Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Регулирование системы ренин-ангиотензина при коронарном атеросклерозе: обзор литературы

Regulation of the renin–angiotensin system in coronary atherosclerosis: A review of the literature
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2350139/

Активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) значительна в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, коронарного атеросклероза. Имеются убедительные доказательства того, что RAS оказывает влияние на механизмы действия атеросклероза, включая фибринолитический баланс, функцию эндотелия и стабильность бляшек. Фармакологическое ингибирование ренин-ангиотензиновой системы включает ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокаторы рецепторов ангиотензина (АРБ) и ингибиторы ренина. Эти агенты имеют клинические преимущества для снижения заболеваемости и смертности при лечении гипертонии. Кроме того, ингибиторы АПФ и БРА продемонстрировали свою эффективность в лечении застойной сердечной недостаточности и острого инфаркта миокарда. В этой обзорной статье обсуждаются биохимические и молекулярные механизмы, связанные с RAS при коронарном атеросклерозе, а также эффекты ингибирования RAS в клинических исследованиях, связанных с коронарным атеросклерозом.

Начиная с первоначального выяснения ангиотензина II (англ.) Более пятидесяти лет назад стало очевидно, что ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в нормальной гемодинамике и регуляции объема. Кроме того, активация RAS значительна в патогенезе сердечно-сосудистых процессов. Первоначальные исследования были сосредоточены на важности блокады RAS при дисфункции левого желудочка. Тем не менее, существует эффект RAS на прогрессирование коронарного атеросклероза через его влияние на фибринолитический баланс, сосудистую эндотелиальную функцию, воспаление и нестабильность бляшек (Tsikouris and Cox 2003; Kon and Jabs, 2004).

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (АРБ) и более поздние прямые ингибиторы ренина являются агентами, используемыми для блокирования эффектов RAS. Несмотря на то, что они эффективно использовались при гипертонии и почечной недостаточности (Kon и Jabs 2004), их влияние на снижение заболеваемости и смертности, связанных с сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда, привело к широкому исследованию преимуществ этих агентов за пределами снижения артериального давления (SOLVD Исследователи 1991, 1992, Pfeffer et al 1992). В трех крупных исследованиях была оценена эффективность ингибиторов АПФ при стабильной коронарной болезни с противоречивыми результатами (HOPE 2000; Fox et al 2003, PEACE 2004). В этой популяции пациентов продолжаются испытания АРБ. Более того, недавний выпуск прямых ингибиторов ренина потенциально может добавить еще большую информацию к ассоциации RAS и коронарного атеросклероза.

В этом обзоре мы рассмотрим доказательства для пользы блокады RAS во вторичной профилактике коронарного атеросклероза. Кроме того, все больше доказательств важности этих агентов при метаболическом синдроме и резистентности к инсулину, растущий фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, мы также рассмотрим потенциальную роль этих агентов до явного развития коронарного атеросклероза.

Важность метаболизма липидов и глюкозы в патогенезе атеросклероза становится все более очевидной. Метаболический синдром является созвездием атерогенных факторов риска, включая гипертонию, дислипидемию и гипергликемию, которые связаны с провоспалительной и протромботической средой. Определения этого беспорядка противоречивы, но в последних рекомендациях NCEP / ATPIII содержится список критериев, которые были наиболее широко распространены. Исходя из этих определений, приблизительная распространенность метаболического синдрома у взрослого населения Соединенных Штатов может достигать 25% (Prasad and Quyyumi, 2004). Величина этой проблемы усиливается, когда мы рассматриваем потенциальный риск, который эта болезнь налагает на человека. Оценки показывают, что метаболический синдром увеличивает риск инсульта в два-четыре раза и инфаркт миокарда в три-четыре раза по сравнению с общей популяцией (Lakka et al 2002).

Отличительной чертой метаболического синдрома является гиперинсулинемия и резистентность к инсулину (Prasad and Quyyumi, 2004). Показано, что инсулин оказывает вазодилататорное и противовоспалительное действие (Cusi et al., 2000; Montagnani et al., 2002). Поэтому, с развитием резистентности к инсулину, баланс этих эффектов может быть искажен в пользу развития атеросклероза. Значительные данные свидетельствуют о том, что Ang II может модулировать действие инсулина путем ингибирования пути фосфатидил инозитола (PI3) и стимуляции пути MK-киназы (Velloso et al 1996). Аналогично, как гипергликемия, так и инсулин активируют RAS, увеличивая экспрессию ангиотензиногена, Ang II и регуляцию и активность рецептора ангиотензина типа 1 (AT1). Кроме того, резистентность к инсулину связана с повышенной оксидазой NADPH (Rajagopalan et al 1996, Griendling et al., 2000) и реактивными кислородными видами, еще одним потенциальным механизмом повреждения сосудов у этих пациентов (Schmidt et al 1999). Еще одна потенциальная причина снижения чувствительности к инсулину через активацию RAS может быть результатом вазоконстрикторных эффектов, тем самым уменьшая приток крови к скелетной мышце (Furuhashi et al., 2003).

Это взаимодействие между RAS и метаболизмом глюкозы было дополнительно подтверждено анализом влияния блокады RAS на повышенную чувствительность к инсулину. Было высказано предположение, что ингибиторы АПФ улучшают гликемический контроль у пациентов с диабетом (Pollare et al., 1989). Об этом свидетельствуют клинические исследования, показывающие снижение прогрессирования до явного сахарного диабета. В исследовании CAPPP было обнаружено, что каптоприл снижает заболеваемость сахарным диабетом типа II (DM) на 14% (Hansson et al 1999). Кроме того, эти данные были воспроизведены в исследовании HOPE, в результате которого было обнаружено 34% -ное снижение количества новых DM и 16% -ное снижение осложнений у DM у пациентов, получавших рамиприл (HOPE 2000; Yusuf et al., 2001).

Подобные результаты были также обнаружены в исследовании МИРА, несмотря на отсутствие эффективности в первичном исходе, когда пациентов лечили трандолаприлом (МИРА 2004). Кроме того, в исследовании SECURE, являющемся подтекстом исследования HOPE, рамиприл уменьшал уровень глюкозы натощак по сравнению с плацебо (Lonn et al., 2000). Повышенная чувствительность к инсулину, наблюдаемая при ингибиторах АПФ, как представляется, приводит к увеличению поглощения глюкозы скелетными мышцами благодаря усиленному синтезу и транслокации белка-транспортера 4 глюкозы на поверхность клетки. Этому эффекту способствует повышенная регуляция фосфорилирования тирозина IRS-1 (субстрат рецептора инсулина) и усиленная активность брадикинина и NO (Krutzfeldt et al., 2000; Shiuchi et al., 2002). Эффект блокады RAS через ARB также оказывает значительное влияние на метаболизм глюкозы. В исследовании LIFE 25% -ное снижение нового начального DM наблюдалось у пациентов, получавших лозартан по сравнению с атенололом (Dahlöf et al 2002, Lindholm et al 2002). Кроме того, исследование VALUE показало сходные данные у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с амлодипином (Julius et al., 2003).

Логический вопрос, поставленный этими клиническими данными, заключается в том, будет ли RAS-блокада подходящим лечением для пациентов с метаболическим синдромом. Вполне возможно, что блокада RAS не только предотвратит прогрессирование открытого ДМ, но и улучшит документированный риск атеросклероза у этих пациентов. В экспериментальных моделях животных эта гипотеза была поддержана. В исследовании мышей с метаболическим синдромом лечение АРБ ингибировало развитие гиперинсулинемии, HTN, ожирения, гипертрофии сердца и атеросклероза (Ortlepp et al 2002). Хотя клинические данные в этой области ограничены, существует потенциальная польза от блокады RAS, предложенная с помощью суррогатных маркеров. Адипонектин представляет собой белок, полученный из адипоцитов, который, как было установлено, имеет важную корреляцию с не только ожирением, но и коронарным атеросклерозом. Считается, что адипонектин усиливает чувствительность к инсулину, сохраняет функцию эндотелия, уменьшает пролиферацию гладких мышц сосудов и подавляет образование пенных клеток макрофагов (Lau et al 2005). Считается, что снижение циркулирующих уровней этого белка связано с повышенным риском заболевания коронарной артерии (Pischon et al 2004). В этом исследовании было отмечено, что лечение либо темкаприлом, либо кандесартаном привело к значительному увеличению уровней адипонектина (Furuhashi et al., 2003). В небольшом клиническом исследовании (Nagamia et al., 2007) лечение хинаприлом по сравнению с плацебо приводило к увеличению адипонектина, снижению уровня лептина в сыворотке и положительному улучшению чувствительности к инсулину.

Недавно был выпущен крупнейший судебный процесс на сегодняшний день, в котором конкретно рассматривается влияние блокады RAS на чувствительность к инсулину. В исследовании DREAM было рандомизировано 5269 пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, но либо с пониженным уровнем глюкозы натощак, либо с ослабленной толерантностью к глюкозе, до рамиприла или плацебо в течение трех лет. Хотя значительного снижения первичного исхода смерти или нового диабета не произошло, больные рамиприлом, вероятно, регрессировали до нормогликемии и улучшали толерантность к глюкозе (DREAM 2006). В настоящее время мы ожидаем результатов Nateglinide и Valsartan в исследовании результатов исследования толерантности к глюкозе (NAVIGATOR), который станет самым крупным рандомизированным испытанием на сегодняшний день для оценки профилактики диабета. Это исследование будет сравнивать сердечно-сосудистые эффекты валсартана и натеглинида, перорального гипогликемического, в популяции пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Хотя основной результат этого исследования будет составной конечной точкой сердечно-сосудистых событий, также будет важный вторичный результат прогрессирования сахарного диабета (Prasad and Quyyumi, 2004). Исследование планируется завершить в 2007 году и предоставит полезную информацию об ингибировании RAS с АРБ у пациентов с непереносимостью глюкозы и метаболическим синдромом.

Таким образом, DM и метаболический синдром являются важными сердечно-сосудистыми факторами риска, которые, как представляется, имеют важные связи с RAS. Возмущения этой аномалии в метаболизме липидов и глюкозы могут быть достигнуты с помощью блокады системы RAS и могут быть потенциальным механизмом их полезности при коронарном атеросклерозе.

Ингибиторы АПФ в настоящее время окончательно продемонстрировали снижение смертности и заболеваемости у пациентов с систолической сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда (с дисфункцией левого желудочка или без него) и лицами, перенесшими чрескожное коронарное вмешательство (Al-Mallah et al., 2006). В дополнение к их хорошо зарекомендовавшей себя роли в лечении гипертонии, ингибиторы АПФ также помогают уменьшить сердечно-сосудистые события у пациентов с сахарным диабетом и почечной дисфункцией. Тем не менее, сохраняется разногласие относительно того, являются ли эти агенты полезными или нет у пациентов со стабильной САПР и сохраненной функцией левого желудочка.

До настоящего времени было проведено три крупных клинических испытания, которые попытались решить эту проблему: НАДЕЖДА, МИР и ЕВРОПА. Мы сравниваем важные аспекты этих исследований в Таблице 1. В исследовании HOPE было зарегистрировано 9297 пациентов с историей инсульта, коронарного атеросклероза, заболевания периферических сосудов или DM плюс, по крайней мере, еще один сердечно-сосудистый фактор риска, такой как гипертония, дислипидемия, курение или документированной микроальбуминурии и исключенных пациентов с систолической дисфункцией желудочков. На протяжении 4,5-летнего периода наблюдения у пациентов, получавших рамиприл (10 мг / сут), было обнаружено 22% относительное снижение первичного исхода инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта по сравнению с плацебо (HOPE 2000). Кроме того, наблюдалось значительное снижение вторичных результатов реваскуляризации, остановки сердца, ХСН, осложнений и диагностики нового сахарного диабета второго типа (как упоминалось ранее). Это знаковое испытание, по-видимому, защищало использование ингибиторов АПФ у всех пациентов с высоким риском развития атеросклероза и / или ДМ.

Сравнение нескольких основных клинических исследований влияния ACEI на соответствующие сердечно-сосудистые события, начало диабета, воспалительные маркеры и опосредованную потоком дилатацию (FMD)

Примечания: Lauten et al 2003

В исследовании DREAM были представлены медианные годы наблюдения

Предыдущий гестационный диабет считается без явного диабета во время обучения.

Сокращения: CV, сердечно-сосудистые; ИМ, инфаркт миокарда; NR, не сообщается в исследовании; SBP, систолическое артериальное давление; DBP, диастолическое артериальное давление.

За этим исследованием последовало еще более крупное исследование — исследование EUROPA, в котором рандомизировано 12218 пациентов с показаниями заболевания коронарной артерии, но не было систолической дисфункции либо для периндоприла 8 мг, либо для плацебо для среднего наблюдения в 4,2 года. В этом исследовании было 20% -ное сокращение составной первичной конечной точки сердечно-сосудистого события (Fox et al 2003). Хотя исследования HOPE и EUROPA, по-видимому, свидетельствовали об эффективности ингибиторов АПФ при вторичной профилактике ишемической болезни, возникла разногласия с выпуском исследования МИРА. Это крупномасштабное исследование рандомизировало 8290 пациентов с коронарным атеросклерозом и сохраняло функцию желудочков до либо трандолаприла 4 мг, либо плацебо для среднего наблюдения за 4,8 года (МИР 2004). Однако, в отличие от испытаний HOPE и EUROPA, это исследование не обнаружило статистической разницы в той же составной конечной точке, которая использовалась в других испытаниях (смерть CV, MI или реваскуляризация).

Пытаясь выдвинуть гипотезу о механизмах этих противоречивых результатов, необходимо проанализировать характеристики каждого исследования (см. Таблицу 1). Основными отличиями, которые могут объяснить это несоответствие, являются относительный сердечно-сосудистый риск для каждой популяции, различия в контроле артериального давления и различия в дозировке ингибитора АПФ. Население в исследовании HOPE представляло группу пациентов с высоким риском риска, имеющих строгие критерии включения. Следовательно, это было более старое население со значительно большим риском сердечно-сосудистых заболеваний, основанное на традиционных факторах риска Фремингема. Это потенциально объясняет увеличение реваскуляризации, необходимое по сравнению с исследованиями EUROPA и PEACE. Кроме того, если мы сравниваем МИРА и ЕВРОПА, у первых была частота реваскуляризации 72% против 55% в EUROPA и 40% в НАДЕЖНОСТИ до регистрации в исследовании. Таким образом, это потенциально важный маркер пациентов, чья коронарная болезнь не была оптимально обработана. Просматривая эти три испытания, становится очевидным, что у населения МИРА самый низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку пациенты с большей вероятностью были на оптимальной медицинской терапии в исследовании МИРА, в исследовании был поднят важный вопрос о том, существует ли уровень риска, при котором существует преимущество ингибирования АПФ.

Другим интригующим различием между этими исследованиями было среднее кровяное давление пациентов, получавших лечение в каждом исследовании. В исследовании МИРА среднее значение АД было несколько ниже при 133/78 мм рт.ст. по сравнению с EUROPA на уровне 137/82 мм рт.ст. и HOPE при 139/79 мм рт.ст. Хотя эта скромная разница между кровяными давлениями может показаться тривиальной, необходимо учитывать снижение артериального давления, которое, как было показано, снижает сердечно-сосудистые события (Collins et al 1990). Имея это в виду, эти небольшие различия в артериальном давлении могут по крайней мере частично объяснить отрицательные результаты исследования МИРА.

Другим потенциальным объяснением отрицательных результатов исследования МИРА было относительно низкое дозирование трандолаприла, используемого в исследовании. Доза trandolapril, используемая в PEACE, основывалась на дозировке, используемой как в исследовании TRACE, так и в начальном исследовании, показывающем преимущество этого агента после ИМ у пациентов с дисфункцией левого желудочка (Køber et al 1995) и начальные исследования дозирования, показывающие дозу, необходимую для уменьшения артериальное давление у пациентов с гипертонией (Guay, 2003). Несмотря на кажущееся обоснованное обоснование дозировки трандолаприла, некоторые критики предположили, что у пациентов со стабильной коронарной болезнью и сохраненной функцией левого желудочка могут потребоваться более высокие дозы ингибитора АПФ, чем у пациентов с дисфункцией левого желудочка, поскольку у последней группы наблюдается усиление секреции факторов роста, цитокины, сигнальные пути и нейрогормоны (Pitt 2004). Кроме того, несмотря на обеспокоенность в отношении различий в различных фармакокинетиках ингибиторов АПФ, тканях и неспецифических тканях, следует отметить, что все ингибиторы АПФ, используемые в этих трех исследованиях, считаются тканеспецифическими (Cushman et al. 1989; Miyazaki et al., 1995; Pitt et al., 2001).

Учитывая потенциал различных медикаментозных методов лечения в этих трех исследованиях, был некоторый интерес к дальнейшей оценке взаимодействия блокады RAS и снижения уровня липидов. В исследовании TREND 125 нормотензивных пациентов со стабильной болезнью коронарной артерии и ЛПНП <165 мг / дл были рандомизированы на уровень квинаприла или плацебо в течение 6 месяцев. По сравнению с плацебо у пациентов, получавших квинаприл, наблюдалось улучшение функции эндотелия, испытываемого коронарным вазодилатационным ответом на внутрикоронарное вливание ацетилхолина. Однако польза от функции эндотелия была существенной только у пациентов с ЛПНП> 125 мг / дл (Mancini et al 1996). Предлагаемое обоснование этого вывода состояло в том, что ингибиторы АПФ имеют общий механизм со статинами на лектиндоподобных окисленных рецепторах ЛПНП и, таким образом, уменьшают окисление холестерина ЛПНП (Szmitko et al., 2003). В другом исследовании 112 пациентов с коронарным атеросклерозом были инициированы на аторвастатин в среднем на 3,7 месяца для достижения целевого уровня ЛПНП <100 мг / дл, затем рандомизировали на уровень квинаприла (20 мг / день), ирбесартана (150 мг / день) или плацебо в течение 24 недель. У пациентов, получавших квинаприл и ирбесартан, но не плацебо, наблюдалось значительное снижение растворимого рецептора интерлейкина-6 (sIL-6) и CD11b (Lauten et al., 2003). Недавнее исследование пациентов с метаболическим синдромом, лечившимся с помощью квинаприла в сравнении с плацебо в течение 4 недель, показало значительное сокращение времени запаздывания до окисления LDL в группе квинаприла (Khan et al., 2004). Следует отметить, что средний уровень ЛПНП в этом исследовании составлял 125 мг / дл. Другая возможность заключается в том, что статины могут ослабить влияние блокады RAS через их известный противовоспалительный эффект (Al-Mallah et al., 2006) и ингибирование образования активных форм кислорода (Griendling et al., 1994; Wagner et al., 2000). Таким образом, как было замечено в исследовании МИРА, представляется правдоподобным, что более низкие уровни ЛПНП из-за увеличения использования агентов, снижающих уровень липидов, могут отрицать положительный эффект от лечения ингибиторами АПФ при атеросклерозе.

Еще одно небольшое исследование по ингибированию АПФ при стабильной коронарной болезни, которое имело отрицательные результаты, было ТИХИЙ ПРОЦЕСС (Pitt et al., 2001). В этом исследовании 1750 пациентов с документированным САПР путем ангиографии и ЛПНП <165 мг / дл были рандомизированы до 20 мг хинаприла или плацебо в течение периода времени 27,0 ± 0,3 месяца. Хотя они не обнаружили, что у пациентов, получавших квинаприл значительное снижение ишемических событий, они показали значительное снижение ангиопластики для новых ранее невмешаемых сосудов. Таким образом, несмотря на некоторые ограничения для этого исследования, включая более низкую дозу ингибитора АПФ, чем в исследовании TREND (Mancini et al 1996), более короткая продолжительность терапии, значительно более низкое среднее кровяное давление и недостаточная мощность, все же были объективные свидетельства замедленного прогрессирование атеросклероза у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Важная клиническая информация о блокаде блокада также может быть извлечена из исследования ALLHAT, которое оценивало эффективность ингибиторов АПФ над другими антигипертензивными средствами в профилактике сердечно-сосудистых событий (ALLHAT 2002). В исследовании ALLHAT рандомизировано 33357 пациентов с гипертонической болезнью 1 или 2 стадии и по крайней мере один фактор риска для ИБС у хлорталидона, амлопдипина или лизиноприла для среднего наблюдения в течение 4,9 лет. Хотя не было различий в комбинированном первичном исходе (комбинированном фатальном ИБС / нефатальном ИМ) или вторичном исходе всей смертности от всех причин, представляется, что комбинированный 6-летний исход сердечно-сосудистых событий был ниже в группе диуретики. Это вызвало огромные споры о полезности блокады РАН над традиционной антигипертензивной терапией. Тем не менее, есть некоторые важные ограничения, которые были подняты в этом исследовании. Прежде всего, пациенты получали множество препаратов «Step 2» для достижения адекватного контроля АД в дополнение к исследуемому препарату. Эффект сосудов этой дополнительной терапии, включающий резерпин, клонидин и атенолол, может оказать определенное влияние на результаты. Кроме того, группа лизиноприла имела систолическое АД на два мм рт.ст. выше, чем у хлорталидона, что потенциально важно для большого числа пациентов в исследовании. Кроме того, из-за дизайна исследования это было, очевидно, гораздо более опасное население с гораздо более низкой частотой сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее ярким, однако, может быть дозировка и тип ингибирования АПФ, используемого в этом исследовании. Лизиноприл не только имеет более низкое тканеспецифическое ингибирование АПФ, чем агенты, такие как рамиприл, периндоприл и трандолаприл, к концу периода исследования только 73% пациентов в группе лизиноприла фактически получали ингибитор АПФ, и только 60% максимальная доза 40 мг / сут. Таким образом, хотя существует убеждение в гипотезе о том, что ингибирование АПФ может быть полезным только для пациентов с более высоким сердечно-сосудистым риском, следует отметить, что существуют некоторые ограничения для этих исследований, которые могут ослабить любые широкие обобщения о превосходстве альтернативных антигипертензивных препаратов.

Еще одним отрицательным, хотя и меньшим, исследованием, которое поставило под сомнение полезность ингибиторов АПФ у всех пациентов с коронарным атеросклерозом, было исследование CAMELOT (Nissen et al 2004). В этом исследовании 1997 г. нормотензивные пациенты с зарегистрированным коронарным заболеванием ангиографией были рандомизированы либо на 10 мг амлодипина, либо на эналаприл 20 мг, либо на плацебо в течение 24 месяцев с аналогичной составной первичной конечной точкой сердечно-сосудистого события (сердечно-сосудистая смерть, не смертельный ИМ, реанимационная остановка сердца , коронарная реваскуляризация, фатальный или не смертельный инсульт, ТИА или новый диагноз заболевания периферических сосудов). Несмотря на аналогичное снижение артериального давления в обеих группах, было установлено, что амлодипин, но не эналаприл, значительно снижает первичный результат по сравнению с плацебо. Кроме того, в анализе подгруппы с использованием внутрисосудистого ультразвука они обнаружили, что амлодипин остановил прогрессирование атеросклероза, в то время как наблюдалась тенденция к прогрессированию атеросклероза в группе эналаприла по сравнению с плацебо. Нейтральные эффекты ингибирования АПФ в этом исследовании могут быть объяснены с помощью аналогичных аргументов, аналогичных тем, что были в предыдущих исследованиях. Это было население с более низким риском и более молодое население, чем другие исследования. Опять же, использование более низкого тканеспецифического ингибитора АПФ ставит под вопрос, могут ли эти агенты быть менее эффективными. Кроме того, среди статинов (82% -83%) наблюдался очень высокий процент пациентов, что было значительно больше, чем в любом другом исследовании ингибиторов АПФ. Другим уникальным ограничением для этого исследования была продолжительность терапии, которая использовалась два года, поскольку было установлено, что полный эффект ингибиторов АПФ длится до трех лет.

Еще одно небольшое исследование, которое не выявило значительных эффектов ингибиторов АПФ при атеросклерозе, было проведено в исследовании PART 2. В этом исследовании 617 пациентов с ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических сосудов и атеросклерозом сонных артерий были рандомизированы на рамиприл или плацебо в течение четырех лет с результатами толщины среды сонной артерии (CIMT) и массы левого желудочка с помощью эхокардиографии. В то время как рамиприл действительно приводил к значительному уменьшению массы левого желудочка, не было существенной разницы в прогрессии толщины сонной артерии между двумя группами. Однако это исследование не использовалось для выявления различий в сердечно-сосудистых событиях (MacMahon et al., 2000).

Несмотря на огромную гетерогенность между всеми этими исследованиями, следует также отметить, что был проведен метаанализ большинства соответствующих исследований с ингибиторами АПФ у пациентов с коронарным атеросклерозом (HOPE, EUROPA, PEACE, QUIET и PART -2 И КАМЕЛОТ). Из этого метаанализа было обнаружено, что благоприятное и умеренное преимущество ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС и сохранение функции желудочков при комбинированном сердечно-сосудистом исходе, используемом в этих исследованиях (Al-Mallah et al 2006).

Таким образом, самый важный вывод, который следует извлечь из всех этих исследований, заключается в том, что ингибиторы АПФ, по-видимому, оказывают благотворное влияние на снижение сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском коронарного атеросклероза (как определено популяциями в HOPE и EUROPA). Выгода в других популяциях неясна, о чем свидетельствуют противоречивые результаты в других упомянутых исследованиях. Эти противоречивые результаты могут иметь различные объяснения, в том числе изменения характеристик популяции, степень снижения артериального давления, независимо от того, были ли пациенты на статинах и / или имели низкий уровень ЛПНП, использование тканеспецифических ингибиторов АПФ, продолжительность лечения и дозировку ингибитора АПФ. Эта гетерогенность должна учитываться при анализе этих исследований и заключении, если ингибиторы АПФ следует использовать у пациентов с высоким риском развития коронарного атеросклероза или с высоким риском развития.

В дополнение к блокаде системы RAS через ингибирование АПФ, прямая блокада рецепторов Ang II оказалась полезной у пациентов с систолической дисфункцией и инфарктом миокарда (Pfeffer, McMurray et al., 2003, Pfeffer, Swedberg et al., 2003). Учитывая, что имеется множество экспериментальных данных о пользе этих агентов в атеросклеротическом процессе, казалось бы интуитивным, что БРА также могут играть потенциальную роль в этой популяции. Тем не менее, клинические данные для АРБ при стабильном коронарном атеросклерозе более ограничены, чем для ингибиторов АПФ, и в значительной степени ограничивались небольшими клиническими испытаниями с использованием суррогатных маркеров.

Тем не менее, из клинических испытаний, которые касались эффективности АРБ, обещали использовать эти агенты в этой популяции. В одном исследовании, изучающем пациентов после чрескожного коронарного вмешательства, у пациентов, получавших кандесартан в течение 24 месяцев, наблюдалось значительное снижение составной сердечно-сосудистой конечной точки (без смертельного ИМ, сердечно-сосудистой смерти и реваскуляризации со вторичной конечной точкой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам) при сравнении к плацебо (Kondo et al., 2003). Интересно, что этот эффект наблюдался, несмотря на отсутствие различий в среднем артериальном давлении в ходе исследования между двумя группами. Однако из этого исследования было сделано несколько дополнительных выводов. Во-первых, не было эффекта АРБ на уровни CRP в течение периода исследования, что подтверждается ранее меньшими клиническими испытаниями (Andersen et al., 2000; Prasad et al., 2001, Tan et al., 2002). Во-вторых, достигнут первичный результат без значительного изменения артериального давления, еще раз подтвердив, что клиническая польза этих агентов, вероятно, не зависит от эффектов артериального давления. Хотя представляется вероятным, что механизм этого эффекта связан с васкулозащитными эффектами блокады RAS, это исследование не дало окончательной оценки этих проблем.

Исследование LIFE, еще одно сравнительное исследование, оценивающее эффективность АРБ при гипертонии, также проливает некоторое представление о клинической пользе этих агентов. В этом исследовании рандомизировано 9193 пациента с нормальной желудочковой функцией и гипертонией к атенололу (50 или 100 мг / день) или лозартану (50 или 100 мг / сут) для наблюдения за четырьмя годами (Dahlöf et al 2002). Первичной конечной точкой была аналогичная составная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта, которая использовалась в других исследованиях. В то время как обе группы имели аналогичное снижение артериального давления, наблюдалось значительное снижение первичного исхода у тех пациентов, которые лечились лозартаном. Это клиническое преимущество АРБ, по-видимому, было обусловлено снижением частоты инсульта, а не снижением частоты инфаркта миокарда, реваскуляризации коронарных артерий и смерти от смерти. Еще раз, это исследование дает основание полагать, что существует клиническая польза для АРБ при сердечно-сосудистых заболеваниях и не зависит от контроля артериального давления. В настоящее время проводится постоянное исследование ONTARGET (ONING Telmisartan Alone и в сочетании с Глобальной пробной версией Ramipril Global Endpoint Trial). Это расследование приближается к завершению, и результаты должны быть представлены в ближайшее время. В этом исследовании исследуется роль блокатора рецептора ангиотензина II telmisartan и ингибитора АПФ рамиприла отдельно или в сочетании при профилактике инсульта, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти. Параллельное исследование, проведенное в TRANSCEND, которое представляет собой рандомизированное исследование Telmisartan для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сравнивает telmisartan с плацебо у пациентов, которые не переносят ингибиторы АПФ и должно быть сообщено примерно в одно и то же время (Yusuf 2002 ).

В заключение, ARB уменьшают смертность и заболеваемость у пациентов с ХСН и ИМ, вероятно, с аналогичной эффективностью ингибирования АПФ. Однако клинические данные об уменьшении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с коронарным атеросклерозом остаются ограниченными. Следовательно, до того, как будут сделаны суждения относительно их роли в этой популяции, нам необходимы как более клинические испытания для оценки их полезности, так и лучшее понимание механизмов их эффективности.

Потенциал ингибирования ренина как цели для блокады РАН рассмотрен более 30 лет, поскольку ренин является начальным и предельно допустимым шагом в системе РАН (Skegg et al., 1957). На сегодняшний день выяснение и высвобождение эффективного прямого ингибитора ренина потерпели неудачу по нескольким причинам, включая достижение эффективной эффективности, плохой биодоступности полости рта и высокой стоимости. С появлением новых технологий, использующих рентгеновскую кристаллографию и реконструкцию структуры активного центра, появилось создание новых агентов, которые могут преодолеть эти недостатки (Fisher and Hollenberg 2005).

Обоснование прямого ингибирования ренина многогранно. Известно, что ренин является этапом ограничения скорости в RAS (Nussberger et al 2002). Кроме того, активная концентрация ренина в плазме является наиболее чувствительным маркером активности РА, с поразительной зависимостью между началом диабетического микрососудистого заболевания, хорошо коррелирующим с повышенными концентрациями про-ренина в плазме (Franken et al 1990, Fisher and Hollenberg 2005). Ингибиторы ренина имеют замечательную специфичность для своего субстрата, что уменьшит вероятность нежелательных взаимодействий и побочных эффектов. Кроме того, блокада в начале пути приведет к снижению уровней Ang I, брадикинина, Ang II и альдостерона (Nussberger et al 2002). Теоретически, прямое ингибирование ренина также должно исключать потенциал побочных эффектов, связанных с брадикинином и веществом P, таких как кашель и ангиодистрофия, наблюдаемые при ингибировании АПФ. Кроме того, в то время как прямые ингибиторы ренина будут снижать уровни Ang II, большинство ARB приводят к увеличению уровня Ang II. В то время как они блокируют рецептор AT1 и отрицательно влияют на многие из неблагоприятных эффектов Ang II, существует ограниченность информации о долгосрочных эффектах повышенных уровней Ang II на AT2-рецепторах.

С этой потенциальной выгодой, прямой ингибитор ренина, aliskiren (SPP100) недавно был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения гипертонии. В двойном слепом исследовании кроссовера восемнадцать здоровых добровольцев были помещены на 100-миллилитровую диету Na в течение 6 недель, затем рандомизировали либо на плацебо, и на эналаприл (20 мг / сут), либо на две схемы дозирования алискирена. Результаты этого исследования были обнадеживающими, так как медикаменты, по-видимому, хорошо переносятся с подобными побочными эффектами во всех группах. Было обнаружено, что Aliskiren ингибирует активность RAS дозозависимым образом с максимальным снижением уровней Ang II в течение первого часа после введения дозы и подавления до шести часов. Это было в отличие от эналаприла, которое уменьшало его уровни только через шесть часов. В дополнение к Ang II активность плазмы ренина и Ang I также уменьшались, в то время как эналаприл вызывал ожидаемое увеличение этих уровней в 15 раз. Оба препарата приводят к повышению уровня ренина. Таким образом, с физиологической точки зрения, aliskiren представляется перспективным препаратом, который показывает эффективную блокаду RAS (Nussberger et al 2002).

Кроме того, по крайней мере одно исследование, посвященное пациентам с гипертонией, показало, что этот агент эффективно снижает артериальное давление. В этом исследовании безопасности и эффективности 226 пациентов с гипертонической болезнью были рандомизированы для приема переменных доз алискирена или лозартана (100 мг / сут) в течение 4 недель. Наблюдалось снижение дозы в дневное амбулаторное систолическое давление 11 мм рт. Ст. С максимальной дозой алискерина (300 мг / сут), что было сопоставимо с дозой лозартана, используемой в исследовании. Частота побочных эффектов и побочных эффектов не была существенно различной между группами лечения (Stanton et al 2003). В более позднем исследовании сравнивались эффекты алискирена на валсартан, как отдельно, так и в сочетании. В то время как они были сходны в переносимости и снижении артериального давления, интересно отметить, что комбинация также оказалась приемлемой (Pool et al., 2007).

Таким образом, прямые ингибиторы ренина, такие как алискерин, еще более перспективны для выяснения важности RAS при коронарном атеросклерозе. Очевидно, что их эффективность далеко не доказана, но этот препарат открывает двери для многих других исследований, чтобы ответить на множество вопросов. В частности, будет ли этот препарат полезен в комбинации с другими агентами, блокирующими RAS? Будет ли этот препарат более эффективно снижать уровни важных патофизиологических медиаторов РАН? Имеют ли эти агенты роль вне антигипертензивных средств, в профилактике и лечении диабетических микрососудистых заболеваний, атеросклерозе и систолической дисфункции?

Свидетельства для системы ренин-ангиотензина как важного медиатора многих патологических сердечно-сосудистых процессов стали подавляющими. Однако, хотя несколько классов агентов, которые блокируют RAS, показали клиническую перспективу в предотвращении важных сердечно-сосудистых исходов, точные механизмы этих эффектов не были полностью реализованы. Как представляется, важные эффекты на резистентность к инсулину и метаболизм липидов, два критических фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, существуют также важные эффекты RAS на всех этапах атеросклеротического процесса, включая эндотелиальную дисфункцию, воспаление, тромбоз и стабилизацию бляшек, которые мы не обсуждали в этом обзоре. Несмотря на многочисленные широкомасштабные исследования эффективности ингибиторов АПФ у пациентов со стабильным коронарным атеросклерозом, их польза в этой популяции остается неясной. Данные для АРБ еще более ограничены, но, безусловно, предлагают многообещающую выгоду. У нас теперь также есть прямые ингибиторы ренина, которые обещают добавить еще более глубокое понимание нашего понимания RAS. Являются ли эти агенты, которые ингибируют RAS, полезны для всех пациентов с атеросклерозом, еще предстоит увидеть и, безусловно, станут темой будущих клинических исследований.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *