Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Влияние пиоглитазона на рестеноз стента после имплантации имплантата с коронарной лекарственной элюцией: метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний

Effect of Pioglitazone on In-Stent Restenosis after Coronary Drug-Eluting Stent Implantation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4184901/

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Задуманные и разработанные эксперименты: QMZ SZL. Проводили эксперименты: MDZ YHZ. Проанализированы данные: MDZ YHZ. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: EJZ SBQ. Вклад в рукопись: MDZ YHZ.

Рентеноз стента (ISR) остается распространенным угрожающим жизни осложнением, и некоторые исследования показали, что пиоглитазон может снизить частоту ИБС у пациентов с имплантацией стентов с лекарственным покрытием (DES). Мы провели метаанализ для оценки влияния пиоглитазона на профилактику ISR после имплантации DES.

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), исследующие эффекты пиоглитазона для ISR после имплантации DES, были идентифицированы путем систематического поиска нескольких онлайновых баз данных и ручного поиска соответствующих списков ссылок для идентифицированных испытаний в мае 2014 года. Первичной конечной точкой был показатель ISR. Вторичные конечные точки включали минимальный диаметр просвета, процентный стеноз стентированных сосудов, позднюю потерю, неоинтимальный объем стента, реваскуляризацию целевого сосуда (TVR), реваскуляризацию целевого поражения, инфаркт миокарда, тромбоз стента и смерть.

В текущем метаанализе было выявлено пять исследований, включавших 255 пациентов, получавших пиоглитазон, и 245 контролей. Пиоглитазон существенно не уменьшал скорость ISR (P = 0,20) с низкой гетерогенностью (I2 = 13,3%, P = 0,32). Для вторичных исходов пиоглитазон существенно не влиял на объединенные оценки этих конечных точек, кроме поздних потерь (P = 0,01) и TVR (P = 0,04).

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что пиоглитазон не оказывает заметно благоприятного эффекта у пациентов, подвергшихся коронарной имплантации DES. Однако результаты следует интерпретировать с осторожностью, учитывая небольшой размер выборки. Необходимы дальнейшие масштабные РКИ.

Авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе выводов, полностью доступны без ограничений. Все соответствующие данные приведены в документе.

Рентеноз стента (ISR), стеноз более 50% на месте стента [1], считался главной проблемой после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Мета-анализ показал, что стент с лекарственным покрытием (DES) по сравнению с стентом из голого металла (BMS) заметно уменьшает частоту ISR [2]. Однако довольно высокая частота ISR (около 10%) после имплантации DES все еще существует. В настоящее время ни один препарат не используется в обычном режиме, кроме двойной антитромбоцитарной терапии, чтобы предотвратить ISR. Многие фармакологические агенты продемонстрировали эффективность снижения рестеноза после имплантации PTCA или BMS [3], [4], [5], [6]. Однако ни один из них не был выполнен с DES. Тиазолидиндионы (TZD), которые широко используются в качестве сенсибилизаторов к инсулину при лечении сахарного диабета [7], [8], могут ингибировать пролиферацию и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток (VSMC) и уменьшать пролиферацию интимы после повреждения сосудов [9] , [10], [11], [12], [13]. Эти свидетельства служат основанием для оценки влияния TZD на ограничение ISR.

Три TZD получили одобрение на гликемический контроль при сахарном диабете 2 типа (T2DM), троглитазоне (изъяты из-за токсичности печени) [14], росиглитазона и пиоглитазона. Клинические исследования показали, что росиглитазон связан с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями [15]. Напротив, пиоглитазон оказывает благотворное влияние на сердечно-сосудистые исходы [16]. Таким образом, в этом исследовании пиоглитазон был выбран в качестве исследуемого препарата.

Некоторые рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) [17], [18], [19], [20], [21], [22] и метаанализы [23], [24], [25] показали, что пиоглитазон эффективно снижая частоту ISR после имплантации BMS. В нескольких небольших исследованиях исследовалась эффективность пиоглитазона в снижении ISR после имплантации DES [26], [27], [28], [29], [30]. Однако результаты этих исследований были непоследовательными. Таким образом, чтобы определить, может ли пиоглитазон снизить частоту ISR, мы провели этот метаанализ соответствующих исследований для исследования влияния пиоглитазона на предотвращение ISR после имплантации DES.

Этот метаанализ был написан со ссылкой на инструкцию PRISMA [31], а контрольный список PRISMA представлен как контрольный список S1.

Мы искали все РКИ, которые исследовали влияние пиоглитазона на рестеноз после имплантации DES в PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) и EMBASE (http://www.embase.com). Кроме того, четыре китайские базы данных, включая CNKI (http://www.cnki.net), CBM (http://www.sinomed.ac.cn), Wanfang (http://www.wanfangdata.com.cn) , и VIP (http://www.cqvip.com), также были получены (до мая 2014 года). Соответствующие статьи были идентифицированы с использованием следующих терминов и ключевых слов медицинского тематического заголовка (MeSH): «тиазолидиндионы», «пиоглитазона», «гамма-рецептор активированного пероксисом», «атеросклероза», «ишемической болезни сердца или ИБС», «коронарной артерии» болезнь или ИБС »,« ишемическая болезнь сердца или ИБС »,« инфаркт миокарда »или« ИМ »,« стент »и« рестеноз или рестенозы ». Мы рассмотрели ссылки, приведенные в идентифицированных статьях, чтобы включить другие потенциально подходящие исследования. Мы также проверили справочные списки соответствующих обзорных статей и журналов. Если несколько отчетов перекрываются друг с другом, сохраняется только самая подробная информация. Язык идентифицированных исследований ограничен китайским или английским. Исследования, включенные в метаанализ, удовлетворяли следующим критериям: (i) рандомизированные контролируемые исследования были ограничены людьми; (ii) пациенты были лицами, которым была выполнена имплантация DES, с сахарным диабетом или без него; (iii) исследования сравнивали пиоглитазон с плацебо для рестеноза после имплантации DES; (iv) в дополнение к изучению медикаментов все пациенты получали рекомендованные после ЧКВ медицинские вмешательства, такие как аспирин, статины, бета-блокаторы, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; (v) была предоставлена ​​достаточная информация как для базовой, так и для последующей ангиографии и / или внутрисосудистых ультразвуковых (IVUS) данных; (vi) субъекты соблюдались в течение по крайней мере 6 месяцев.

ISR в качестве первичного результата измеряли количественным ангиографическим анализом (QCA). Вторичные результаты включали: 1) минимальный диаметр просвета и процентный стеноз стентированных сосудов; 2) поздние потери (изменение минимального диаметра просвета на участке стента от базовой линии до последующего наблюдения; 3) неоинтимальный объем стента, измеренный IVUS; 4) реваскуляризация целевого поражения (TLR), реваскуляризация целевого сосуда (TVR), ИМ, тромбоз стента и смерть также рассматривались как вторичные конечные точки.

Данные были независимо извлечены двумя рецензентами (Ming-duo Zhang и Yu-hui Zhang). Расхождения в отношении включения исследования между двумя рецензентами решались консенсусом или третьим автором обзора (Quan-ming Zhao). Мы извлекали из каждого исследования следующую информацию: первый автор, год публикации, количество случаев и контролей, характеристики субъектов, вмешательства в каждой группе (начальное время, доза и продолжительность), тип стента, дизайн исследования, продолжительность наблюдения, результаты QCA и / или IVUS, частота TLR и TVR, частота ИМ, тромбоз стента и смерть.

Качество включенных исследований оценивалось по методу Джадада [32]. Эта шкала включает три подшкала следующим образом: рандомизация (0-2 балла), ослепление (0-2 балла), а также отсева и изъятия (0-1 балла). Шкала качества варьируется от 0 до 5 баллов. Исследования были разделены на низкое качество (оценка≤2) и группы высокого качества (оценка ≥3) [32], [33].

Все статистические анализы проводились с использованием STATA 10.0 (Stata Corp., TX, США). Для оценки результатов дихотомических данных, включая ISR и клинические исходы (TVR, TLR, MI, тромбоз стента и смерти), использовались коэффициенты шансов (ORs) и их 95% доверительные интервалы (CI). Средневзвешенная разность (ОМУ) с их 95% ДИ была рассчитана для оценки непрерывных данных, полученных из QCA (минимальный диаметр просвета, поздняя потеря и процентный стеноз) и исследования IVUS (неоинтимальный объем). Статистическая гетерогенность в испытаниях оценивалась по Q-критерию Кокрэна и считалась значимой для P <0,10 [34]. Мы также подсчитали статистический показатель индекса несоответствия I2 для оценки общей вариации между исследованиями, которые вызваны гетерогенностью, а не случайностью [35]. I2 выражался в процентах и ​​варьировался от 0 до 100% (I2 <25%, что соответствует отсутствию или умеренной гетерогенности, 25% ≤ I2 <50%, соответствуют умеренной неоднородности, 50% ≤ I2 <75%, соответствуют большой неоднородности , 75% ≤ I2, соответствуют экстремальной неоднородности). Мы использовали модель случайных эффектов, описанную DerSimonian и Laird [36], для вычисления объединенных оценок и значимости объединенных оценок была определена с использованием Z-теста. Мы провели анализ чувствительности, чтобы оценить надежность наших результатов. Одним из методов был влиятельный анализ, который выполнялся путем исключения одного исследования каждый раз и определял, может ли какое-либо одно исследование изменить общую общую оценку. Другой метод заключался в том, чтобы проверить, значительно ли изменились OR, когда мы удалили исследования по следующим предифицированным переменным: (1) с или без DM; (2) продолжительность наблюдения; (3) дозировка вмешательства. Оценка смещения публикации была выполнена с использованием модифицированной диаграммы воронки [37]. Асимметричная диаграмма предполагает потенциал этого смещения. Асимметрию оценивали методом ранговой корреляции Бегга и Мазумдара [37] и методом линейной регрессии Эггера [38]. Все значения P были двусторонними, а значения P менее 0,05 считались статистически значимыми.

После подробного обзора извлеченных статей в начальном анализе было идентифицировано 139 потенциально связанных статей. Восемьдесят девять исследований были устранены из-за дублирования, и 41 исследование было устранено на основе названий и / или рефератов. Две полнотекстовые статьи, исключенные из-за изучения нерелевантного вмешательства или дизайна, и 2 исследования, исключенные из-за соответствующих данных, недоступны. Наконец, в текущий метаанализ были включены пять релевантных РКИ, содержащих 255 случаев и 245 элементов управления [26], [27], [28], [29], [30]. Процесс выбора исследований для метаанализа можно увидеть на рисунке 1.

Все включенные исследования были опубликованы в период с 2009 по 2013 год. Все РКИ имели как минимум 6-месячную последующую ангиографию, как планировалось [26], [27], [28], [29], [30]. Размер выборки в этих исследованиях составлял от 60 до 128 (всего 500). Все пациенты, включенные в исследование, получают DES. В двух исследованиях использовались только сиролимус-элюирующие стенты первого поколения [26], [27]. В двух исследованиях использовались только стенты второго поколения zotarolimus-eluting [28], [30]. В одном исследовании использовались как [29]. Каждый из трех исследований получал 15 мг пиоглитазона каждый день [26], [28], [29], а другим исследованиям давали 30 мг один раз в день [27], [30]. Среди всех 5 включенных исследований три исследования показали ISR [27], [29], [30] и процентный стеноз стентированных сосудов [26], [29], [30], четыре показателя минимального диаметра просвета и поздних потерь [26 ], [28], [29], [30] и два сообщенных неоинтимального объема [29], [30]. Качество включенных исследований в текущий метаанализ оценивали по шкале Джадада. Средний балл по шкале Джадада составил 3,2. Подробные характеристики включенных испытаний описаны в Таблицах 1 и 2.

BMI, индекс массы тела; CONT, контроль; DES, стресс для лекарственного средства; DM, сахарный диабет; FU, Follow-Up; NR, Not Recorded; RCT, рандомизированное контролируемое исследование; SES, Sirolimus-Eluting Stents; PCI, Чрескожное коронарное вмешательство; PIO, пиоглитазон; ZES, Zotarolimus-Eluting Stents.

* Данные не были предоставлены, но аналогичны между группами.

оба типа стентов были использованы.

CONT, Control; ISR, рестеноз стента; IVUS, внутрисосудистое ультразвуковое исследование; LL, Late Loss; ИМ, инфаркт миокарда; MLD, минимальный диаметр люмена; NR, Not Recorded; PIO, пиоглитазон; PS, Процентный стеноз; TLR, реваскуляризация целевого поражения; TVR, реваскуляризация целевого сосуда; QCA, количественная коронарная ангиография.

Объединенный OR для ISR из модели случайных эффектов показан на рисунке 2. В этом анализе было использовано 311 пациентов (162 случая и 149 контролей) (таблица 2). Между пиоглитазоном и уменьшением скорости ISR (OR, 0,57, 95% ДИ, 0,24-1,34, P = 0,20) не было обнаружено значительной корреляции с низкой гетерогенностью (I2 = 13,3%, P = 0,32). Кроме того, влиятельный анализ показал, что удаление какого-либо одного исследования существенно не повлияло на общую общую оценку. После исключения каждого испытания в свою очередь и пересчета объединенных оценок эти значения и их значение почти не изменились. Мы также провели анализ чувствительности, чтобы оценить устойчивость, изучив влияние различных заданных переменных во включенных исследованиях по комбинированным оценкам для ISR, как это видно из таблицы 3. После исключения одного исследования, субъектами которого были люди, не страдающие сахарным диабетом, или короткие (6 месяцев), пересчет OR дал аналогичные результаты (OR, 0,80, 95% CI, 0,32-1,98, P = 0,63), без гетерогенности (I2 = 0,0%, P = 0,62). После исключения одного исследования с низкой дозой пиоглитазона (<30 мг / сут) результаты были почти одинаковыми (OR, 0,43, 95% ДИ, 0,14-1,29, P = 0,13) с низкой гетерогенностью (I2 = 24,0% , P = 0,25).

Полый график алмаза показывает общий объединенный OR с 95% CI с использованием модели случайных эффектов. ISR, рестеноз стента.

CI, доверительный интервал; DM, сахарный диабет; ИЛИ, коэффициенты шансов.

* Цифры указывают общее количество случаев и контролей.

Феврогенность менее 0,1 считалась значительной.

В таблицах 4 представлены результаты последующей ангиографии и IVUS. Поздние потери были меньше (ОМП, -0,36, 95% ДИ, -0,64 до -0,07, P = 0,01) у лиц, получавших пиоглитазон, по анализу ККК. Однако пиоглитазон не был связан с минимальным диаметром просвета (ОМП, 0,30, 95% ДИ, 0,02-0,62, Р = 0,06) и процентный стеноз стентированных сосудов (ОМУ, -6,30, 95% ДИ, от -14,76 до 2,16; = 0,63). Объем неоинтима не показал значимой разницы (ОМД, -0,73, 95% ДИ, -1,69-0,24, P = 0,63) между контролируемыми пиоглитазоном и контрольными группами, измеренными IVUS.

ОМУ, взвешенное среднее различие; CI, доверительный интервал.

* Цифры указывают общее количество случаев и контролей.

Феврогенность менее 0,1 считалась значительной.

Среди всех 500 участников было 3 смерти в контрольной группе и не было смерти в группе пиоглитазона. TVR был ниже у пациентов, получавших пиоглитазон (1,2% против 4,5%, OR: 0,25, 95% ДИ: 0,07-0,98, Р = 0,04) по сравнению с лицами, получавшими плацебо. Тем не менее, пиоглитазон по сравнению с контролем не значительно уменьшал частоту TLR, MI, тромбоза стента и смерти, как можно видеть в таблице 2.

Форма участка воронки была симметричной, что указывало на отсутствие значительного смещения в публикации. Кроме того, количественные тесты также не показали значительного смещения публикации (тест Бегга, P = 0,602, тест Эггера, P = 0,650). Следует отметить, что малая мощность с только 5 исследованиями, включенными в наш метаанализ, ограничивала интерпретируемость вывода.

Насколько нам известно, текущий метаанализ пяти РКИ, в том числе 255 случаев лечения пиоглитазоном и 245 контрольных, дает первую количественную оценку возможного воздействия пиоглитазона на ISR после имплантации DES.

В этом исследовании мы обнаружили, что пиоглитазон существенно не уменьшает частоту ISR после имплантации DES с низкой гетерогенностью среди исследований. Однако мы также обнаружили, что по сравнению с контрольной группой группа пиоглитазона показывает значительно более низкие уровни поздних потерь и TVR. Кроме того, для других вторичных исходов пиоглитазон существенно не влияет на объединенные оценки этих конечных точек. Основной результат настоящего метаанализа несовместим с предыдущим метаанализом по профилактике ISR с пиоглитазоном. В частности, этот метаанализ [25] включал исследования, чьи индивидуумы были обработаны имплантацией BMS, тогда как настоящий метаанализ обрабатывали имплантацией DES. Это основное отличие исследуемой популяции может в значительной степени способствовать расхождению.

Чтобы получить достоверные результаты, в наш метаанализ были включены только РКИ, которые четко сформулировали критерии включения и характеристики пациента. Более того, наше исследование имеет больший объем выборки (в том числе 500 случаев, в отличие от 373 случаев). Кроме того, мы также провели несколько анализов чувствительности на основе различных заданных переменных для проверки надежности наших результатов. ORs не были существенно изменены, когда мы устранили испытания, включая индивидуумов, не страдающих сахарным диабетом [26], [27], [28], с коротким наблюдением (6 месяцев) [26], [27], [28] или исследованиями с низкой дозой пиоглитазона (15 мг / сут) [26], [28], [29]. Кроме того, влиятельный анализ показал, что удаление какого-либо одного исследования существенно не повлияло на общее значение OR, что еще раз подтверждает надежность результатов. Тем не менее, поскольку только три из пяти включенных исследований [27], [29], [30] сообщают о соответствующих данных ISR, было трудно прийти к окончательному выводу, основанному на ограниченных данных выборки. Необходимы дальнейшие исследования.

Предыдущие исследования показали, что пиоглитазон может уменьшить потерю, которая монотонно коррелирует с риском ISR. Это репрезентативная и полезная ангиографическая конечная точка в исследованиях стентов [39]. Наш метаанализ оказывает поддержку предыдущей работе. Однако другие результаты ангиографии и IVUS не показали существенных различий. Наш метаанализ также показал, что пиоглитазон значительно снижает риск TVR, который параллелен метаанализу, проведенному Riche et al [40]. Один метаанализ [41] показал, что DES может уменьшить тромбоз стента по сравнению с BMS. Длительность заболевания, прекращение антитромбоцитарной терапии и число / длина стента были наиболее распространенными предикторами тромбоза стента [42]. В нашем метаанализе только одно исследование, проведенное Lee et al. [29] сообщил о 3 случаях тромбоза стента, 1 пациента в группе пиоглитазона и 2 пациентах в контрольной группе. Такой небольшой размер выборки не дает возможности выявить значительно уменьшенный риск. Однако для других клинических событий нам не удалось найти существенных различий.

Подробные механизмы рестеноза еще не были полностью выяснены. Считается, что воспалительный ответ, вызванный повреждением сосудов при имплантации стента, является основным фактором развития рестеноза [43]. Расширение баллона и размещение стента во время ЧКВ приводят к эндотелиальной денудации и субинтимальному кровоизлиянию, которое инициирует несколько пролиферативных процессов, включая гиперплазию неоинтима, образование внеклеточного матрикса, пролиферацию и миграцию VSMC [44]. Ранее доклинические [9], [11], [12] и клинические исследования [30], [45] показали, что пиоглитазон может оказывать противовоспалительное, антипролиферативное и антимиграционное действие на все эти процессы. Пиоглитазон может регулировать некоторые клеточные и молекулярные параметры после имплантации стента, эти регуляции включают уменьшение количества инфильтрации моноцитов и макрофагов, циркулирующих клеток естественного киллера (NK), снижение интерлейкина-6 сыворотки (IL-6), матричной металлопротеиназы (MMP) — 1, MMP-9 и моноцит-хемоаттрактант-белок-1 (MCP-1) и увеличение концентрации IL-10 в сыворотке. Таким образом, эти эффекты могут ингибировать миграцию и пролиферацию VSMC, формирование неоинтимальной гиперплазии и формирование внеклеточного матрикса во время процессов ремоделирования сосудов. Кроме того, пиоглитазон усиливает апоптоз, опосредуемый цитокином VSMC, и дополнительно вызывает значительную регрессию гиперплазии интимы [46]. пиоглитазон также предотвращает апоптоз эпителиальных клеток-предшественников (ЭПК) у мышей, а также у человека. Снижение апоптоза EPC может быть потенциально полезным механизмом для сокращения ISR [47].

Для интерпретации результатов и планирования будущих исследований заслуживает внимания несколько ограничений. Во-первых, хотя мы провели всесторонний поиск всех подходящих исследований, только пять исследований с относительно небольшим размером соответствовали критериям включения для этого метаанализа. Возможность метаданных публикации не может быть полностью исключена в метаанализе, и это может потенциально исказить вывод. Во-вторых, многие данные свидетельствуют о том, что генетические факторы, как правило, повышают риск рестеноза, независимо от обычных клинических параметров [48]. В нашем исследовании субъекты, преимущественно связанные с азиатскими индивидуумами, и разные генетические основы могут приводить к различным результатам. Таким образом, для проверки этих результатов потребуются дальнейшие исследования в других группах населения, таких как кавказцы. В-третьих, в литературе существует большая изменчивость в отношении сроков, дозировки и продолжительности пиоглитазона, и для этого необходимо дальнейшее уточнение и согласованность. В-четвертых, дальнейшие исследования должны уделять больше внимания пациентам с особыми характеристиками поражения, такими как длительная длина поражения, кальцинированные повреждения, хронические тотальные окклюзии и извилистый сосуд. Потому что morecomplex поражения, как правило, увеличивают риск ISR после имплантации DES [49]. В-пятых, дальнейший анализ подгрупп, выполненный другими смешавшими факторами, такими как пол, возраст, гипертония и курение, не смог получить от включенных исследований. Эти факторы считаются эффективными переменными для ISR. дальнейшие исследования должны включать эти переменные.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что пиоглитазон не оказывает особо благоприятного эффекта при уменьшении ISR у пациентов, подвергшихся коронарной имплантации DES, поэтому пиоглитазон не следует рекомендовать для рутинного использования в настоящее время. Однако результаты следует интерпретировать с осторожностью, учитывая небольшой размер выборки. Необходимы дальнейшие масштабные РКИ.

Контрольный список PRISMA 2009.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

Авторы с благодарностью признают доктора Вэй, Гу за его вклад в исследование.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *