которые однозначно продемонстрировали очень частую потерю соматических мутаций гетерозиготности (LOH) в пренаопластическом / диспластическом эпителии курильщиков (Wistuba et al 1997, 2002).

Действительно, теперь очевидно, что эпителий может стать мозаикой эпителиальных линий, каждая из которых несет одну или несколько соматических мутаций. Хотя гистологические аномалии в эпителии, связанные с курением, могут разрешиться после прекращения, эти соматические мутации сохраняются, так как воспаление сохраняется в слизистой оболочке бывших курильщиков (Wistuba et al 1997). Необходимы множественные мутации гена для развития рака легкого, но одномоментные изменения локусов могут быть достаточными для возникновения ХОБЛ. Из известных онкогенных мутаций в эпителии три из наиболее часто встречающихся непосредственно активируют активацию Акта. Это: (1) онкогенные мутации Ras (p21); связанная с GTP форма Ras взаимодействует с PI3K, что, в свою очередь, активирует Akt. Мутации Ras встречаются примерно у 30% всех злокачественных новообразований человека с частотой> 30% мутации в бронхиальном эпителии пациентов с раком легких у людей (Scott et al 1997). Ras-трансформированные адгезивные эпителиальные клетки демонстрируют повышенные уровни активности Akt, и ингибирование этой активности блокирует трансформирующий потенциал Ras путем индуцирования гибели клеток (Khwaja et al., 1997). (2) Супрессор опухоли липид-фосфатазы PTEN деградирует фосфолипидные продукты, вырабатываемые PI3K, тем самым отрицательно регулируя активность Akt. PTEN мутируется в значительной части всех видов рака человека, частота мутаций приближается к частоте р53. Совсем недавно мутации PTEN были обнаружены в 6/15 (40%) мелкоклеточных карциномах легких (SCLC) (Kohno et al 1998). Потеря активности PTEN, связанная с гомозиготными делециями гена PTEN, коррелирует с повышенными уровнями активности Akt, а восстановление PTEN восстанавливает нормальную регуляцию Akt (Stambolic et al 1998). (3) Сообщалось, что конститутивно активная форма PI3K существует на мелкомасштабном экране клеточных линий SCLC. Из пяти тестируемых клеточных линий все проявили высокую базальную конститутивную активность PI3K, что привело к повышению активности базального акта (Moore et al 1998).

Пренопластические изменения также чаще встречаются у курильщиков и могут проявляться как фенотипическая аномалия в бронхиальном эпителии, известном как плоскоклеточная метаплазия. Здесь ресничные эпителиальные клетки, которые обычно захватывают и удаляют воздушные частицы и слизь, заменяются плоскими, не-ресничными клетками. Считается, что последствия этого измененного фенотипа включают обструкцию дыхательных путей, опосредованную накоплением слизи. Кроме того, нарушенный клиренс патогенов был вовлечен в более низкую бактериальную колонизацию дыхательных путей и проявляет себя в продвинутой ХОБЛ. Механизм, который управляет этим измененным фенотипом, является неясным и считается связанным с продолжающимся циклом повреждения / ремонта, вызванным хроническим курением; однако Akt может оказаться важным молекулярным регулятором этого процесса. Концептуально устойчивая активация Akt в бронхиальном эпителии вследствие воздействия сигаретного дыма способствует продолжающемуся пролиферативному процессу, который предотвращает дифференцировку в нормальные эпителиальные клетки. В соответствии с этой гипотезой показано, что никотин модулирует фенотип нормальных эпителиальных клеток дыхательных путей через зависимый от Akt механизм (Nakayama et al., 2002, West et al., 2003).

Многолетняя парадигма разрушения стенки альвеолярной перегородки в эмфиземе включает дисбаланс между протеазами и антипротеазами, что приводит к перевариванию эластина и других структурных белков. Однако альтернативные механизмы могут также существовать, поскольку разрушение альвеолярной матрицы не распространено при кистозном фиброзе, острой астме и других заболеваниях легких, связанных с чрезмерным воспалением и протеолизом. Недавняя модель потери ткани легкого в эмфиземе подразумевает усиленный апоптоз, поддерживаемый животными моделями, и небольшое количество человеческих исследований. Ориентация на нарушение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у мышей приводит к увеличению апоптоза альвеолярных и бронхиальных клеток, увеличению воздушного пространства и постоянным изменениям упругой отдачи легких (Tuder et al., 2000, Tang et al., 2004). Akt играет критическую роль в выживании клеток, опосредованных VEGF (Gerber et al., 1998) и, следовательно, скорее всего предотвратит апоптоз в истощенных легких VEGF, хотя эта гипотеза еще предстоит протестировать. Несмотря на то, что эти результаты довольно поразительны в моделях на животных, роль VEGF в болезни человека от ХОБЛ не была четко установлена. Несмотря на отсутствие убедительных доказательств, свидетельствующих о дефекте экспрессии VEGF в эмфиземе, окислительный стресс, как было показано, нарушает сигнализацию выживания VEGF посредством ингибирования PI3K / Akt (el-Remessy et al., 2005). Совсем недавно отмеченный альвеолярный апоптоз наблюдался у пациентов с эмфиземой конечной стадии (Yokohori et al 2004, Calabrese et al 2005). Таким образом, селективное восстановление Akt в зависимых от VEGF эндотелиальных легких клетках предотвращает ускоренный альвеолярный апоптоз, связанный с разрушением клеток при эмфиземе.

ХОБЛ вызывает постоянный местный воспалительный процесс, который имеет довольно выраженные периферические последствия, такие как синдром истощения, наблюдаемый при прогрессирующей ХОБЛ. При ХОБЛ даже у пациентов с ожирением, страдающих ожирением, наблюдается потеря мышечной массы, выявленной при МРТ. На местном уровне цитокины, такие как IL-6, TNFα и IL-1β, высвобождаются в хронически воспаленных легких ХОБЛ, которые могут действовать на несколько систем органов, тканей и типов клеток. Известно, что такие воспалительные цитокины нарушают активность анаболических гормонов, таких как фактор роста 1 инсулина (IGF-1) (Spate and Schulze, 2004). Акт активируется IGF-1, важным медиатором программ сигнализации в скелетной мышце. Например, увеличение активации АКТ может индуцировать гипертрофические пути при подавлении атрофических процессов (Bodine et al., 2001, Rommel et al., 2001). Akt способствует гипертрофии скелетных мышц с помощью ряда сигнальных путей вниз по течению; прямые и косвенные мишени включают мишень млекопитающих рапамицина (mTOR), p70 S6 киназы (p70S6K), PHAS-1 (4EBP-1) и гликогенсинтазы киназы 3β (стекло 2003). Снижение экспрессии IGF-1 наблюдается в большинстве истощающих синдромов (Spate and Schulze, 2004), которые будут влиять на активность Akt в мышечной ткани. У грызунов селективная избыточная экспрессия Akt1 в клетках скелетных мышц вызывает гипертрофию и защищает от атрофии, вызванной денервацией, тогда как мыши с генетически разрушенными Akt1 проявляют дефекты роста (Chen et al 2001). Таким образом, сигнальный путь IGF-1 / Akt обеспечивает потенциальную терапевтическую мишень для стимулирования мышечной гипертрофии при хронических заболеваниях, где проявляются расточительные проявления. Однако, поскольку Akt повсеместно экспрессируется и способствует выживанию клеток, пролиферации и воспалению, избирательное нацеливание Akt в пораженной ткани было бы наиболее эффективным.

ХОБЛ представляет собой гетерогенное заболевание, которое является патологически разнообразным, сложным по своей природе и связано с дефектами роста клеток, выживания и воспаления. Следовательно, разработка эффективной терапевтической стратегии затруднена, так как необходимо задействовать несколько клеточных процессов. Дисрегуляция активности Akt будет влиять на все эти существенные клеточные процессы, поэтому подразумевает Akt как привлекательную терапевтическую цель. Стратегия модуляции активности Akt будет развиваться по мере развития нашего понимания патогенеза ХОБЛ, поскольку имеются доказательства либо ингибирования, либо восстановления активности Akt. Значение Akt станет более очевидным, поскольку мы разработаем лучшее понимание клеточных процессов, которые приводят к измененному фенотипу, что приводит к снижению функции легких. Задача, стоящая впереди, заключается в создании высокоспецифических методов лечения, которые блокируют или восстанавливают активность Akt в отдельных тканевых отделениях.

Лиганд-целевая активация Akt. Лиганд-опосредованная активация широкого спектра рецепторов способствует рекрутированию комплекса PI3K (p85 и p110) в плазматическую мембрану, где эта липидкиназа катализирует образование фосфатидилинозитол-3,4,5-фосфата (PtIn3,4,5) — П. PTEN (липид-фосфатаза) ограничивает эту реакцию, возвращая PtIns (3,4,5) -P в PtIns (3,4) -P. Этот фосфолипид действует как доковая молекула как для Akt, так и для активатора PDK-1, который активирует Akt прямым фосфорилированием критического T (активационного) остатка (Thr-308). После активации Akt высвобождается из мембраны для нацеливания на несколько клеточных субстратов и впоследствии инактивируется дефосфорилированием белковой фосфатазы 2A (PP2A).

Akt является молекулярным медиатором клеточных процессов, центральным для патогенеза ХОБЛ. Рецепторы клеточной поверхности на альвеолярных макрофагах и бронхиальном эпителии распознают и реагируют на компоненты сигаретного дыма и респираторные патогены. Эти уникальные сигнальные модули сходятся и активируют несколько путей, включая Akt. После активного действия Akt способствует ключевым клеточным процессам, включая пролиферацию, апоптоз и воспаление. Поэтому дисрегуляционная активация Akt в хронически воспаленной среде может нарушить гомеостаз, что приводит к измененной патологии, ответственной за резкое и прогрессирующее снижение функции легких.

Гомологи млекопитающих Akt

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *