Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Эстрадиол: гормон с разнообразными и противоречивыми нейропротективными действиями

Estradiol: a hormone with diverse and contradictory neuroprotective actions
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181927/

Понятие, которое эстрогены оказывают важные нейропротективные действия, привлекло значительное внимание в течение последнего десятилетия. Многочисленные исследования дали глубокое понимание кажущихся противоречивыми действий эстрогенов. Мы более чем когда-либо осознаем, что эффекты эстрогенов (с или без одновременных или последовательных прогестинов) разнообразны и иногда противоположны, в зависимости от использования различных эстрогенных и прогестиновых соединений, на разных путях доставки, в разных концентрациях, последовательности лечения и о возрасте и состоянии здоровья женщин, получающих гормональную терапию. В течение последних нескольких лет мы все больше ценим влияние эстрогенов на иммунную систему и на воспаление. Кроме того, мы узнали, что эстрогены могут не только защитить от гибели клеток, но также могут стимулировать рождение новых нейронов. Здесь мы полагаем, что модуляция иммунного статуса эстрогена может быть основным механизмом, который лежит в основе его способности защищать от нейродегенерации и ее мощных нейрорегенеративных действий. Мы надеемся, что это обновление будет способствовать еще большему диалогу между основными и клиническими учеными, чтобы обеспечить, чтобы в будущих клинических исследованиях полностью учитывалась информация, которая может быть получена из фундаментальных научных исследований. Только тогда мы сможем лучше понять влияние гормонов на менопаузальный и постменопаузальный период в жизни женщины.

В течение последнего десятилетия понятие, которое эстрогены оказывают важные нейропротективные действия, привлекло значительное внимание. Существует множество исследований, которые дали глубокое понимание кажущихся противоречивыми действий эстрогена. Сейчас более чем когда-либо понятно, что эффекты эстрогена (с одновременным или последовательным прогестином и без него) разнообразны и иногда противоположны. Эти эффекты зависят от использования различных эстрогенных и прогестиновых соединений, различных путей введения, различных концентраций, последовательности лечения и возраста и состояния здоровья женщины, получающей гормональную иерапию. В последние годы было достигнуто большее понимание того, что эстрогены влияют на иммунную систему и при воспалении. Кроме того, известно, что эстрогены могут не только защитить от гибели клеток, но также могут стимулировать рождение новых нейронов. Предполагается, что концепция модуляции, которую эстрогены оказывают на иммунную систему, может быть основным механизмом, лежащим в их основе для защиты от нейродегенерации и ее мощных нейрорегенеративных действий. Следует надеяться, что это обновление будет способствовать обогащению диалогов между основными учеными и клиницистами для обеспечения того, чтобы в будущих клинических исследованиях рассматривалась информация, которая может быть получена из фундаментальных научных исследований очень хорошо. Только тогда будет лучшее понимание влияния гормонов в период менопаузы и постклимактерического периода в жизни женщины.

За последние 10 лет в центре внимания была идея о важном нейропротекторном действии эстрогенов. По-видимому, противоречивые действия этих гормонов явно лучше понятны благодаря многочисленным клиническим исследованиям. Мы более чем когда-либо осознаем, что их эффекты (с или без прогестагена, связанного одновременно или последовательно) варьируются и иногда противоположны, в зависимости от использования различных эстрогенных или прогестиновых соединений, различных способов введения и концентраций, хронологии лечения и, наконец, возраст и состояние здоровья женщин, получающих гормональную терапию. В последние годы оценка воздействия эстрогена на иммунную систему и воспаление значительно расширилась. Мы узнали не только, что они защищают клетки от апопиоза, но и стимулируют производство новых нейронов. В этой статье мы постулируем, что эстрогенная модуляция иммунного состояния может быть основным механизмом, лежащим в его защитной способности против нейродегенерации и ее сильной нейрорегенеративной активностью. Мы надеемся, что это обновление будет способствовать более богатому диалогу между клиническими и фундаменталистскими учеными для обеспечения того, чтобы в будущих клинических исследованиях в полной мере учитывалась информация из фундаментальных исследований. Только тогда мы поймем влияние гормонов на менопаузу и постменопаузу в жизни женщины.

В 2002 году мы внесли статью в «Диалоги в клинической нейробиологии», в которой обсуждались нейропротективные действия эстрогенов1. В этом обзоре мы основываемся на понимании, которое у нас было в тот момент, и обсудим важность накопления данных, которые указывают на сложности эстрогена действие. Очевидно, что при разработке клинических исследований и при интерпретации результатов необходимо учитывать многие факторы, в том числе тип используемого эстрогена, дозу и путь введения, а также возраст и предыдущий гормональный статус и состояние здоровья лечащих женщин.

Женщины обычно подвергаются менопаузальному переходу, когда им около 51 года. Это драматическое физиологическое изменение, которое может быть внезапным или может произойти в течение нескольких лет, характеризуется снижением секреции гормона яичника и прекращением репродуктивной плодовитости. Период в постменопаузе часто ассоциируется с сухостью влагалища, симптомами мочеиспускания, остеопорозом и группой неврологических проявлений, такими как приливы, и более высокие нарушения сна, эмоциональная нестабильность, цереброваскулярный инсульт и болезнь Альцгеймера. За прошедшее столетие средняя продолжительность жизни в Соединенных Штатах увеличилась до 80 лет, а возраст менопаузы остался неизменным в возрасте 51 года. Таким образом, сегодня, как никогда ранее, большее число женщин и большая доля женщинам суждено провести более трех десятилетий своей жизни в гипоэстрогенном состоянии. Это делает необходимым, чтобы мы понимали тонкости действия эстрогена, когда он защищен, и когда он увеличивает риск.

Эстрадиол и прогестерон относятся к семейству стероидных гормонов со сложными действиями. Эстрадиол-17β (E2), преобладающий и наиболее биологически активный эстроген, представляет собой 18-углеродный (C-18) стероид с ароматическим A-кольцом. Он синтезируется главным образом яичником; однако считается, что другие органы и ткани, включая жировую ткань, мозг (нейроны, астроциты и микроглию), клетки иммунной системы и кости, также продуцируют ее. Прогестерон — это стероидный гормон C-21, который сам по себе является не только активным гормоном, но также является предшественником эстрогенов. В дополнение к эстрогенам и прогестинам, продуцируемым в тканях человека, большое количество эстрогенных и прогестагенных соединений синтезируется у других видов или фармакологически производится по путям, которые были разработаны исследователями и широко используются фармацевтической промышленностью. При использовании в гормональной терапии для женщин в постменопаузе действия этих разных соединений разнообразны, сложны, а иногда и противоречивы. Их влияние зависит от концентрации, независимо от того, предоставляются ли они одновременно или последовательно, путь доставки, а также о возрасте и состоянии здоровья женщин, получающих гормональную терапию. Turgeon et aP предоставили подробный обзор нашего современного понимания эстрогенов, прогестагенов, их родственных соединений, агонистов и антагонистов.

Инсульт — третья ведущая причина смерти для женщин среднего и пожилого возраста и серьезная проблема со здоровьем, которая ежегодно поражает 500 000 американцев. Каждый год примерно 40 000 женщин, чем мужчин, страдают от инсульта.4 Первоначально эта гендерная разница считалась объясняется сочетанием как продолжительной продолжительности жизни женщин, так и защитной роли эстрогена, поскольку заболеваемость инсультом увеличивается после менопаузы, и риск продолжает расти с возрастом5. Однако эта интерпретация была поставлена ​​под сомнение с недавних клинических испытаний, включая инициатива «Здоровье женщин» (WHI) сообщила о негативном воздействии терапии эстрогенами (ET) 4,6-8, а некоторые исследования на животных моделях также свидетельствуют о том, что эстрогены не являются повсеместно защитными и в некоторых случаях могут быть вредными.9 В попытке примирить эти казалось бы, противоречивые данные, наша лаборатория использовала модели животных для изучения механизмов нейропротекторных и нейрорегенеративных действий эстрогена.

Даже лучшие, хорошо продуманные клинические исследования не могут извлечь пользу из экспериментальных преимуществ многих фундаментальных научных исследований, поскольку исследования, проведенные с экспериментальными животными моделями, позволяют репликации с достаточным количеством животных, контроль с эквивалентными генетическими фонами и предыдущее воздействие на подобные среды, хорошо контролируемые среды во время всего исследования, и отсутствие выбора или отзыва. Таким образом, исследователи разработали несколько моделей животных для исследования патофизиологии и потенциального лечения инсульта. Поскольку большинство цереброваскулярных инсультов (> 70%) в стареющих людских популяциях являются ишемическими, а не геморрагическими, мы приняли модель для животных, которая воспроизводит ишемические инфаркты. Мы использовали перманентную окклюзию средней мозговой артерии (MCAO) в качестве модели постоянной окклюзии средней мозговой артерии, которая васкулизует кору головного мозга, полосатый ствол и гиппокамп, для изучения эффектов эстрогена в нейродегенерации. Блокада этой артерии на ее основании приводит к примерно 50% -ному снижению кровотока и вызывает серьезные нарушения обмена веществ в области ядра, называемой «ишемическим сердечником», и многие нейроны в этих регионах умирают от некроза в течение нескольких часов после травмы. Напротив, регионы, которые окружают ишемический сердечник, ишемическую полутень, подвергаются более умеренным нарушениям обмена веществ и потенциально могут быть полезны эффективными терапевтическими агентами. Ранее мы продемонстрировали, что E2 оказывает мощное нейропротекторное действие в ишемической полутени, где E2 защищает нейроны от задержки запрограммированной гибели клеток или апоптоза.10-12

Исследования, проведенные в начале 1990-х годов, показали, что эстрадиол является нейропротективным фактором, который глубоко ослабляет степень ишемического повреждения головного мозга: i) женские песчанки демонстрируют меньшую патологию нейронов, чем самцы после ишемии, вызванной односторонней окклюзией сонной артерии; ii) самки-крысы выдерживают на 50% меньше инфаркта, чем самцы и овариэктомированные самки крыс после ишемии, вызванной переходной окклюзией средней мозговой артерии (MCA); iii) как женщины, подвергнутые овариэктомии, так и кастрированные самцы, которые лечатся эстрадиолом, страдают меньше, чем вызванные MCAO травмы, чем обработанные с помощью гонадектомированного контроля. 1. Наша работа внесла значительный вклад в понимание нейропротекторных действий физиологических уровней E2. Мы показали, что низкие физиологические уровни E2 оказывают глубокое нейропротекторное действие после MCAO.10-13. Мы также продемонстрировали, что E2 эффективно снижает объем инфаркта у животных среднего возраста, предполагая, что созвездие факторов, ответственных за опосредование защитных действий E2 сохраняется на начальных стадиях старения.14 Кроме того, мы обнаружили, что E2 необходимо вводить до начала травмы, так как острое введение E во время травмы не уменьшает степень инфаркта.15 В совокупности, результаты этих исследований показывают, что женщины в постменопаузе, у которых эстрогенсвязываются, могут страдать сниженной степенью черепно-мозговой травмы после инсульта, по сравнению с их гипоэстрогенными аналогами. Однако мы должны быть осторожны при экстраполяции от грызунов к людям до тех пор, пока не будут проведены соответствующие клинические исследования.

На сегодняшний день клонированы две формы рецептора ядерного эстрогена (ER). С момента открытия второй формы ER (ERβ) в 1996 году исследователи исследовали сходства и различия в распределении и действиях этих двух форм ER. Недавно мы обнаружили, что ишемическая травма усиливает экспрессию ERα в коре яичников, вызванных овариэктомией, не влияя на экспрессию ERβ. Следовательно, мы предположили, что драматическая реэкпрессия ERα после инсульта приводит к глубокой нейропротекции E2 против ишемии.17,18 Использование нокаута ERα мы обнаружили, что наличие этого подтипа рецептора является необходимым условием для способности E2 оказывать защитное действие против ишемического повреждения.18 Взятые вместе, поврежденный мозг, по-видимому, обеспечивает сигналы, передающие необходимость повторного появления ERα, которые могут опосредовать способность E2 защищать от апоптоза нейронов и, возможно, возобновить дифференциацию поврежденного мозга.

Совсем недавно мы начали понимать важность воспаления в нейродегенерации и роль E2, действующего как противовоспалительный фактор. Многие неврологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и цереброваскулярный инсульт, включают воспалительные процессы в основных механизмах расстройства.19 Модели in vivo и in vitro повреждения головного мозга и нейродегенеративных заболеваний дали существенные доказательства того, что физиологические уровни E2 подавляют воспаление через ERα и ERβ (см. ссылки 19-22). Эти исследования показывают, что эстрогены действуют не только на нейроны и астроциты, но и на микроглию, резидентные макрофаги головного мозга (рис. 1). Эти исследования также подчеркивают огромную важность понимания перекрестных помех между нервной, эндокринной и иммунной системами, чтобы в полной мере оценить защитную роль E2 во время неврологических заболеваний и травм.19,23

Воспалительный ответ, связанный с инсультом, является сложным, но накопление совокупности доказательств ясно показывает, что эстрогены могут прямо или косвенно регулировать три компонента воспалительного ответа: i) активация микроглией; ii) активация фермента; индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS); и iii) активация цитокинов / хемокинов. Эти компоненты воспаления могут взаимодействовать друг с другом и не являются взаимоисключающими. Microglia активируется в ответ на травмы, размножается, мигрирует к месту повреждения и изменяется как по морфологии, так и по методу клеточной поверхности. E2 подавляет активацию микроглией, и этот ответ регулируется как рецепторами эстрогенов. Микроглия, периферические инфильтрационные макрофаги и астроциты являются основным источником фермента iNOS во время инсульта. Активация iNOS во время инсульта приводит к высоким концентрированным уровням оксида азота, которые способствуют гибели нейронов. Многие исследования показали, что E2 подавляет iNOS на животных моделях нейровоспаления, инсульта и болезни Альцгеймера, и этот ответ также регулируется как эстрогенными рецепторами.19,24,25

Цитокины представляют собой секретируемые белки, которые, как представляется, играют важную роль в патофизиологии человеческой ишемии головного мозга. Существует положительная корреляция между высокими уровнями провоспалительных цитокинов в сыворотке или цереброспинальной жидкости. Эти цитокины включают: интерлейкин 6 (IL-6), IL-1β, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и макрофагальный хемоаттрактант-белок-1 (MCP-1). Напротив, повышенные уровни противовоспалительных цитокинов (например, IL-10) коррелируют с уменьшением тяжести инсульта и улучшением результатов. Цитокины в головном мозге выполняют плейотропные функции при воспалении и синтезируются в первую очередь микроглиями и астроцитами, но также могут продуцироваться нейронами.26,27. В нескольких парадигмах черепно-мозговой травмы подкожный E2 обычно подавляет провоспалительные цитокины и усиливает производственную противовоспалительную цитокины.16-27 Исследования, проведенные в нашей лаборатории, показали, что немедленное лечение с помощью E2 после MCAO подавляет уровни мозговых провоспалительных цитокинов IL-6 и MCP1.16

Одним из самых замечательных открытий в современной нейробиологии является то, что взрослый мозг продолжает генерировать новые нейроны как в нормальных, так и в нейродегенеративных условиях. Мы исследовали, стимулирует ли E2 генерацию новорожденных нейронов после инсульта. Мы обнаружили, что низкий физиологический уровень E2 увеличивает число новорожденных нейронов (рис. 2). Интересно, что и ERa, и ERp играют важную функциональную роль, и наличие обеих рецепторных форм является предпосылкой для E2 для усиления нейрогенеза. Хотя четкие роли для каждой формы ER еще не определены, наше исследование наглядно демонстрирует, что присутствие обоих рецепторов важно для расширения популяций нейронов в субвентрикулярной зоне после ишемического повреждения.28

До сих пор нам не удалось определить, действительно ли эти нейроны новорожденных дифференцируются в зрелые нейроны в этот момент времени, независимо от того, мигрируют ли они на место повреждения и проходят ли они синапс с соседними нейронами. Эти будущие исследования позволят нам определить, является ли этот повышенный уровень нейрогенеза критическим для восстановления функции.

Недавние исследования, описывающие, казалось бы, противоречивые действия эстрогенов при травмах при инсультах, привели нас к мысли, что время терапии эстрогенами относительно времени менопаузы может быть важным фактором для рассмотрения. Важно помнить, что в WHI средний возраст испытуемых составлял 63 года, и, таким образом, большинство испытуемых были за 12 лет до переменопаузального перехода до начала любого гормонального лечения.5-29 Мы проверили гипотезу что длительный период гипоэстрогенности не позволяет E2 защищать мозг от ишемии и одновременно подавляет его противовоспалительные действия. Мы обнаружили, что E2 оказывает глубокое нейропротекторное действие при немедленном введении при овариэктомии, но не при введении через 10 недель гипоэстрогенности. Это дихотомическое действие обусловлено дифференциальными действиями, которые эстрадиол вводится сразу же после начала лечения после задержки (рис. 3). Последовательно, лечение E2, данное сразу во время овариэктомии, ослабляет центральное и периферическое продуцирование провоспалительных цитокинов после ишемического инсульта. Напротив, E2 не подавлял продукцию провоспалительных молекул, когда ему вводили поствариаэктомию в течение 10 недель.16 Эти результаты показывают, что длительный период гипоэстрогенности нарушает как нейропротекторные, так и противовоспалительные действия E2. Наши результаты могут помочь объяснить результаты WHI, которые не сообщают о положительном эффекте ET против инсульта, потому что большинство субъектов инициировали ET после продолжительного периода гипоэстрогенности.

Мы обобщили недавние исследования, которые увеличили наше понимание сложных действий эстрогенов на мозге. Эти фундаментальные науки и клинические исследования дают нам новую оценку широты действий эстрогена во взрослом мозге для поддержания функции после травмы или во время болезни. Нам нужно гораздо больше работы, прежде чем мы полностью поймем множество способов, которыми эстрогены оказывают полезные действия, но ясно, что эстрадиол защищает мозг от травм и усиливает нейрогенез, действуя как для повышения выживаемости нейронов, так и для стимуляции рождения новых нейронов соответственно , Противовоспалительные действия эстрадиола могут служить основой как защитных, так и репаративных эффектов. Мы надеемся, что наши растущие знания о плейотропных действиях этого гормона приведут к профилактической и восстановительной терапии для нейродегенеративных состояний, что, в свою очередь, улучшит жизнь нашего стареющего населения.

Эта работа была поддержана NIH: AG02224 (PMW) и NRSAAG27614 (CMB).

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *