Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Обзор тиазолидиндионов и метформина при лечении диабета 2 типа с акцентом на сердечно-сосудистые осложнения

A review of thiazolidinediones and metformin in the treatment of type 2 diabetes with focus on cardiovascular complications
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2350137/

Рост заболеваемости ожирением и резистентностью к инсулину до масштабов эпидемии тесно связан с ростом распространенности диабета и превышением терапевтических успехов в профилактике и лечении диабета. Текущие данные указывают на ожирение, вызванное окислительным стрессом и хроническим воспалением, как общие знаменатели в развитии резистентности к инсулину и диабете. Из всех гипогликемических агентов в фармакологическом арсенале против диабета тиазолидиндионы, в частности пиоглитазон, а также метформин, по-видимому, оказывают дополнительное влияние на улучшение окислительного стресса и воспаления; делая их привлекательными инструментами для профилактики инсулинорезистентности и диабета. Показано, что в дополнение к их гипогликемическим и липидным модифицирующим свойствам пиоглитазон и метформин оказывают антиоксидантное и противовоспалительное действие в сосудистых пластах, что потенциально замедляет ускоренный атеросклероз при диабете, что является основной причиной заболеваемости и смертности в пострадавших Население. Таким образом, сочетание пиоглитазона и метформина будет эффективным фармакологическим вмешательством в профилактику и лечение диабета. Наконец, в этом обзоре будут рассмотрены имеющиеся в настоящее время данные о диабетической кардиомиопатии и потенциальной роли комбинированной терапии с пиоглитазоном и метформином.

Недавняя эскалация ожирения от индивидуальной проблемы со здоровьем до крупной проблемы общественного здравоохранения, доходящей до масштабов эпидемии, привлекла внимание к созвездию аномалий (абдоминальное ожирение, гипертония, дислипидемия), которые в совокупности называются метаболическим синдромом. В качестве индикатора резистентности к инсулину и предвестника диабета этот синдром связан с серьезной смертностью и заболеваемостью сердечно-сосудистой системы (Galassi et al 2006). Всплеск распространенности диабета до масштабов эпидемии во всем мире следовал тем же тенденциям, что и ожирение и метаболический синдром. Текущая глобальная распространенность DM 2-го типа составляет приблизительно 150 млн. Человек с прогнозируемым увеличением до 215 млн. К 2010 году и 300 млн. К 2025 году, о которых сообщает CDC (2006). Таким образом, казалось бы, интуитивно было бы обвинить избыточный вес тела и избыток массы жировой ткани, чтобы вызвать резистентность к инсулину и диабет. Тем не менее, точные патофизиологические события, ведущие к развитию диабета или сердечно-сосудистых заболеваний при метаболическом синдроме, остаются неизвестными. Этот обзор направлен на рассмотрение текущей литературы по патогенезу диабета и воздействию двух разных сенсибилизаторов инсулина, на лечение диабета и сердечно-сосудистых осложнений диабета.

Субъекты с диабетом типа 2 (T2DM) характеризуются хронической резистентностью к инсулину с плохой компенсацией β-клеток. Хотя существует много описательной информации о патогенезе диабета типа 2 (T2DM), основные механизмы остаются неизвестными. Первоначальным патофизиологическим событием обычно является резистентность к инсулину, связанная с ожирением и сидячим образом жизни. Наряду с развитием резистентности к инсулину развивается секреторная декомпенсация инсулина, что приводит к нарушенной толерантности к глюкозе и, в конечном итоге, к T2DM (Martin et al 1992). Не совсем понятно, почему ожирение вызывает резистентность к инсулину. Однако гипотезы, связывающие ожирение с резистентностью к инсулину, обычно подразделяются на следующие категории: воспаление, липотоксичность, окислительный стресс и стенокардия эндоплазматического ретикулума.

Ожирение связано с увеличением накопления макрофагов в жировых тканях и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (Di Gregorio et al 2005). Кроме того, ожирение приводит к избыточному накоплению липидов не только в жировой ткани, но также и в тканях, таких как печень, скелетные мышцы, сердце и поджелудочная железа (Unger 2003). Существует сильная корреляция между содержанием внутримышечного жира (IMCL) и резистентностью к инсулину (Perseghin et al 1999, Friedman 2002). Накопление эктопических липидов с результирующими функциональными нарушениями было названо липотоксичностью, патофизиологическим событием, предшествующим диабету (Friedman 2002). Повышенный уровень реакционноспособных видов кислорода (ROS) также известен как виновник патогенеза резистентности к инсулину и диабетических осложнений (Petersen et al., 2004, Schrauwen and Hesselink 2004, Houstis et al., 2006; Mehta et al., 2006). Инсулинорезистентность и диабет связаны с нарушением и расцеплением нескольких ключевых окислительных реакций, которые приводят к чрезмерному производству ROS на митохондриальном и клеточном уровнях (Nishikawa et al., 2000). Увеличение производства активных форм кислорода в митохондриях, накопление повреждения митохондриальной ДНК и прогрессирующая дисфункция дыхательной цепи связаны с атеросклерозом или кардиомиопатией в исследованиях человека и моделях окислительного стресса животных (Mehta et al 2006, Madamanchi and Runge 2007). Недавно было показано, что индуцированное ожирением эндоплазматическое ретикулярное стрессовое воздействие (увеличение разложенного белкового ответа из-за нарушения плавной операции эндоплазматического ретикулума) приводит к периферической резистентности к инсулину (Hotamisligil 2005). Липотоксичность, окислительный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума связаны с активацией ядерного фактора-κB (NF-κB), хронического воспаления и резистентности к инсулину (рис. 1). Вмешательства, направленные на модулирование любого из вышеупомянутых путей, являются потенциальными методами лечения диабета и его осложнений.

Поскольку резистентность к инсулину является ключевой особенностью диабета 2 типа, большая часть развития лекарственного средства была сосредоточена на сенсибилизаторах инсулина. В настоящее время в качестве сенсибилизаторов инсулина используются два класса препаратов: бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (росиглитазон и пиоглитазон). Механизм действия этих препаратов не совсем понятен. Метформин является относительно более активным в подавлении продуцирования глюкозы в печени (DeFronzo et al., 1991; Stumvoll et al., 1995), а тиазолидиндионы более активны в стимуляции поглощения мышечной глюкозы (Nolan et al., 1994; Yki-Jarvinen, 2004).

Метформин является единственным бигуанидом, доступным в США. Он является одним из наиболее часто используемых антидиабетических препаратов. В нескольких исследованиях была продемонстрирована повышенная чувствительность к периферическому инсулину после лечения метформином у пациентов с диабетом (Widen et al., 1992; Velazquez et al., 1994; Dorella et al 1996, Li et al., 1999; Moghetti et al., 2000). В одном из исследований метформин улучшал базальный, но не стимулированный инсулином, перенос глюкозы и не влиял на секрецию инсулина (Morel et al 1999) еще в другом исследовании, метформин не оказывал никакого влияния на чувствительность к периферическому инсулину (Rasouli et al. 2005). Улучшение чувствительности к инсулину с помощью метформина было меньше, чем у тиазолидиндиона в недавнем исследовании у пациентов с диабетом, получавших сульфонилмочевину (Kim et al 2002, Rasouli et al., 2005). Следовательно, данные свидетельствуют о том, что метформин оказывает первичное действие на продукцию глюкозы в печени путем прямой активации рецептора инсулина (Gunton et al., 2003) или ингибирования ключевых ферментов в глюконеогенетических путях (Cusi et al 1996, Dorella et al 1996). Недавние исследования показали, что метформин стимулировал активность киназы AMP (Zhou et al., 2001) и улучшал экспрессию рецептора-активирующего пролифератора пероксисома-1α (PGC-1α) (Suwa et al., 2006). Как AMP киназа, так и PGC являются основными регуляторами окисления жирных кислот; следовательно, metfomin может улучшить липотоксичность. Действительно, метформин уменьшал содержание мышечного жира у пациентов с диабетом (Mathieu-Costello et al 2003), однако мы не обнаружили каких-либо изменений в IMCL в нашем исследовании с метформином (Rasouli et al., 2005). Метформин также оказывает благоприятное воздействие на некоторые воспалительные маркеры, такие как уровни CRP. Однако эффект тиазолидиндиона или снижение веса при снижении уровня CRP был более выраженным (Chu et al 2002, The Research Program Program Research Group 2005). Ранее мы не сообщали об изменении уровней плазмы TNFα или адипонектина у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе после лечения метформином в течение 10 недель, однако уровень резистина значительно снизился в этом исследовании (Rasouli et al 2006). Кроме того, метформин не изменял количество макрофагов жировой ткани в качестве маркеров воспаления (Bodles et al 2006, Di Gregorio et al., 2005).

Диабет характеризуется декомпенсированной секрецией инсулина для резистентности к инсулину в органах-мишенях, включая жировую ткань, печень и мышцы. Инсулинорезистентность связана с увеличением провоспалительных цитокинов. Воспалительные пути в резистентности к инсулину могут быть инициированы внеклеточными медиаторами, такими как цитокины и свободная жирная кислота (FFA), или внутриклеточными напряжениями, такими как напряжение ER, избыточное продуцирование ROS митохондриями или липотоксичность. Активация пути NF-κB приводит к индукции хемокинов, которые рекрутируют воспалительные клетки, такие как макрофаги. (FFA Free жирная кислота, ER Endoplasmic reticulum, DAG диацилглицерин, жирная кислота LCFA длинной цепи, IR-инсулиновый рецептор).

Влияние metformin на окислительный стресс также было исследовано в нескольких исследованиях. Было показано, что метформин может подавить всплеск реактивных окислителей в резистентности к инсулину и диабете. В исследовании, проведенном Rosen et al на модели крысы типа Goto-Kakizaki (GK) диабета типа 2, было отмечено, что метформин улучшает митохондриальный окислительный стресс, что подтверждается снижением активности митохондриальной аконитазы. Кроме того, метформин предотвращал рост окисленных белков (карбонильных остатков) и перекисей липидов, которые обычно наблюдаются в этой модели диабета типа 2 (Rosen and Wiernsperger 2006). Было показано, что метформин снижает уровни ROS в лейкоцитах человека либо путем прямого удаления свободных радикалов, либо путем модуляции их внутриклеточного продуцирования (Bonnefont-Rousselot et al., 2003).

Производные тиазолидиндиона, пиоглитазон и росиглитазон являются синтетическими лигандами для пролиферативно-активированного рецептора пероксисом (PPARγ), которые улучшают чувствительность к инсулину. PPARγ в основном выражается в жировой ткани; однако улучшенная чувствительность к инсулину является функцией, которая в первую очередь включает перенос глюкозы в скелетную мышцу. Этот эффект плохо понимается, но считается, что он связан с перераспределением липидов с внематочных сайтов на подкожную жировую ткань. Агонисты PPARγ способствуют дифференцировке адипоцитов и способствуют поглощению и хранению FFA в подкожных жировых, а не висцеральных жировых тканях или эктопических сайтах (мышцах или печени) (Bajaj et al 2003, Rasouli et al., 2005). В дополнение к благоприятному влиянию на липотоксичность мы ранее сообщали, что тиазолидиндионы уменьшали воспалительные реакции при резистентности к инсулину (Di Gregorio et al., 2005; Bodles et al., 2006), уменьшая количество макрофагов жировой ткани. Пиоглитазон способствует апоптозу в макрофагах жировой ткани наряду с улучшением чувствительности к инсулину (Bodles et al., 2006). Было показано, что лиганды PPAR регулируют воспалительные цитокины, такие как TNFα, CRP, PAI и адипонектин (Chu et al 2002, Yki-Jarvinen, 2004; Rasouli et al 2005, 2006). Было показано, что тиазолидиндионы оказывают сильное антиоксидантное действие. В исследовании, проведенном Хвангом и его коллегами, росиглитазон уменьшал активность оксидазы НАДФН и супероксид-ионную O2-генерацию в сосудистых тканях, полученных от мышей с диабетом, с дефицитом рецептора лептина (db (-) / db (-)) (Hwang et al., 2007) ). Аналогичным образом было обнаружено, что пиоглитазон уменьшает образование супероксид-ионов O2 в эндотелиальных клетках коронарной артерии человека (Mehta et al., 2003).

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности и заболеваемости при диабете и обычно обусловлены атеросклерозом в коронарных, церебральных и других периферических сосудистых руслах (Tziakas et al., 2005, Pambianco et al., 2006). Тем не менее, дисфункция миокарда при отсутствии эпикардиального атеросклероза коронарных артерий также была описана и объясняется некоторыми случаями застойной сердечной недостаточности у диабетиков (Rubler et al., 1972).

Несколько линий доказательств указывают на эндотелиальную дисфункцию и потерю эндотелиальной вазореактивности как одно из первых событий в формировании атеросклеротической бляшки (Davignon and Ganz 2004). Дисфункциональный эндотелий впоследствии экспрессирует множество рецепторов клеточной поверхности, включая молекулу межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и молекулу сосудистой адгезии-1 (VCAM-1), а также рецепторы для окисленных липидных частиц, таких как лептин-подобный oxLDL-рецептор (LOX -1), которые облегчают воспалительную клеточную рекрутку и окисляют перенос ЛПНП в интимальный слой. Проглатывание окисленных липидных частиц этими клетками приводит к дальнейшей активации воспалительных клеток и высвобождению цитокинов и факторов роста, которые увековечивают порочный цикл воспаления, рекрутирования клеток, приема внутрь и роста липидных частиц; в конечном счете приводя к атеросклеротической бляшке. Ускорение этого процесса при диабете можно объяснить несколькими потенциальными механизмами. Все больше свидетельств того, что чрезмерное образование ROS при диабете приводит к эндотелиальной дисфункции (Vincent and Taylor, 2006). Первые данные об эндотелиальной дисфункции при диабете 1-го типа и диабете 2-го типа сообщались при исследовании полового печенья (Saenz de Tejada et al., 1989). Последующие исследования подтвердили потерю эндотелиальной вазореактивности в других кровеносных сосудах, включая коронарные артерии (Nitenberg et al., 1993). Хотя точный механизм эндотелиальной дисфункции у диабетиков не был выяснен, несколько исследований указывают на снижение биодоступности NO и что жесткий гликемический контроль может улучшить эндотелиальную реактивность (Rodriguez-Manas et al., 2003). Наши лабораторные данные показывают, что повышенная ROS индуцирует экспрессию LOX-1, которая не только облегчает включение ox-LDL в эндотелий, но также усиливает экспрессию молекул адгезии ICAM-1 и VCAM (Li и Mehta 2000; Chen et al 2001, Li et al 2003) , Дислипидемическая среда диабета обеспечивает непрерывный поток, окисление и поглощение частиц ЛПНП в возможной атеросклеротической бляшке.

Было показано, что тиазолидионы и, в частности, пиоглитазон улучшают эндотелиальную функцию при диабете. В рандомизированном контролируемом исследовании Мартенс и его коллеги продемонстрировали, что четыре недели терапии пиоглитазоном улучшают стрессоустойчивую поточно-опосредованную вазодилатацию (эндотелиальное зависимое явление) плечевой артерии у пациентов с диабетом типа 2 без влияния на независимую эндотелийную вазодилатацию (Martens et al 2005). Кроме того, было показано, что пиоглитазон уменьшает LOX-1, а также экспрессию VCAM, которая может потенциально предотвратить образование бляшек (Imamoto et al., 1920; Mehta et al., 2003). Метаболические эффекты пиоглитазона в повышении чувствительности к инсулину, снижение уровня глюкозы в крови, ЛПНП, триглицеридов и некоторых воспалительных медиаторов, таких как уровни С-реактивного белка, дополнительно модулируют субстрат для образования бляшек и останавливают прогрессирование атеромы (Berhanu et al 2006, Szapary et al 2006) , Было также отмечено, что метформин эффективно снижает окислительный стресс за счет ингибирования путей окисления PKC и NADPH (Ouslimani et al 2005, Mahrouf et al., 2006). Снижая нагрузку на окислительный стресс, метформин может в конечном счете улучшить функцию эндотелия (De et al 2005). Было также показано, что метформин оказывает антипролиферативное действие на клетки гладкой мускулатуры сосудов путем ингибирования пути PKC, который также может замедлять темпы образования бляшек (Li et al 2005). Несколько человеческих исследований действительно показали, что макрососудистые осложнения диабета снижаются с помощью метформина (Johnson et al 2005). Учитывая данные, кажется, что тиазолидиндионы и метформин модулируют эндотелиальную функцию и образование бляшек через отчетливо отдельные пути, что делает их комбинацию привлекательным средством при замедлении диабетического атеросклероза.

Примерно 34 года назад Рублер и его коллеги сообщили о четырех пациентах с диабетом с сердечной недостаточностью, нормальных эпикардиальных коронарных артериях и других известных причинах застойной сердечной недостаточности в сочетании с диабетическим гломерулосклерозом (Rubler et al., 1972). Этот новый объект, называемый диабетической кардиомиопатией, часто ассоциируется с диастолической дисфункцией, гипертрофией и фиброзом левого желудочка (Di Bonito et al 1996). Последующие попытки выяснения предполагаемых механизмов на животных моделях указывают на прямую корреляцию между содержанием жиров миокарда и систолической и диастолической дисфункцией. В модели трансгенных мышей, которая по выраженной длинноцепочечной ацил-СОА-синтазе (ACS), Chiu и Schaffer смогли продемонстрировать расширенную кардиомиопатию путем последовательной эхокардиографии наряду с чрезмерным накоплением триглицеридов в кардиомиоцитах с помощью как легкой, так и электронной микроскопии (Chiu et al 2001) , Кроме того, инкубация кардиомиоцитов с длинноцепочечными жирными кислотами приводила к фрагментации ДНК и апоптозу кардиомиоцитов (Kong and Rabkin 2000). Тучная (fa / fa) крыса, которая развивает диабет со старением, является самой близкой моделью животного к метаболическому синдрому человека. Недавнее исследование Чжао и его коллег показало, что у тучных (fa / fa) крыс будет накапливаться значительно большее количество триглицеридов сердца уже в возрасте 7 недель по сравнению с нормальными жирными крысами. Дальнейшая оценка эффективности миокарда с помощью эхокардиографии в возрасте 20 недель выявила расширенную кардиомиопатию, а также систолическую и диастолическую дисфункцию у крыс с ожирением (fa / fa), тогда как жирные крысы поддерживали нормальную функцию сердца через 20 недель в этом исследовании (Zhou et al. 2000). Несмотря на эти хорошо описанные животные модели миокардиальной липотоксичности, распространенность и механизмы сердечной липотоксичности у людей остаются неизвестными.

Исследования на животных показывают, что пиоглитазон может предотвратить диастолическую дисфункцию при прогрессирующем диабете путем улучшения метаболизма миокардиальных жирных кислот (Kim et al 2003). Хотя эти исследования подтвердили гипотезу о сердечной липотоксичности и указали на возникающую потенциальную терапию, раннее использование тиазолидиндионов у людей было связано с несколькими сообщениями о задержке жидкости и обострении застойной сердечной недостаточности (CHF) (Kermani and Garg 2003, Cheng and Fantus 2004) , Большое многоцентровое клиническое исследование на 16 000 человек с ХСН, целью которого было оценить потенциальные преимущества пиоглитазона в профилактике осложнений диабета, привело к неоднозначным результатам; что благоприятные эффекты pioglitaozne в снижении смертности компенсируются увеличением числа госпитализаций для обострений CHF (Dormandy et al 2005). Поэтому необходимы дальнейшие клинические исследования для выяснения роли тиазолидиндионов при диабетической кардиомиопатии. Аналогичным образом, первоначальные опасения, что метформин может вызвать лактоацидоз у пациентов с диабетом и застойной сердечной недостаточностью, были повторно рассмотрены в большом ретроспективном исследовании более 12 000 пациентов (Eurich et al 2005). Это исследование показало, что только метформин или комбинированная терапия связаны с более низкой заболеваемостью и смертностью у пациентов с сердечной недостаточностью и диабетом типа 2 по сравнению с сульфонилмочевинами (Eurich et al., 2005).

Растущая заболеваемость диабетом параллельна эпидемии ожирения и резистентности к инсулину. Точный механизм (ы), связывающий ожирение с резистентностью к инсулину и диабету, еще предстоит исследовать, но данные указывают на три оси окислительного стресса, липотоксичность и ЭР-стресс. Учитывая множественные предполагаемые пути, связанные с патогенезом диабета и его осложнениями, лечение этого состояния требует одновременного нарушения таких патологических явлений. Поэтому ожидается, что комбинированная терапия с двумя или более агентами превзойдет принятые в настоящее время признаки достижения оптимального контроля глюкозы и распространится на большинство пациентов с диабетом. Пиоглитазон и метформин представляют собой два сенсибилизатора инсулина с различными механизмами действия и явно отдельными эффектами на окислительный стресс и липотоксичность, что делает их комбинацию потенциально мощным средством лечения диабета. Кроме того, благоприятные эффекты пиоглитазона на эндотелиальную функцию и экспрессию рецептора клеточной поверхности находятся в синергии с некоторыми антиатеросклеротическими эффектами метформина; таким образом делая комбинированную терапию привлекательным инструментом против ускоренного атеросклероза диабета.

Эта работа была поддержана Исследовательской службой Департамента по делам ветеранов через грант VA Merit Review NR и грантом M01RR14288 от Национального центра исследовательских ресурсов (Национальные институты здравоохранения) в Арканзасском университете для медицинских наук для финансирования Центр клинических исследований.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *