Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Клинические последствия гиперчувствительности дыхательных путей при ХОБЛ

Clinical implications of airway hyper-responsiveness in COPD
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2706603/

ХОБЛ представляет собой одну из ведущих причин смертности среди населения в целом. Это исследование предназначалось для оценки взаимосвязи между гиперреактивностью дыхательных путей (AHR) и ХОБЛ и его актуальностью для клинической практики. Мы выполнили поиск MEDLINE, который дал в общей сложности 1919 статей. Подходящие исследования были определены как статьи, посвященные конкретным аспектам AHR при ХОБЛ, такие как распространенность, патогенез или прогноз. AHR, по-видимому, присутствует, по крайней мере, у одного из двух пациентов с ХОБЛ. Возникновение AHR в ХОБЛ зависит от множества механизмов, среди которых важную роль играет ухудшение факторов, которые выступают против сужения дыхательных путей. Основными детерминантами AHR являются снижение функции легких и курение. Мы предполагаем двойную роль AHR: при подозрении на ХОБЛ специфические детерминанты AHR, такие как реактивность и ответ на плато, могут помочь врачу различать ХОБЛ от астмы; при определенной ХОБЛ, AHR может иметь отношение к прогнозу. Действительно, AHR является независимым предиктором смертности у пациентов с ХОБЛ. Было показано, что прекращение курения уменьшает AHR. Дальнейшие исследования необходимы для выяснения того, связано ли это функциональное изменение с улучшением функции легких и респираторными симптомами.

Гиперрезонансное состояние дыхательных путей, определяемое как условие, при котором дыхательные пути слишком узкие или слишком сильные в ответ на провоцирующий стимул, исторически ассоциировалось с астматическим фенотипом, и совокупность данных позволила определить гиперреактивность дыхательных путей (AHR ) как одна из основных особенностей астмы. Однако другие воспалительные респираторные заболевания, такие как кистозный фиброз и ХОБЛ, могут проявлять преувеличенную реакцию дыхательных путей на спазмогены. Значение AHR при заболеваниях, отличных от астмы, еще не выяснено и заслуживает большего внимания. Так называемая «голландская гипотеза» гласит, что астма и ХОБЛ являются двумя различными аспектами одного и того же заболевания, и что AHR предрасполагает к развитию обоих клинических состояний (Orie et al., 1961). В этом случае повышенная чувствительность дыхательных путей может быть предусмотрена в качестве фактора, способствующего развитию ХОБЛ, а не вследствие этого заболевания (Rijcken et al 1995), как это предложено международными руководящими принципами для ХОБЛ (NHLBI / WHO 2001; Celli и MacNee 2004). Однако механизмы, лежащие в основе взаимоотношений между AHR и COPD, могут не совпадать с механизмами, лежащими в основе AHR и астмы.

ХОБЛ характеризуется прогрессирующим снижением функции легких и нарушением качества жизни. Он представляет собой одну из ведущих причин смертности среди населения в целом, и ее распространенность резко увеличилась в последние десятилетия (Лопес и Мюррей, 1998 г.). Несмотря на влияние ХОБЛ в системе здравоохранения, патофизиологические компоненты заболевания и многочисленные клинические проявления не полностью поняты. В этом отношении необходимо решить некоторые вопросы: во-первых, вклад присутствия (и степени тяжести) AHR в патогенез ХОБЛ не ясен; во-вторых, вклад AHR в ускоренное снижение функции легких и / или увеличение смертности у пациентов с ХОБЛ все еще остается делом. Наконец, если обнаружено, что большинство клинических признаков и физиологических аномалий ХОБЛ связаны с гиперреактивным состоянием, появляется потенциал AHR в качестве цели для терапии ХОБЛ.

В этой статье исследуется взаимосвязь между AHR и COPD и его актуальностью для клинической практики в отношении диагностики, прогноза и лечения хронического обструктивного заболевания.

Мы выполнили поиск MEDLINE, используя интерфейс PubMed, 1, чтобы выбрать статьи, которые сосредоточены на AHR у пациентов с ХОБЛ. Стратегия поиска первоначально включала термины «Медицинский предмет» (MeSH) «гиперреактивность бронхов», «респираторная гиперчувствительность», «тесты на бронхиальную провокацию» и «болезнь легких, хронические обструктивные». Интересно, что «гиперреактивность дыхательных путей» не является термином MeSH и не признается в качестве входного термина для «гиперреактивности» бронхов «MeSH», которая является MeSH, наиболее близкой к определению AHR, приведенному выше. Для проведения более полезного поиска «свободные исследования» (т. Е. Не ограничиваясь MeSH) также проводились с использованием следующих ключевых слов: гиперреактивность бронхов, тесты на бронхиальную провокацию, метахолин, гистамин, аденозин, реакцию дыхательных путей, гиперчувствительность дыхательных путей, дыхательные пути гиперреактивность и ХОБЛ. Результаты были ограничены статьями, написанными на английском языке, и исследованиями, выполненными на людях. В сочетании поисковых запросов PubMed было предоставлено в общей сложности 1919 статей (обновлено в мае 2005 г.), которые впоследствии были проверены для включения в настоящий обзор. Кроме того, справочные списки из соответствующих подходящих исследований проводились вручную. Все статьи, которые были идентифицированы, были проверены на предмет приемлемости тремя независимыми исследователями (N Scichilone, S Battaglia и A La Sala); любое несогласие обсуждалось в форме консенсуса, в которую входил старший следователь (V Bellia). Подходящие исследования были определены как статьи, основной целью которых была оценка конкретного аспекта AHR (распространенность, патогенез, прогноз) у лиц с ХОБЛ. Включение также ограничивалось исследованиями, в которых использовали метахолин, гистамин или аденозин в качестве бронхоконстрикторных агентов в тестах на бронхопровокацию.

Ранее мы исследовали распространенность AHR в общей популяции, сосредоточившись на более развитых возрастов (Scichilone, Messina, et al 2005). Однако информация о распространенности AHR в популяциях ХОБЛ недостаточна из-за скудости исследований, которые конкретно касаются этого аспекта. AHR была измерена в исследованиях серии случаев курения с различной степенью обструкции дыхательных путей; повышенные реакции дыхательных путей на метахолин или гистамин были зарегистрированы у большинства пациентов (Klein and Salvaggio 1966; Benson 1978, Ramsdell et al., 1982; Bahous et al., 1984; Ramsdale et al., 1984). Из этих исследований можно сделать вывод о том, что AHR у пациентов с ХОБЛ более тесно зависит от функции легких перед заражением и, как представляется, в среднем менее выражен, чем у пациентов с астмой. Чтобы конкретно установить распространенность AHR у лиц с ХОБЛ, необходимо провести исследования с большим количеством предметов. Ташкин и его коллеги (1992) проанализировали распространенность AHR в контексте исследования здоровья легких. В рамках этого многоцентрового исследования метахолин-бронхопровокация выполнялась у 5877 курильщиков с текущими сигаретами с ограниченным ограничением потока воздуха. Результаты показали, что около двух третей населения имеют AHR, выраженное как PC20 (провокационная концентрация, вызывающая снижение ОФВ1 на 20%), что было значительно чаще у женщин, чем у мужчин (85% против 59%) и сильно связано с базовая степень обструкции воздушного потока.

В контексте продольного исследования ХОБЛ, проведенного в небольшом городке в Северной Италии, метахолин-бронхопровокация выполнялась у 654 субъектов, у 50 из которых были выявлены симптомы, соответствующие хроническому бронхиту (Cerveri et al 1988). Используя значение отсечки 850 мг метахолина и PD15 (провокационная доза для снижения на 15% FEV1), только 9 пациентов (23%) показали AHR. Это увеличилось до 41%, когда предельная доза была установлена ​​на уровне 1900 мг метахолина. Ян и его коллеги (1985) изучили 922 взрослых, живущих в Бюсселтоне, Западная Австралия. Результаты показывают, что примерно у половины из 59 пациентов с ХОБЛ был AHR при обследовании с помощью гистамина (PD20). Когда эти результаты были сопоставлены с распространенностью AHR, обнаруженной у астматиков в одной и той же популяции, среднее геометрическое для PD20 было выше в ХОБЛ, поддерживая концепцию менее тяжелой AHR в этом состоянии. Интересно, что наблюдалась положительная корреляция между значениями FEV1 / FVC и PD20 у пациентов с ХОБЛ, но не у пациентов с астмой, что подтвердило, что в ХОБЛ АГЧ зависит от исходного уровня дыхательных путей. В этом отношении геометрический фактор (функция перед заражением легких) играет противоречивую роль в определении степени AHR (McParland et al., 2003). Как обсуждается ниже, структурные изменения, происходящие в стенках дыхательных путей, могут оказать благоприятное воздействие на реактивность дыхательных путей. В исследовании, проведенном Яном и его коллегами (1985), отсутствие значимой корреляции в астматической популяции можно было просто объяснить статистической слабостью или, альтернативно, она могла раскрывать «защитную» роль фиксированной бронхиальной обструкции.

Результаты по распространенности AHR в ХОБЛ из этих исследований не являются наложенными. Представляется возможным, что расхождение в показателях распространенности зависит от различий между исследованиями. Во-первых, и, вероятно, самое важное, различный размер выборки населения ограничивает сравнение результатов. Кроме того, различный спазмоген, используемый и более высокие пропорции нынешних курильщиков и женщин в исследовании здоровья легких, возможно, способствовали различным результатам. Статус курения сильно влияет на возникновение AHR. Поэтому неудивительно, что результаты исследования здоровья легких показывают более высокую распространенность AHR. Аналогичным образом, более высокая доля женщин может объяснять расхождение в распространенности AHR, поскольку женщины имеют меньшие объемы легких и, следовательно, меньший диаметр дыхательных путей, что, в свою очередь, увеличивает AHR, что продемонстрировано Бакком и его коллегами (1991).

В заключение, из нескольких доступных исследований можно предположить, что по крайней мере один из двух пациентов с ХОБЛ имеет некоторую степень AHR. В этом контексте основные вопросы поднимаются и ставят задачу для будущих исследований: почему только часть людей с ХОБЛ демонстрирует AHR и что мешает AHR встречаться у пациентов, не имеющих гиперчувствительности к ХОБЛ?

При диагнозе астмы важное значение AHR хорошо известно, особенно в случаях, когда базовая функция легких находится в нормальном диапазоне. Кроме того, AHR может иметь важное значение для определения оптимальной дозы ингаляционного стероида, поскольку терапия, основанная только на симптомах и спирометрии, может быть неадекватной (Sont et al 1999). Кроме того, при астме степень AHR может добавить полезную информацию для прогноза, поскольку скорость обострения, по-видимому, самая высокая у пациентов с тяжелой гиперреактивностью (Sont et al 1999). Напротив, клиническая значимость AHR в ХОБЛ менее четко определена, главным образом потому, что тест на бронхопровокацию часто не упорядочен или не выполняется у лиц с ХОБЛ или у пациентов с низкой функцией легких. Теоретически наличие AHR или его степень тяжести могут быть важны для диагностики, прогнозирования и / или принятия решений о терапии. По нашему мнению, оценка AHR может быть указана в двух клинических условиях, первая из которых представлена ​​условиями, при которых диагноз ХОБЛ и астма могут быть смущены. Это особенно справедливо для мягких форм ХОБЛ, при которых легкая функция только слабо нарушена, а симптомы дыхания могут не полностью описывать ХОБЛ; в этом случае диагностика ХОБЛ может быть сложной задачей. С другой стороны, некоторые астматические пациенты характеризуются обструкцией дыхательных путей, которая не обратима и может представлять собой диагностические проблемы. В этой связи Фаббри и его коллеги (2003), исследуя различия у пациентов с фиксированным ограничением потока воздуха из-за астмы или ХОБЛ, пришли к выводу, что AHR (метанолин PD20) не проводит различия между двумя клиническими объектами. Таким образом, задача заключается в обнаружении специфических характеристик AHR при ХОБЛ, которые могут позволить врачу решить диагностическую дилемму. Второй сценарий включает людей с определенным диагнозом ХОБЛ, у которых проблема бронхопроведения может дать потенциальные преимущества с точки зрения лечения и прогноза.

Стоит отметить, что представление ХОБЛ может быть неоднородным и часто может перекрывать назначение астмы. Неоднородность клинического проявления предполагает, что пациенты с ХОБЛ могут проявлять некоторые характеристики, которые чаще наблюдаются у астматиков. Для этого есть три причины: реальное неклассическое представление ХОБЛ, одновременное наличие двух заболеваний или ошибочный диагноз. В клинических условиях случаи астмы могут быть ошибочно диагностированы как ХОБЛ, особенно у пожилых людей и у лиц с инвалидностью (Bellia et al., 2003). В клинической практике эти два состояния могут сосуществовать, и эта презентация называется «астматическим бронхитом» или «хриплым бронхитом». К сожалению, об этом состоянии мало известно, главным образом потому, что большинство исследований исключают этих пациентов, чтобы избежать смешения факторов. Данные двух эпидемиологических обследований в сельских и городских районах Италии показали, что до 30% пациентов с ХОБЛ страдали астмой, и до 14% пациентов с астмой имели ХОБЛ (Viegi et al 2004). Дальнейшие исследования необходимы для определения роли AHR в прогнозировании и лечении астматического бронхита и для оценки терапевтического ответа в этом состоянии.

В случае подозрения на ХОБЛ положительная бронхо-провокационная проблема не помогает дифференцировать ХОБЛ от астмы, поскольку, как обсуждалось выше, степень AHR присутствует у значительной части пациентов с ХОБЛ. Однако, учитывая высокую чувствительность и отрицательную прогностическую ценность метахолинной бронхопроводимости при астме (ATS 2000), отрицательный тест скорее одобрит диагностику ХОБЛ. Исследования, в которых использовались агенты, отличные от метахолина, могут помочь отличить ХОБЛ от астмы (Postma and Kerstjens 1998). Например, несмотря на то, что у пациентов с метахолином наблюдается сходная степень бронхоконстрикции, у курильщиков с хроническим бронхитом и ХОБЛ обычно нет ответа на ацетальдегид (Sanchez-Toril et al., 2000). Поэтому этот тест был предложен как более конкретный, чем метахолин (95% против 24%). Кроме того, курильщики ХОБЛ демонстрируют больший отклик на 5′-монофосфат аденозина (AMP), чем у бывших курильщиков (Oosterhoff et al., 1993), а AHR для AMP ассоциируется с большим количеством эозинофилов мокроты (Rutgers et al., 2000). Таким образом, роль воспаления в патогенезе AHR в ХОБЛ может быть дополнительно исследована с использованием этого теста. Возможно, AMP может лучше дифференцировать ХОБЛ от астмы и может способствовать выбору подгрупп субъектов ХОБЛ, которые получат пользу от противовоспалительной терапии.

Поскольку тест на бронхопровокацию не может точно различать астму и ХОБЛ, включение теста в диагностический подход не следует регулярно рекомендовать. В этом контексте преимущество оценки AHR в подозреваемых случаях ХОБЛ может быть обеспечено более конкретными аспектами AHR, такими как преувеличенное сужение дыхательных путей. Многие исследователи ясно продемонстрировали, что результат теста на бронхопровокацию зависит от функции легких перед заражением (Ryan et al., 1982; Ramsdale et al., 1984, Verma et al., 1988; Sterk and Bel 1989). Другими словами, чем ниже базовый FEV1, тем выше величина AHR. Это справедливо как при астме, так и при ХОБЛ (Brand et al., 1991), и ее можно отнести исключительно к геометрическим механизмам. Используя математическую модель, Морено и его коллеги (1986) продемонстрировали, что при определенной степени сокращения гладких мышц дыхательных путей (ASM) увеличенная толщина стенки дыхательных путей усиливает сужение дыхательных путей. Сгущение стенки дыхательных путей может также отсоединить дыхательные пути от окружающей паренхимы, тем самым уменьшая силы привязки, которые противостоят сужению дыхательных путей. Как следствие, оценка AHR у лиц с низким FEV1 (<70% от прогнозируемого значения), по-видимому, не имеет никакой пользы. Однако структурные изменения стенок астматических дыхательных путей могут иметь защитный эффект от сужения, поскольку эластичная нагрузка, обеспечиваемая осаждением коллагена, и сгибание ASM при его сжимании может ограничивать дальнейшее сокращение (Meiss 1999, McParland et al., 2003). Следовательно, причины снижения уровня дыхательных путей и проявления AHR могут различаться между двумя клиническими состояниями, как обсуждается ниже.

Сужение суставов в ответ на спазмогены является результатом противостоящих сил, то есть связанных с сокращением ASM и растягивающих сил, приложенных к поверхности наружной поверхности дыхательных путей альвеолярными перегородками. В контексте разрушенной паренхимы легких нагрузка, которая противодействует сокращению ASM, снижается, и это способствует максимальному сужению дыхательных путей. В этом отношении следует сосредоточиться на реактивности (наклон кривой доза-реакция), которая, как было показано, зависит от уменьшения FEV1 (Verhoeven et al., 2000) и толщины стенки дыхательных путей (Corsico et al., 2003) ). Максимальный ответ на кривую доза-реакция описывает состояние повышенного риска тяжелой бронхоконстрикции. Кох и его коллеги (2002) показали, что повышенный максимальный ответ на метахолин (т. Е. Отсутствие плато), но не повышенная чувствительность к стимулу (т. Е. Пороговая доза), предсказывает риск развития астмы у лиц с аллергическим ринитом , Значение плато, которое является мерой чрезмерного максимального сужения, в основном определяется упругими силами легких, которые выступают против сокращения ASM. Реакция плато обычно не достигается при астме, особенно в более тяжелых случаях (Woolcock et al., 1984) из-за воспалительных изменений, которые отделяют паренхиму и дыхательные пути. При ХОБЛ отсутствие плато объясняется структурными изменениями в легких, которые приводят к уменьшению упругой отдачи, что ухудшает силу привязки, приложенную к внешней стенке дыхательных путей (Colebatch et al 1973). Исследование, проведенное Cheung et al (1997), дает уникальную модель взаимосвязи между характеристиками AHR и потерей упругой отдачи. В этом исследовании авторы набирали пациентов с дефицитом α1-антитрипсина и не имели текущей истории курения и обнаружили тесную связь между степенью паренхиматозной деструкции и максимальным сужением дыхательных путей. С другой стороны, плато кривой доза-реакция было зарегистрировано у некоторых людей с ХОБЛ (Verhoeven et al., 2000). Однако можно предположить, что, учитывая структурные изменения паренхимы легкого, более высокая реакционная способность, вероятно, будет возникать у субъектов ХОБЛ. Из приведенных выше замечаний можно утверждать, что различные компоненты реактивности дыхательных путей необходимо сочетать, чтобы отличать астму от ХОБЛ. Это также пролило бы свет на патогенез AHR при хронических респираторных заболеваниях, поскольку чувствительность, как полагают, зависит от предшествующих механизмов, таких как воспаление, тогда как на значение плато в основном влияют пост-функциональные факторы, такие как эластичность легких отшатнуться.

Как можно перевести эту информацию в клиническую практику? Уровень экспертизы, необходимый для измерения вышеописанных переменных, исключает обширную применимость теста на бронхопровокацию. Чтобы преодолеть это ограничение, оценка падения FVC на уровне PC20 могла бы стать косвенной мерой чрезмерного сужения дыхательных путей и должна поощряться среди врачей, которые несут ответственность за лечение ХОБЛ. Поскольку эластичная отдача считается ограничивающим фактором для максимального снижения уровня дыхательных путей во время бронхоконстрикции (Ding et al., 1987), структурные изменения эластичности легких могут привести к усилению бронхоконстрикции. В этом контексте старческое легкое характеризуется структурными и функциональными изменениями (Verbeken et al. 1992a, 1992b), которые могут способствовать сужению дыхательных путей и повышению чувствительности дыхательных путей. Результаты анализа, проведенного в исследованиях, специально посвященных взаимосвязи между возрастом и AHR, заключаются в положительной корреляции между этими двумя факторами (Scichilone, Messina, et al 2005). Это также предполагает наблюдение, что, несмотря на сравнимую легочную функцию и PC20 FEV1, у пожилых пациентов с астмой наблюдаются более высокие показатели AHR, чем у молодых астматиков, когда они выражаются изменениями, вызванными мета-холином в FVC (Cuttitta et al 2001). Это свидетельствует о том, что возрастные структурные изменения у пожилых пациентов с астмой способствуют определению более высокого риска раннего закрытия дыхательных путей. Как было предложено Макклемом (Macklem, 1989), это явление усиливается у пациентов с ХОБЛ, у которых происходит паренхиматозное разрушение.

В тех случаях, когда диагноз ХОБЛ уже установлен, или у лиц с риском развития более тяжелой ХОБЛ (курильщики и этап 0 в классификации ЗОЛОТО) (NHLBI / WHO 2001), наличие AHR может быть важным для прогноза. Важнейшим клиническим вопросом является вопрос о том, может ли AHR быть независимым предиктором смертности. Насколько нам известно, только в одном исследовании была рассмотрена связь между AHR и смертностью ХОБЛ на продольной основе (Hospers et al., 2000). Авторы представили результаты голландских эпидемиологических исследований Vlagtwedde, Vlardingen и Meppel и проанализировали 526 смертей. После 24-летнего наблюдения они выявили 60 пациентов, которые умерли от ХОБЛ в качестве первичной или вторичной причины смерти. Исследование показало, что тяжесть AHR связана с более высоким риском смертности. Эти результаты подтверждают роль AHR как предиктора смертности, хотя эти наблюдения были в некоторой степени подвергнуты критике (Vestbo and Hansen 2001). Действительно, было выдвинуто предположение, что «фактор AHR» можно было бы свести к незначительному уровню уже установленными предикторами, такими как функция легких (Vestbo and Hansen 2001). В исследовании Hospers et al (2000) была проведена коррекция для разных подмножеств исходного FEV1 (> 100%, 80-100% и <80% от прогнозируемых значений). Однако категория <80% предсказанных кажется слишком широкой и может быть недостаточной для контроля за этим фактором. Более того, вклад курения и наличие астмы, вероятно, должен быть оценен более подробно.

Является ли оценка AHR у пациентов с ХОБЛ важными для лечения болезни? Известно, что у пациентов с астмой наблюдаются улучшения в AHR после ингаляционной стероидной терапии, оцениваемые как прямым (Overbeek et al 1996), так и косвенным (van den Berge et al 2001) стимулами. И наоборот, в ХОБЛ сообщалось противоречивое доказательство. Одно крупное продольное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование по ХОБЛ (559 случаев против 557 контролей) продемонстрировало, что ингаляционные кортикостероиды улучшали AHR после длительного лечения (Lung Health Study Research Group 2000). Результаты показали, что через 9 и 33 месяца группа триамцинолона имела меньшую реакционную способность в ответ на метахолин, чем в группе плацебо. Несмотря на это улучшение, снижение функции легких не влияло. Напротив, другие авторы сообщили, что ингаляционное лечение кортикостероидами не влияло на AHR. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование у 59 пациентов с неастматической ХОБЛ, которые завершили двухлетнее наблюдение, показало, что вдыхаемый беклометазон не меняет АГР на гистамин (Weir et al 1999). Verhoeven et al. (2002) продемонстрировали, что 6 месяцев ингаляционных кортикостероидов (флутиказон) не изменяли PC20 или другие показатели AHR, такие как наклон кривой доза-реакция, значение плато (максимальное бронхоспазм) или концентрация стимул вызывает 50% максимальной бронхоконстрикции. Эти данные подтверждают предыдущие результаты, показывающие, что у курильщиков с хроническим бронхитом или ХОБЛ лечение ингаляционными кортикостероидами (будесонид) в течение 6-12 недель не улучшало AHR (PC20 или PD20 гистамин) до любой клинически значимой степени (Engel et al 1989; Auffarth et al., 1991; Watson et al., 1992, Weir and Burge, 1993). Можно объяснить несколько факторов, чтобы объяснить эти различия. Исследование здоровья легких (исследовательская группа по изучению состояния легких 2000 года) насчитывает в общей сложности 1116 пациентов и обладает большей статистической способностью обнаруживать небольшие различия по сравнению с другими исследованиями, которые состоят из групп от 14 до 105 субъектов (Engel et al., 1989; Auffarth et al 1991, Watson et al 1992, Weir and Burge 1993, Weir et al 1999, Verhoeven et al., 2002). Шесть месяцев (Verhoeven et al 2002) и 2 года (Weir et al 1999) лечения должны быть подходящим временем для оценки модификации теста на испытание гистамина. Хорошо известно, что при астме требуется 4 недели для выявления какого-либо положительного эффекта кортикостероидов на AHR, оцененного метахолином (Prosperini et al 2002), тогда как для улучшения реакции гистамина требуется только 72 часа (Sovijarvi et al., 2003).

Наконец, разница в используемых бронхоконстрикторных средствах представляется незначительной, поскольку как метахолин, так и гистамин действуют как прямые стимулы. Интересно отметить, что кортикостероиды не уменьшают AHR, даже если используются косвенные стимулы. Было продемонстрировано, что AHR для AMP у пациентов с ХОБЛ курильщиком и не курильщиком значительно ниже, чем у здоровых людей с курильщиками (Oosterhoff et al 1993). Лечение ингаляционными кортикостероидами существенно не меняло PC20 AMP (Rutgers et al 1998). В группе активного лечения 22 неатопических курильщиков с ХОБЛ, которые в равной степени реагировали на AMP и метахолин в исходных условиях, 6-недельная терапия с ингаляционным будесонидом не улучшала AHR до AMP, а чувствительность к косвенному стимулу, вызванному AMP не больше, чем у метахолина (Rutgers et al 1998). Это может быть объяснено различными гипотезами: (1) уменьшение числа тучных клеток в слизистой оболочке дыхательных путей, наблюдаемое после лечения ингаляционными кортикостероидами (Hattotuwa et al 2002), слишком мало, чтобы привести к изменениям AHR для AMP у пациентов с ХОБЛ; (2) тучные клетки не сильно активируются и / или участвуют в воспалительном процессе ХОБЛ.

AHR в ХОБЛ может возникать с помощью нескольких механизмов, которые суммированы на рисунке 1. Хотя вклад каждого фактора в развитие повышенной реакции дыхательных путей на стимулы был предметом широкого исследования, взаимодействие между ними остается в значительной степени спорным. В частности, недавние данные из in vivo и математического моделирования оживляют теорию курения сигарет как фактор продвижения каскада событий, которые, в конечном счете, вызывают AHR. С другой стороны, доказательства трансгенной технологии и генетического скрининга обеспечивают поддержку генетических детерминант AHR, хотя, насколько нам известно, гены-кандидаты при ХОБЛ не реплицируются или не выполняются в группах с достаточно активным питанием.

Поскольку основным механизмом обструкции дыхательных путей является сокращение ASM, следует в первую очередь оценить поведение этой ткани. Аномальное сокращение ASM можно объяснить увеличением скорости укорочения или просто увеличением количества мышц, хотя повышенная генерация силы, как оценивается in vitro, не обязательно приводит к сокращению ASM in vivo. Следует также учитывать, что АСМ обладает «синтетической» функцией, производя и / или высвобождая факторы, которые способствуют воспалению и увеличивают сократимость (Howarth et al 2004). Оценка сократимости ASM у пациентов с ХОБЛ дала противоречивые результаты (Taylor et al 1985, De Jongste et al 1987, Black 1991). De Jongste и его коллеги (1987) показали, что изолированные бронхиолы у пациентов с ХОБЛ проявляют более высокие изометрические силы, чем у пациентов без ХОБЛ. Эти наблюдения недавно были подтверждены Opazo-Saez и сотрудниками (2000), что свидетельствует о том, что наряду с потерей упругой отдачи и ремоделированием небольших дыхательных путей (см. Ниже), изменение функции гладких мышц играет определенную роль в развитии AHR. Альтернативно, гладкая мышца может сокращаться нормально, но увеличение ее массы, по сути, или за счет увеличения утолщения стенки дыхательных путей, приводит к чрезмерному сужению дыхательных путей. Содержание ASM значительно возрастает в небольших дыхательных путях при ХОБЛ (Jeffery 2001) и способствует общей толщине стенки дыхательных путей. Вычислительное моделирование бронхиального дерева показало, что увеличение толщины дыхательных путей увеличивает реактивность, а не чувствительность. Раскрывая различные компоненты дыхательных путей, Ламберт и его коллеги (1993) и Тидденс и его коллеги (1999) продемонстрировали, что содержание ASM является самым важным фактором, ответственным за бронхоконстриктивный ответ на стимулы при ХОБЛ. Против гипотезы утолщения дыхательных путей свидетельствует о том, что более толстые дыхательные пути могут иметь защитную роль против бронхоконстрикторов (Milanese et al 2001, Niimi et al., 2003). Niimi и его коллеги (2003) показали, что в астматиках утолщенные стенки дыхательных путей, оцененные с помощью компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT), обратно коррелируют с реакционной способностью дыхательных путей. Сгущение гладкой мускулатуры дыхательных путей также определяется накоплением матрицы, которая препятствует сокращению дыхательных путей. Как недавно заметил Паре (2003), увеличение количества мышц может не означать большей сократительной способности. Следует также учитывать, что при ХОБЛ АНМ достигает «замороженного» состояния (Fredberg 2000), в котором фитинги актина и миозина плотно связаны. Согласно этой теории (Fredberg et al., 1997; Fredberg, 2000), замороженное состояние достигается, когда гладкая мускулатура не подвергается периодическим растяжениям, например, в условиях уменьшенных экскурсий, которые наблюдаются в дыхательных путях при ХОБЛ. Это явление привело бы к повышенной отзывчивости, о чем свидетельствует основополагающее исследование, проведенное Skloot и его коллегами (1995), которые продемонстрировали, что запрещение глубоких инспираторных маневров у здоровых людей вызывает реакцию на метахолин той же величины, что и у астматиков.

Было продемонстрировано, что глубокие инспираторные маневры оказывают благотворное влияние на дыхательные пути здоровых людей (Pellegrino et al 1996, 1998; King et al 1999, Kapsali et al., 2000, Scichilone et al., 2000, 2004a, Brown et al., 2001, Scichilone, Pyrgos, et al., 2001; Sundblad and Larsson 2002, Jackson et al., 2004; Salerno et al., 2005). Широко продемонстрировано, что глубокие вдохновения (DI) способны восстановить бронхиальную непроходимость, которая была экспериментально спровоцирована (Pellegrino et al 1996, 1998; King et al 1999, Scichilone et al., 2000, 2004a; Brown et al., 2001; Scichilone, Pyrgos , et al., 2001, Sundblad and Larsson 2002, Jackson et al., 2004). По этой причине ДИ считается одним из наиболее мощных бронходилататоров. Используя однодозную бронхопроцедуру метахолин, мы установили методологию измерения бронходилатационного действия DI (Scichilone et al., 2000; Scichilone, Permutt, et al., 2001), что позволяет нам исследовать явление растяжимости и ухудшения состояния дыхательных путей; действительно, мы продемонстрировали, что бронходилатационный эффект снижается с увеличением тяжести астмы (Scichilone et al 2002) и отменяется у пациентов с ХОБЛ (Scichilone et al., 2004b). Механизмы, посредством которых действует маневр глубокого вдохновения, опосредуются силами привязки, которые применяются к стенкам дыхательных путей, и любой фактор, влияющий на взаимозависимость между дыхательными путями и окружающей паренхимой, может затушить способность DI дополнительно расширять дыхательные пути (рисунок 2). По крайней мере, два условия могут привести к потере бронходелиляции, вызванной инфляцией легких. С одной стороны, увеличенная толщина стенки дыхательных путей, такая как наблюдаемая на более тяжелых стадиях астмы, может вызвать большую жесткость дыхательных путей, что, в свою очередь, будет противостоять растяжению дыхательных путей (рис. 2 [1]). С другой стороны, уменьшение упругой отдачи может уменьшить радиальную тягу стенок дыхательных путей, что позволяет потерять поддерживающие ткани для периферических дыхательных путей с легкостью закрытия дыхательных путей (рис. 2 [2]) (Cheung et al 1997). Это объясняет, например, почему бронходилатация с помощью DI по-видимому отсутствует у лиц со структурными изменениями паренхимы легких, таких как эмфизема (Scichilone et al., 2004b). Недавние наблюдения нашей группы (Scichilone, Bruno, et al 2005) показывают, что ослабление бронходилатационного действия DI при ХОБЛ пропорционально повреждению паренхимы, что оценивается по содержанию разрушенных альвеолярных перегородок. Мы предлагаем, чтобы различные величины индуцированной DI-бронходилатацией в некоторой степени объясняли дисперсию в степени AHR. Другими словами, тогда как у здоровых людей бронходилатационный эффект DI присутствует и ему удается адекватно противодействовать тону дыхательных путей, так что бронхоконстрикция не происходит у пациентов с ХОБЛ, бронходилатационный эффект DI затуплен и может быть недостаточным для баланса дополнительный тон дыхания, индуцированный внешним стимулом, что влияет на величину индуцированного бронхоконстрикции.

В дополнение к бронходилатарному эффекту, инфляция легких оказывает бронхозащитную роль у здоровых людей; т.е. серия DI, сделанная до ингаляции спазмогена, способна препятствовать сужению дыхательных путей. Мы продемонстрировали, что астматические и ринитовые субъекты с AHR проявляют нарушения в бронхозащите, индуцированные DI (Scichilone, Permutt, et al., 2001), независимо от респираторных симптомов. Следовательно, снижение бронхозащиты с помощью DI может быть результатом очень ранних воспалительных функциональных или структурных изменений в дыхательных путях. Является ли это применимо к ХОБЛ еще предстоит доказать. На сегодняшний день влияние DI на AHR у пациентов с ХОБЛ конкретно не рассматривалось. Мы полагаем, что инфляция легких отвечает за поддержание проходимости дыхательных путей у здоровых людей и что потеря этой функции при ХОБЛ способствует возникновению AHR. Недавно мы показали, что индуцированная DI-бронхозащита может быть восстановлена ​​ингаляционными глюкокортикостероидами только у астматиков с умеренной гиперчувствительностью (Scichilone, Permutt, et al 2005). На сегодняшний день мы не знаем, является ли недостаток DI-индуцированной бронхозащиты предсказанием реакции на фармакологическую и нефармакологическую терапию при ХОБЛ.

При астме AHR ассоциируется с воспалением дыхательных путей (NHLBI / WHO 2001). Та же парадигма может быть применена при ХОБЛ, хотя характер воспаления отличается. Postma и др. (1988) продемонстрировали у пациентов с ХОБЛ тесную связь между AHR и гистамином и супероксидным анионом из периферических лейкоцитов. При оценке воспалительного аспекта взаимоотношений между AHR и COPD следует обсуждать вызванные воспалением аномалии, возникающие в паренхимном отделении. При ХОБЛ эластолитическое разрушение паренхимы и последующая потеря упругой отдачи уменьшают опору на более мелкие дыхательные пути, тем самым увеличивая складчатость и раннее закрытие дыхательных путей. Это может быть усилено структурными изменениями, происходящими на небольших дыхательных путях (Jeffery 2001). С другой стороны, астматическое воспаление ограничено дыхательными путями, практически не влияя на окружающую паренхиму; поэтому увеличение сопротивления дыхательных путей в основном объясняется изменениями ремоделирования стенок дыхательных путей. Различия в малой патологии дыхательных путей между астмой и ХОБЛ могут поддержать эту гипотезу. Было продемонстрировано, что небольшие дыхательные пути от астматических субъектов содержат значительно большую плотность CD45 + лимфоцитов во внешней области вентриентации, в отличие от внутренней подслизистой области (Haley et al 1998). У пациентов с ХОБЛ возникает противоположное явление, поскольку плотность CD45 + лимфоцитов выше во внутренней, чем во внешней области стенки (Saetta et al., 2000). Эти наблюдения согласуются с математическими моделями, изучающими роль подслизистого утолщения, адвентициального утолщения и увеличения массы гладких мышц в качестве участников АХР астмы и ХОБЛ (Lambert et al 1993). Используя математическую модель, Ламберт и его коллеги (1993) предположили, что увеличение мышечной массы, по-видимому, является наиболее важной функцией, учитывающей AHR. Тем не менее, увеличение адвентициальных и подслизистых областей также играет важную роль (Lambert et al 1993). Несмотря на то, что эта компьютерная модель нуждается в подтверждении, можно предположить, что при астме повышенная плотность клеток в адвентиции будет способствовать сужению дыхательных путей путем снижения эффективности дыхательной системы до взаимозависимости паренхимы, тогда как повышенная плотность клеток, наблюдаемая в подслизистой оболочке лиц с COPD будет способствовать сужению дыхательных путей путем усиления эффекта сокращения ASM (Lambert et al., 1993; Saetta et al., 2000).

Было высказано предположение, что аллергические или иммунные факторы играют роль в модулировании AHR при ХОБЛ. При неаллергических (отрицательных кожных тестах) пациентах с ХОБЛ более высокие уровни общего IgE в сыворотке независимо были связаны с более низким содержанием гистамина РС20 на исходном уровне (Renkema et al 1998). Это наблюдение было подтверждено Мицунобу и его коллегами (2001), которые продемонстрировали, что AHR для метахолина усиливается наличием специфических IgE-антител против ингаляционных аллергенов у пациентов с ХОБЛ. Данные двухлетнего последующего исследования показали, что более высокие исходные уровни IgE в сыворотке были связаны с более медленным ежегодным снижением PC20, независимо от лечения и предвыборной терапии FEV1 (Renkema et al 1998). Наблюдение, что начальный общий уровень IgE в сыворотке предсказывает более благоприятный курс в отношении ежегодного снижения PC20-гистамина, может быть согласуется с предположением, что больные ХОБЛ с особенностями астмы имеют лучший прогноз, чем у пациентов с «чистыми эмфиземами». Таким образом, можно было бы ожидать, что увеличение общего IgE будет указывать на наличие «чувствительной группы» для ингаляционных кортикостероидов. Однако, независимо от общего уровня IgE, терапия кортикостероидами не влияла на изменения в РС20 с течением времени (Dow 1998; Renkema et al 1998). Возможно, одно объяснение состоит в том, что повышенные уровни IgE не всегда подразумевают наличие атопической астмы; например, они могут быть связаны с курением табака (Dow 1998).

Поскольку курение сигарет является самым большим независимым фактором риска развития ХОБЛ, исследования о роли AHR в ХОБЛ сосредоточены на влиянии дыма. Если отношения существуют, можно ожидать, что стратегии прекращения курения улучшат AHR при ХОБЛ. Реакция дыхательных путей на курение сигарет показывает зависимое от дозы соотношение с потреблением сигарет (Jensen et al 1998). Эффект курения на AHR опосредуется воспалительными или нейрогенными механизмами, которые переплетаются с влиянием на геометрию легкого. Курение стимулирует нервные окончания в стенках дыхательных путей, с последующим отеком, гиперсекрецией слизи и набором воспалительных клеток. Виллем и др. (Willemse et al., 2004) недавно продемонстрировали, что 1-летнее прекращение курения привело к улучшению AHR у лиц с ХОБЛ. Это может быть следствием снижения стимуляции раздражающих рецепторов, уменьшения секреции слизи или изменений в воспалительных клетках. Результаты исследования здоровья легких также показали увеличение AHR в течение 5-летнего периода у пациентов с ХОБЛ, которые продолжали курить, но не у тех, кто ушел (Wise et al 2003). Поскольку бывшие курильщики также улучшали или стабилизировали свою функцию легких, нельзя исключать, что преимущество прекращения курения было обусловлено только геометрическими изменениями дыхательных путей.

Обычно считается, что взаимодействие между генетическими детерминантами и факторами окружающей среды инициирует развитие ХОБЛ. Было выявлено несколько генов-кандидатов, связанных с ХОБЛ, но некоторые из них не были подтверждены или воспроизведены в разных популяциях. Учитывая роль AHR в развитии и ходе ХОБЛ, необходимо также оценить генетическую предрасположенность к AHR у этих лиц. Генетическая восприимчивость к AHR была в основном проанализирована при астме, и было продемонстрировано, что она сочетается с генетическими маркерами на хромосоме 5q31-q33 (Postma et al 1995). Кодирующие гены для интерлейкина (IL) -4 и IL-13, которые участвуют в развитии AHR, также расположены в хромосоме 5q31. Хегаб и его коллеги (2004) недавно исследовали полиморфизмы в этих генах в двух разных популяциях, состоящих из японского (88 ХОБЛ и 61 здорового контроля) и египетских (106 ХОБЛ и 72 здоровых контрольных) субъектов, и они смогли продемонстрировать значительные различия в группе между людьми ХОБЛ и здоровым контролем. В заключение, несколько проведенных исследований поддерживают генетическую основу для развития AHR при ХОБЛ, но точная роль генетических детерминант в этом состоянии все еще остается неопределенной.

AHR может рассматриваться как важный компонент ХОБЛ. В клинических условиях важность оценки AHR у лиц, страдающих ХОБЛ, по-прежнему недооценивается, главным образом потому, что врачи склонны избегать проблем бронхопроведения у людей с ХОБЛ или с низкой функцией легких. В случае подозрения на ХОБЛ специфические детерминанты кривой зависимости доза могут предоставить дополнительную информацию для диагностического подхода. В контексте ХОБЛ было продемонстрировано, что AHR является предиктором смертности; таким образом, снижение тяжести AHR с помощью стратегий прекращения курения может потенциально повлиять на естественную историю ХОБЛ. Понимание патофизиологии AHR при ХОБЛ может способствовать лучшей характеристике пациентов, которые могут извлечь выгоду из конкретных методов лечения.

хттп://ввв.нцби.нлм.них.гов/энтрец

Схема возможных механизмов, лежащих в основе взаимоотношений между AHR и COPD. Сокращения: AHR, гиперреактивность дыхательных путей; ASM, гладкие мышцы дыхательных путей; AW, стенка дыхательных путей; DI, глубокое вдохновение.

Схема взаимозависимости между воздушной трассой и окружающей паренхимой, показывающая противостоящие силы, то есть те, которые расширяют дыхательные пути и те, которые вызывают сужение. Первые поддерживаются увеличенными объемами легких и опосредуются соединительной тканью; последние вызваны сокращением гладких мышц дыхательных путей. На бронхорасширительный эффект глубокого вдохновения, который опосредуется силами привязки, которые применяются к стенкам дыхательных путей, могут влиять два механизма: толщина стенки дыхательных путей из-за изменений ремоделирования (1) или структурное повреждение паренхиматозной ткани ( 2).

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *