Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Природные формулы и природа формул: изучение потенциальных терапевтических целей на основе традиционных китайских травяных формул

Natural formulas and the nature of formulas: Exploring potential therapeutic targets based on traditional Chinese herbal formulas
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5300118/

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Концептуализация: QZ.

Синтез данных: QZ.

Формальный анализ: DT HH.

Получение финансирования: YH YW.

Исследование: JQ HY.

Методология: QZ YH.

Администрация проекта: YH.

Ресурсы: YH.

Программное обеспечение: YH.

Надзор: YH.

Проверка: JW PL.

Визуализация: QZ.

Письмо — оригинальная черновик: QZ HY XC.

Написание — обзор и редактирование: HY YH QZ.

Сравнивая целевые белки (ТП) классической традиционной китайской медицины (ТКМ) с травяными рецептурами и современными препаратами, применяемыми для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), это исследование предназначалось для выявления потенциальных терапевтических ТП для лечения САПР. На основе теории TCM для обработки САП были выбраны отвар Xuefu-Zhuyu (XZD) и отвар Gualo-Xiebai-Banxia (GXBD), оба из которых являются классическими травяными формулами. Данные о химических ингредиентах и ​​соответствующих ТП лекарственных трав в этих двух формулах и данные о современных препаратах, одобренных для лечения САПР и связанных с ними ТП, были получены из профессиональных баз данных ТКМ и биоинформатики. Основываясь на ассоциациях между препаратами или ингредиентами и их ТП, сети TP XZD, GXBD и современные препараты, одобренные для лечения САПР, были построены отдельно и затем интегрированы для создания сложной главной сети, в которой вершины представляют собой ТП и ребра , ингредиенты или лекарственные средства, которые связаны с ТП. Надежность этой мастер-сети была проверена с помощью статистических тестов. Общие ТП двух лекарственных трав имеют более высокую возможность быть нацеленными на современные лекарства по сравнению с ТП, специфичными для формулы. В общей сложности 114 общих XZD и GXBD TP, которые еще не являются целью современных препаратов, используемых для лечения САПР, должны быть экспериментально исследованы как потенциальные терапевтические цели для лечения САПР. Среди этих ТП верхние 10 — NOS3, PTPN1, GABRA1, PRKACA, CDK2, MAOB, ESR1, ADH1C, ADH1B и AKR1B1. Результаты этого исследования дают ценную информацию для дальнейших экспериментальных исследований терапевтических целей для САПР. Установленный метод показывает перспективы поиска потенциальных терапевтических ТП на основе растительных формул. Крайне важно для этой работы выбрать полезные терапевтические мишени TCM, типичные синдромы TCM и соответствующие классические формулы.

Все данные доступны из базы данных фармакологии традиционной китайской медицины (TCMSP), интегрированной базы данных традиционной китайской медицины (TCMID), Drugbank и Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG), используя следующие ссылки: http://sm.nwsuaf.edu. сп / LSP / tcmsp.php; http://www.megabionet.org/tcmid/; https://www.drugbank.ca/; и http://www.kegg.jp/.

Традиционная китайская медицина (ТКМ) внедрена в тысячи лет истории и является одной из форм альтернативной медицины, одобренной Всемирной организацией здравоохранения [1]. В последние два десятилетия все большее число людей во всем мире использовали TCM, особенно для лечения хронических заболеваний [2-4]. В отличие от западной медицины, которая имеет тенденцию видеть болезнь с точки зрения части тела, которая представляет симптомы [5-7], TCM подчеркивает целостный и системный подход, который рассматривает организм и рассматривает болезнь не как самостоятельный патологический прогресс, а как дисбаланс тело, вызванное множественными внешними или внутренними факторами между противоположными физиологическими функциями, символически описанными как ying / yang, дефицит / избыток, холод / тепло и т. д. [8, 9].

Китайская травяная медицина (CM) является еще одним важным механизмом TCM для восстановления баланса тела и профилактики или лечения болезни. На практике формулы множественного травления (формулы TCM) вместо одной травы чаще используются для достижения оптимальной терапевтической эффективности [10]. Считается, что взаимодействие между компонентами различных СМ вызывает определенные конкурентные и / или синергетические эффекты на множественные целевые белки (ТП), таким образом улучшая фармакологическую активность и / или уменьшая неблагоприятные клинические реакции, вызванные некоторыми отдельными травами [11, 12] , Поскольку терапевтические ТП формул ТСМ многочисленны, но были исследованы на ограниченной основе, важно определить потенциальные терапевтические ТР на основе формул СМ и далее разъяснить их положительный эффект на лечение заболеваний [13].

Однако исследования по TCM всегда противоречивы с точки зрения их абстрактной теории, неясной основы, сложных взаимодействий между различными ингредиентами и сложными интерактивными биологическими системами и недостаточного контроля качества. С ограниченным строгим научным доказательством его эффективности TCM может быть трудным для исследователей, потому что его лечение часто сложное и основано на идеях, очень отличных от идей современной западной медицины.

Сетевая фармакология объединяет информацию из биоинформатики, системной биологии и полифармакологии и обеспечивает платформу для интеграции нескольких компонентов и взаимодействий, лежащих в основе процессов клеток, органов и организма в области здоровья и болезней [14]. Этот новый метод бросает вызов традиционной парадигме обнаружения одноцелевого лекарственного средства и исследует множественные взаимодействия между «генами, лекарственными средствами, [и] болезнями» с глобальной точки зрения [6]. Целая система, отображаемая сетевой фармакологией, подчеркивает синтетические эффекты множества лекарств в биологических сетях и соответствующих заболеваниях [15, 16]. Более того, сетевая фармакология предлагает новую стратегию для содействия существенной трансформации в стратегиях лечения и новых лекарств [13, 17].

Предполагается, что с совпадением с целостными и системными характеристиками TCM сетевая фармакология преодолеет разрыв между TCM и современной медициной [18, 19]. Установленная сеть не только поможет улучшить наше понимание взаимосвязи химически-активности КМ, но и облегчит идентификацию их основных активных ингредиентов и терапевтических ТП [20]. Сетевой подход широко используется для выявления кандидатов на лекарственные средства из растительных продуктов [21], прогнозирования потенциальных терапевтических ТП КМ или лекарственных препаратов [22, 23], понимания биологической значимости синдромов ТКМ при дифференцировке заболевания [24] , и освещают механизмы глобальной функциональной регуляции КМ [25, 26].

Чтобы исследовать использование сетевого подхода для определения потенциальных терапевтических ТП из формул TCM, это исследование фокусируется на болезни коронарной артерии (САПР), поскольку САПР сейчас является основной причиной смертности во всем мире [27], а биологические пути и терапевтические ТП для лечения САПР широко исследованы и частично идентифицированы [28]. Основываясь на методах диагностики TCM, CAD можно клинически дифференцировать как различные синдромы, такие как застой крови, мутность мокроты, застой ци, холодная коагуляция, дефицит инь, дефицит ян и дефицит ци [29]. Среди этих синдромов застой крови и мутность мокроты являются двумя основными синдромами САПР [30, 31]. С практической точки зрения многочисленные формулы TCM с различными составами были продемонстрированы как безопасные и эффективные для лечения САПР [24]. Поэтому мы предположили, что химические вещества в этих формулах могут сосредоточиться на аналогичных и решающих ТП, которые играют важную роль на молекулярном уровне.

В клинической практике TCM врачи обычно следуют принципу «одна классическая формула для одного типичного синдрома». В этом случае отвар Xuefu-Zhuyu (XZD) и отвар Gualbe-Xiebai-Banxia (GXBD) представляют собой две классические формулы, используемые для лечения застойной мокроты и мокроты мокроты соответственно [21, 32]. Основываясь на общенациональном экспертном опросе о применении TCM в различных клинических классификациях CAD, XZD и GXBD были перечислены в качестве двух наиболее широко используемых формул в клинической терапии TCM для лечения стенокардии и острого инфаркта миокарда [33]. Между тем экспериментальные данные об их безопасности и эффективности широко известны в существующей литературе [34-41]. Например, исследование метаболомий на основе ядерного магнитного резонанса (ЯМР) продемонстрировало, что XZD может эффективно смягчать симптомы гиперлипидемии в глобальном масштабе и регулировать метаболическое состояние до почти нормального уровня в зависящем от времени образце [36]. Фармакологические исследования показали, что GXBD может эффективно предотвращать повышение сегмента ST и повреждения миокарда у крыс с острой ишемией миокарда с достоверным уровнем 95% [40]. Мета-анализ дополнительно подтвердил клиническую эффективность GXBD для лечения нестабильной стенокардии [41]. Таким образом, используя две травяные формулы в качестве примера, исследование строит биологически значимые сети для выяснения целевых ассоциаций на основе компонентов и далее идентифицирует потенциальные ТП для лечения САПР.

XZD и GXBD представляют собой две типичные травяные формулы, используемые в лечении ТСМ в САПР. XZD состоит из 11 CM: Radix Bupleuri, Radix Angelicae Sinensis, Radix Rehmanniae, Radix Paeoniae Rubra, Flos Carthami, Semen Persicae, Fructus Aurantii, Radix et Rhizoma Glycyrrhizae, Rhizoma Chuanxiong, Radix Achyranthis Bidentatae и Radix Platycodonis [32, 35]. GXBD состоит из трех CM: Fructus Trichosanthis, Bulbus Allii Macrostemonis и Rhizome Pinelliae [32]. Химические составляющие этих 14 CM были получены из базы данных фармакологии традиционной китайской медицины (TCMSP) и интегрированной базы данных традиционной китайской медицины (TCMID) [42, 43]; соответствующие ТП КМ были получены из ТКМП. Кроме того, 240 ТП лекарств, одобренных для лечения САПР Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) [44, 45], были собраны из Drugbank и Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG), двух профессиональных баз данных биоинформатики [46 , 47]. Сходство XZD и GXBD оценивали на молекулярном уровне с использованием индекса Jaccard (JI), который измеряет сходство конечных наборов выборок и рассчитывается как размер пересечения, деленный на размер объединения наборов образцов. Значение JI находится между 0 и 1, а более высокое значение JI означает большее сходство [48].

Формула TCM содержит различные КМ и содержит различные химические ингредиенты. Некоторые из этих ингредиентов могут действовать с различными функциональными белками in vivo, тем самым вызывая синергический ответ [49, 50]. С информацией, полученной из баз данных, может быть построена двухсторонняя сеть (сеть с лекарственным мишенью [DT]) на основе взаимодействий между ингредиентами и соответствующими белковыми мишенями. Впоследствии сеть DT может быть преобразована в две биологически релевантные сетевые проекции (сеть лекарств и сеть TP) через матричную алгебру [51]. Узлы в сети лекарств представляют собой наркотики или ингредиенты, а два узла связаны друг с другом, если они имеют по меньшей мере одну ТР; узлы в сети TP являются белками, и два белка связаны, если они оба нацелены хотя бы на один общий препарат или ингредиент [15].

График сети TP G = (V, E) представляет собой комбинацию V и E, где V — множество вершин, которые представляют ТР, а E — множество ребер, что означает, что по крайней мере один химический ингредиент связывает vi с vj [ 15]. Сети TP XZD и GXBD были визуализированы и проанализированы с использованием программного пакета Gephi [52].

Согласно принципу теории графов, значение вершин можно измерить и выразить с помощью центральности. Показатели центральности определяют наиболее важные вершины в графе [53-55]. В этом исследовании были приняты три измерения центральности (степень, междуность и близость) для оценки различных аспектов позиций ТП в сети ТР, где вершины представляют собой белки и края, лекарственные средства / ингредиенты. Степень центральности показывает количество лекарств / ингредиентов, связанных с ТП. Межцентровое измерение измеряет, как часто белок как посредник появляется на кратчайшем пути между двумя белками. Промежуточный агент с высокой степенью совместимости функционирует как «гейткипер» для управления потоком взаимодействий в сети [56]; другими словами, этот белок играет решающую роль в посредничестве других белков с точки зрения исследуемых препаратов / ингредиентов в этом исследовании. Однако белок высокой степени не обязательно должен быть одним с высокой степенью центральности. Центральная плотность белка представляет собой полное геодезическое расстояние между белком и всеми другими белками; его можно определить как близость белка ко всем остальным. Более низкое значение близости указывает, что это более центральный белок [55, 57]. Три показателя централизации были рассчитаны с использованием программного пакета Gephi [52, 58].

На основе вышеуказанных данных, целевой сети и анализа централизованности можно использовать сетевой подход для выяснения сложных ассоциаций между мишенями и оценки потенциальных целей после прохождения статистической проверки. Для контроля качества необходимо провести произвольное моделирование, чтобы убедиться, что результаты значительны. В построенной сети целей будут проведены различные статистические тесты для изучения ассоциаций между переменными, особенно переменных, генерируемых из независимых источников данных, например, целевых модулей из разных формул, показателей централизованности и новизны по сравнению с существующими целевыми показателями. В соответствии с типами переменных в этом исследовании будут использоваться различные подходящие методы статистического тестирования, например, хи-квадрат, t-тест, односторонний анализ дисперсии (ANOVA) и корреляционный тест Пирсона [59, 60].

В этом исследовании из баз данных TCMSP и TCMID были созданы 787 компонентов XZD и 179 компонентов GXBD (таблицы S1 и S2). Типы химикатов в XZD включают терпеноиды (26,9%), флавоноиды (15,0%), фенилпропаноиды (9,3%), алкалоиды (4,8%), стериды (4,3%), фенольные кислоты (2,7%), сахариды (2,0%), и хиноны (0,9%). К химическим веществам XZD относятся летучие масла (38,0%), алкалоиды (16,2%), стериды (11,7%), фенилпропаноиды (11,2%) и флавоноиды (6,1%). На основании сравнения сходства химических веществ между двумя формулами низкое значение JI 6,62% означает, что химический состав формул значительно отличается (таблица S3). Некоторые из компонентов XZD и GXBD были фармакологически подтверждены как эффективные для лечения сердечно-сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний с помощью различных терапевтических целей [61-68].

Как было показано в таблице 1, было обнаружено, что 787 ингредиентов в XZD и 179 ингредиентах в GXBD были связаны с 214 и 178 терапевтическими ТП соответственно (таблицы S4 и S5). Что касается сходства, отраженного СО, то только несколько ингредиентов между XZD и GXBD были взаимными с низким значением 6,62%, тогда как терапевтические ТП для двух формул сильно перекрывались с гораздо более высоким значением 71,93% и 80,65% в ТП лекарств для лечения САПР. Результаты показали, что XZD и GXBD могут воздействовать на аналогичные белковые мишени на биомолекулярном уровне для генерирования общих терапевтических эффектов, включая лечение САПР, тогда как химический состав формул существенно отличается.

Сети XZD и GXBD TP были построены отдельно, а затем интегрированы. Как показано на фиг.1А, сети TP XZD, GXBD и лекарственные средства, используемые для обработки САПР (таблица S6), были построены отдельно с 7664 ребрами с 214 вершинами, 6374 ребрами с 178 вершинами и 1418 ребрами с 240 вершинами соответственно и затем интегрируется для создания сложной магистральной сети. Синие вершины указывают на TP, основанные на формуле, которые не были нацелены на лекарства, используемые для лечения САПР, тогда как красные вершины являются мишенями для лекарств и помечены, когда они перекрываются с ТРТ с травяной формулой. Синие, оранжевые, желтые и фиолетовые края обозначают ингредиенты, специфичные для XZD, ингредиенты, специфичные для GXBD, ингредиенты с обычными XZD и GXBD TP и лекарства, используемые для лечения САПР, соответственно. Распределение ТП в сети суммируется и проиллюстрировано на рис. 1В. Цветные области на рис. 1В представляют собой 114 обычных XZD и GXBD TP, которые не были нацелены на современные лекарства, используемые для лечения САПР, 50 распространенных ТД XZD и GXBD, предназначенных для современных лекарств, используемых для лечения САПР, 14 специфичных для GXBD ТП, 38 XZD специфические ТП, которые не были нацелены на лекарства, используемые для лечения САПР, 12 ТЗ XZD-специфических ТД, предназначенных для лекарств, используемых для лечения САПР, и 178 ТП, специфичных для лекарств, используемых для лечения САПР. Чтобы выявить потенциальные терапевтические ТП, связанные с САПР XZD и GXBD, были проанализированы 228 ТП травяных формул.

(A) Целевая сеть на основе формулы в контексте целевых показателей наркотиков. Вершина представляет собой целевой белок. Синие вершины указывают на целевые белки, основанные на формуле, которые не были нацелены на лекарства, используемые для лечения САПР, а красные вершины указывают на целевые мишени и маркируются, когда они перекрываются с целевыми белками травяной формулы. Цветной край указывает на лекарство или соединение, связанное с двумя целевыми белками (синий: XZD-специфические кромки, оранжевые: специфичные к GXBD края, желтый: перекрытые края между XZD и GXBD и фиолетовые: ребра, связанные с лекарственными средствами, одобренными для использования для лечения САПР ). (B) Распределение различных целевых белков в сети (желтый: обычные белки XZD и GXBD-мишени, которые не были нацелены на современные лекарства, используемые для лечения САПР, белые: обычные целевые белки XZD и GXBD, предназначенные для современных лекарств, используемых для лечения САПР , оранжевые: специфичные для GXBD белки-мишени, синий: специфичные для XZD белки-мишени, которые не были нацелены на лекарства, используемые для лечения САПР, темно-фиолетовые: XZD-специфические белки, нацеленные на лекарства, используемые для лечения САПР, и светло-фиолетовые: специфические белки-мишени к лекарствам, используемым для лечения САПР). Цифры в круглых скобках представляют количество целевых белков в каждом конкретном наборе.

На фиг.1 показаны ингредиенты (ребра) и соответствующие TP (вершины) двух лекарственных трав и современные лекарственные средства, одобренные для лечения САПР. Сравнивая сходства и различия ТП в этой мастер-сети между двумя репрезентативными травяными формулами и современными препаратами, используемыми для лечения САПР, это исследование предполагает найти потенциальные ТП для лечения САПР. Чтобы обеспечить надежность скрининга в силиконе терапевтических ТП, мастер-сеть должна быть сначала проверена статистически.

Как показано на фиг.1B, в общей сложности 228 терапевтических ТП XZD и GXBD разделены на пять модулей (желтые, белые, оранжевые, синие и темно-фиолетовые части) в соответствии с их взаимодействием с формулами и лекарственными средствами TCM. Индикаторы центральности идентифицируют важные вершины внутри сети. Фиктивная переменная, TP лекарственного средства, используемого для лечения САПР (0: нет, 1: да), используется для определения того, нацелен ли белок на современные лекарства, одобренные для лечения САПР.

В соответствии с типами переменных были проведены различные статистические тесты для изучения ассоциаций между переменными (т. Е. Сетевыми модулями, тремя центрами и лекарственной мишенью для лечения САПР). Тест на хи-квадрат анализировал связь между фиктивной переменной «белки-мишени-мишени» и категориальными переменными «модули»; независимый t-тест образцов, который находится между «белками-мишенями-мишенями» и «центральными»; односторонний ANOVA, между «модулями» и «центральными»; и корреляционные тесты Пирсона, между тремя «центральными» индикаторами. В результате все вышеперечисленные переменные показывают значительные ассоциации с уровнем достоверности 95%. Эти статистические результаты также подразумевают, что основная сеть не является случайной, но в какой-то степени отражает химическое или биологическое значение. Подробности обсуждаются ниже.

Во-первых, с точки зрения цели этого исследования, следует ли проверять, должны ли быть проверены специфические целевые белки GXBD, специфичные к XZD белки-мишени и обычные белки-мишени XZD и GXBD, существенно отличающиеся от ТП современных лекарств, используемых для лечения САПР. Другими словами, проценты ТП современных лекарств, используемых для лечения САПР, должны быть проверены среди трех образцов, полученных из комбинаций из пяти модулей. Различия в процентах ТП современных лекарств, используемых для лечения САПР среди конкретных и общих частей двух формул, были статистически значимыми на уровне 0,05 с величиной хи-квадрата 6,386 и значением р 0,041. Таблица непредвиденных обстоятельств для теста хи-квадрат показана в таблице 2.

Примечание: (1) Значения ячейки обозначают наблюдаемые подсчеты, а числа в скобках указывают ожидаемые значения; (2) 1 ячейка (16,7%) ожидала подсчета менее 5, а минимальный ожидаемый счет равен 3,8.

Кроме того, ТП одобренных FDA лекарств для лечения САПР в мастер-сети играли более важную роль, чем другие с t-значениями (значениями р) независимых образцов испытаний степени, близости и межсубъектности между целевыми мишенями и нелекарственными целями составляющие -2,783 (0,007), 3,501 (0,001) и -5,514 (<0,001), соответственно. Односторонний ANOVA также показал, что степень была значительно различной среди пяти целевых модулей с величиной F (значение p) 24,889 (<0,001), а еще два односторонних теста ANOVA для близости и между модулями имели значения 29,679 (<0,001) и 23,742 (<0,001) соответственно. Наконец, ассоциации между тремя «центрами», то есть степенью близости, степенью и связностью, являются статистически значимыми с коэффициентами корреляции Пирсона (значение р) -0,937 (<0,001), 0,533 (<0,001) ) и -0,486 (<0,001), соответственно.

После вышеуказанного контроля качества основной сети результаты сетевого анализа обсуждаются ниже. В сложной магистральной сети, показанной на рис. 1B, общие XZD и GXBD ТП (таблица S7) имеют более высокую вероятность (43,8%) от таргетинга современных лекарств по сравнению с специфичными к XZD ТП (24%) и специфичными для GXBD ТП (0%). Подробная информация о наблюдаемых и ожидаемых подсчетах приведена в Таблице 2. 114 обычных XZD и GXBD TP, которые не были нацелены на современные лекарства, используемые для лечения САПР, должны быть дополнительно исследованы в качестве потенциальных терапевтических целей для САПР. Кроме того, меры централизованности могут определять важность конкретных узлов во всей сети. Основываясь на определениях трех показателей центральности (степень, междоусобие и близость) со стороны материала и методов, разные центральные единицы отражают разную значимость узлов в сети под разными углами. В частности, с точки зрения корреляционных соотношений с различными сильными сторонами трех центральностей в этом исследовании необходимо объединить несколько показателей центральности для определения важных целевых белков.

При таком подходе в таблице 3 генерируются и суммируются 10 лучших взаимных целей, которые заслуживают дальнейшего изучения в контексте открытия новых лекарств. Несмотря на то, что различные типы показателей централизуются, интересно, что 10 лучших целей в основном согласованы (т. Е. NOS3 , PTPN1, GABRA1, PRKACA, CDK2, MAOB, ESR1, ADH1C, ADH1B и AKR1B1). Они обсуждаются ниже.

Примечание. Индикаторы центральности определяют важные вершины внутри сети. Более высокая степень центральности и центральность между центрами указывают на большую важность, тогда как более низкая центральность близости указывает на большую важность.

Между тем, общие белки, которые были подтверждены как цели одобренных анти-САПР-препаратов, то есть 50 взаимных целей, охватываемых двумя формулами и анти-САПР-лекарственными средствами на фиг.1В, также полезны для добавления к существующему пониманию заболевания механизма и разработки новых терапевтических агентов на основе существующих целей. Они включают в себя множество известных целей САПР, например, PTGS2, NOS2 и F2. Все общие цели на рис. 1B перечислены в таблице S7.

Сеть лекарств можно рассматривать как меру для изучения синергии между наркотиками, потому что наркотики, нацеленные на одну и ту же цель, связаны в сети. Однако интерпретация сети ТП представляется сложной. Цели, которые вмешиваются одним и тем же соединением (не мишенями внутренних связей в биологических функциях), связаны между собой. С одной стороны, можно предположить, что травяные формулы генерируют многокомпонентный и многоцелевой терапевтический механизм в соответствии с предпосылкой безопасности и эффективности формул. Таким образом, сеть ТП может применяться для изучения потенциальных «новых» терапевтических целей, о чем говорится в результатах. С другой стороны, существует еще одна возможность, если предварительное условие о формулах TCM недостаточно, а именно, сеть TP может означать побочные эффекты в том, что цели, функционирующие в разных биологических функциях, всегда мешают друг другу по формулам. Таким образом, по-прежнему необходимо тщательно изучить биологический смысл целевых показателей, обнаруженных в сетевом анализе, хотя мы всесторонне рассмотрели XZD и GXBD с точки зрения клинического использования в терапии ТКМ для лечения САПР и создали экспериментальную основу перед проведением этого исследования.

Как правило, ассоциация верхних взаимных ТП с САПР и соответствующей биологической значимостью широко обсуждалась в существующей литературе. Например, NOS3 (эндотелиальная синтаза оксида азота) представляет собой изоформа синтазы оксида азота, ответственную за поддержание системного артериального давления, сосудистого ремоделирования и ангиогенеза, а также релаксацию гладких мышц сосудов посредством прямого регулирования производства NO [69-71]. PTPN1 (нерецептор тирозин-белковой фосфатазы типа 1) участвует в негативной регуляции передачи сигналов инсулина и ключевого регулятора сердечно-сосудистых эффектов за счет снижения сосудистой адренергической реактивности [72, 73]. PRKACA (зависимая от цАМФ киназа) может поддерживать циркулирующие тромбоциты в состоянии покоя путем фосфорилирования белков в многочисленных ингибирующих тромбоциты путях [74]. CDK2 (Циклин-зависимая киназа 2) играет важную роль в изменении профиля фосфорилирования белка супрессора опухоли ретинобластомы (Rb) в клетках гладких мышц коронарной артерии (SMCs), а также пролиферативного ответа этих клеток на митогенную стимуляцию [75]. Кроме того, было показано, что ингибиторы MAO-B (аминоксидазы B) потенциально полезны для лечения сердечно-сосудистых патологий [76]. ESR1 (рецептор эстрогена) может напрямую влиять на сердечно-сосудистые ткани, регулируя экспрессию индуцируемой синтазы оксида азота (NOS2A) в сосудистых гладкомышечных клетках (VSMC) [77]. ADH1C и ADH1B (алкогольная дегидрогеназа 1C и 1B) играют важную роль в модулировании фибриногена и повышении чувствительности к инсулину для изменения риска развития ИБС у лиц с историей длительного употребления алкоголя [78]. AKR1B1 (альдозоредуктаза) защищает от сердечной ишемической травмы, предотвращая раздражение ER, вызванное чрезмерным накоплением альдегид-модифицированных белков [79]. Все это указывает на то, что верхние взаимные цели выполняют различные полезные функции для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на молекулярном уровне. Ассоциации и биологическая значимость этих целей с САПР дают потенциальные возможности для дальнейшего открытия новых лекарств для лечения САПР.

Как указано во введении, TCM следует принципу «одной классической формулы для одного типичного синдрома», а XZD и GXBD предназначены для двух разных синдромов в области TCM. TCM хорошо известен и считается привлекательным для его синергетических эффектов, которые наблюдаются на физиологическом уровне. С другой стороны, современные лекарства следуют подходу редукционизма, который определяет единственное наиболее сильное соединение для одной цели. В теории TCM и современной медицины определение синдромов совершенно иное. Современная концепция САПР охватывает концепции застойной ткани TCM и мокроты. Такие различия могут объяснить высокую частоту современных САПР-препаратов, нацеленных на перекрывающиеся мишени.

Однако нет никаких оснований считать, что цели, специфичные для формул, несущественны. На самом деле, это область, еще не изученная современным исследованием открытия лекарств для редукционизма. Хотя XZD и GXBD являются двумя классическими формулами для лечения САПР, они используются по-разному в клинической практике TCM для двух разных синдромов, то есть застой крови и мутность мокроты, соответственно. Научный механизм синдромов ТКМ еще не ясен; однако застой крови и мутность мокроты являются ценной основой для изучения подтипов САПР, особенно на фоне новой медицинской модели прецизионной медицины для индивидуальной гигиены. Таким образом, цели, ориентированные на конкретные формулы, по-прежнему заслуживают дальнейшего экспериментального исследования на основе клинических применений клинических применений ТКМ и прецизионной медицины с целью изучения терапевтических целей для САПР.

Как показано на фиг.1В, 50 перекрывающихся ТП между двумя формулами и 12 XZD-специфическими считаются ТП современных лекарств, используемых для лечения САПР. 38 специфичных для XZD ТП, которые не нацелены на наркотики, используемые для лечения САПР, могут быть использованы для определения потенциальных терапевтических целей для САПР в контексте конкретных клинических применений XZD. Между тем, 14 специфичных для GXBD ТП были определены как не имеющие отношения к текущим ТП лекарств, используемых для лечения САПР, и потенциально могут быть использованы для лечения перспективных терапевтических целей для САПР на основе клинических применений, специфичных для GXBD. С учетом этих исследований можно было бы перечислить различные биоактивности для каждой формулы, и можно было бы идентифицировать уникальные терапевтические цели для САПР в каждой формуле.

Следует отметить несколько ограничений этого исследования. Во-первых, как силиконовое исследование, эта работа все еще слаба из-за отсутствия экспериментальной валидации. В частности, первые 10 белков взаимных мишеней являются только «потенциальными» терапевтическими целями для САПР и должны быть подтверждены конкретными фармакологическими исследованиями. Результаты этого исследования дают только ссылку на дальнейшие экспериментальные исследования терапевтических целей для САПР. Во-вторых, в будущих исследованиях для более качественных данных должны быть включены более мощные базы данных о травах и биоинформатике, например База данных целевых показателей травы (HIT) и База данных терапевтических целей (TTD). Кроме того, ингредиенты / цели / функции TCM, представленные в доступных в настоящее время репозиториях, могут быть неполными. Потенциальное смещение может быть вызвано типом данных с ограниченным источником. Анализ чувствительности и отрицательный контроль должны проводиться в будущих исследованиях для оценки устойчивости результатов исследований и выводов в отношении качества исходных данных.

Терапевтические эффекты лекарственных препаратов в лечении болезней были продемонстрированы клинической практикой в ​​течение тысяч лет. Многочисленные ТП химических ингредиентов, объединенные в растительные формулы, были идентифицированы современными фармакологическими исследованиями TCM, хотя общий механизм TCM не был выяснен. Сравнивая сходства и различия в ТП между травяными формулами и современными фармацевтическими агентами, можно определить потенциальные ТП для дальнейшего экспериментального исследования. В этом исследовании рассмотрены две травяные формулы, используемые для лечения САПР в качестве примера для изучения новой методологии, основанной на нахождении терапевтических ТП.

Полезные терапевтические области TCM следует уточнить в контексте современной медицины. Следует выбирать классические формулы, соответствующие типичным синдромам в этих терапевтических областях. Основываясь на подходах, используемых в этом исследовании, серия потенциальных ТП лекарственных препаратов является перспективной для будущего экспериментального исследования.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

Мы благодарим профессора Мингли Чжэна за его ценную помощь и предложение в исследовании и академическом редакторе, редакторе старших сотрудников и пяти анонимных судьях за их продуманные замечания и предложения.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *