Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Снижение холестерина для вторичной профилактики: какую статиновую дозу мы должны использовать?

Cholesterol lowering for secondary prevention: What statin dose should we use?
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2291306/

За последнее десятилетие в 17 крупных плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что терапия статинами снижает уровень холестерина ЛПНП и предотвращает сердечно-сосудистые события и смерть у пациентов с ишемической болезнью или с высоким риском развития атеросклеротических событий. Девять испытаний более высокой дозы против статинов более низкой дозы (данные из 29 853 пациентов с ишемической болезнью сердца и 486 пациентов с другими показаниями к терапии статинами) установили, что более высокая терапия статинами более эффективна, чем терапия с более низкой дозой при уменьшении инфарктов миокарда / коронарных смертность (на 16%) и инсульт (на 18%) у пациентов с ишемической болезнью, но только снижает смертность от всех причин у пациентов с высоким риском развития ишемической смерти (таких как пациенты сразу после острого коронарного синдрома). Более высокие дозы статинов связаны со статистически значимо повышенными рисками миопатии и повышенных трансаминаз по сравнению с более ранними статинами доз; тогда как относительные риски для этих исходов составляют 1,2 и 4,0, абсолютное увеличение невелико (0,5% и 1%). Вторичный анализ этих исследований с использованием отдельных данных пациента и многовариантной корректировки будет необходим для надлежащего изучения дополнительных преимуществ различных целей ЛПНП, и необходимы испытания для определения того, могут ли комбинации статинов с низкой дозой и других агентов снижения липидов достичь лучших клинических результатов, чем выше доза статиновой терапии.

За последнее десятилетие внушительное количество рандомизированных исследований подтвердило, что лечение статинами предотвращает сердечно-сосудистые события и улучшает выживаемость у пациентов с историей сердечно-сосудистых событий, а также у пациентов, которые еще не имели случая, но подвергаются повышенному риску из-за повышенный уровень холестерина, сахарный диабет или гипертония (Law et al 2003, Trialists по лечению холестерина, 2005). В результате данных рандомизированных исследований показания к препаратам статинов быстро расширялись, и настоящие рекомендации рекомендуют использовать статины у пациентов с высоким риском атеросклероза (Grundy et al 2004, Joint British Society 2005, Khan et al 2006) , Хотя метарегрессионный анализ этих рандомизированных исследований подтвердил, что статины, по-видимому, оказывают благотворное влияние в основном за счет снижения уровней холестерина ЛПНП (Robinson et al., 2005), целевой ЛПНП у пациентов с ИБС (КБ) остается точкой по мере накопления этой базы доказательств.

Несмотря на то, что большие исследования в области наблюдений последовательно демонстрируют сильную логарифмическую зависимость между уровнями холестерина в крови и коронарной смертностью (Verschuren et al 1995, Padwal et al., 2001), эти исследования не выявили порогового уровня холестерина ЛПНП, который отделяет тех, кто перенесет коронарный событие от тех, кто не будет (Chen et al 1991; O’Keefe 2004). В то время как относительное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, достигнутое при терапии статинами, похоже, независимо от базового уровня холестерина в крупных плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях, опубликованных до сих пор (табл. 1), все эти исследования включали пациентов с холестеринами ЛПНП выше 3,0 ммоль / л. Кроме того, хотя анализ подгрупп продемонстрировал сходные преимущества по сравнению с базовыми уровнями холестерина ЛПНП, следует признать, что даже самый низкий уровень в этих анализах включает пациентов с базовыми уровнями холестерина ЛПНП до 3,5 ммоль / л. Таким образом, вопрос о том, «насколько низкий мы должны идти на снижение уровня холестерина ЛПНП», остался без ответа даже после того, как эти 17 плацебо-контролируемых испытаний на статины были завершены.

Плацебо-контролируемые статиновые испытания, которые рандомизировали более 250 участников

В попытке решить проблему оптимальных уровней целевого уровня холестерина ЛПНП, недавние испытания статинов сравнили терапию статинами более высокой дозы с более ранней терапией статинами в дозе, примененной в 17 плацебо-контролируемых исследованиях, которые установили эффективность статинов для профилактики сердечно-сосудистых событий (изложенных в Таблица 1). Следует особо подчеркнуть, что, поскольку в этих исследованиях сравнивались разные фиксированные дозы статинов друг с другом, а не титровальные дозы лекарств для достижения разных целевых уровней ЛПНП, они не могут обеспечить необоснованный ответ на целевой вопрос ЛПНП. Хотя это может показаться аргументом над семантикой, это не так. Как отмечают другие, «по сравнению с эмпирическим лечением пациентов … с дозами статинов, аналогичными тем, которые использовались в клинических испытаниях, титрование липидной терапии по рекомендованным целям холестерина ЛПНП влечет за собой значительно большую клиническую сложность, частое использование многорежимной терапии и более высокие затраты» ( Hayward и др., 2006, стр. 521). Учитывая нехватку опубликованных доказательств, изучающих преимущества различных целей холестерина ЛПНП в необоснованном анализе, в нашем обзоре вместо этого будет рассмотрен вопрос, на который можно получить ответы из существующей пробной литературы — какую статиновую дозу мы должны использовать у пациентов с ишемической болезнью сердца? Чтобы ответить на этот вопрос, в этом обзоре мы рассмотрим данные рандомизированных исследований, сравнивающих терапию статинов более высокой дозы и терапию статинами с более низкой дозой.

Влияние агрессивного и традиционного снижения липидов в атеросклерозе Прогрессия в семейном исследовании гиперхолестеринемии рандомизировала 325 пациентов с семейной гиперхолестеринемией до аторвастатина 80 мг в день или симвастатина 40 мг в день (Smilde et al., 2001). Первичной конечной точкой было изменение объема атеромы, которое оценивали с помощью количественного ультразвука В-моды толщины толщины каротидной интимы (IMT). Снижение холестерина ЛПНП было значительно выше (р = 0,0001) с аторвастатином (от 8,00 ммоль / л до 3,88 ммоль / л), чем у симвастатина (от 8,33 ммоль / л до 4,81 ммоль / л). Через 2 года IMT уменьшился у пациентов, рандомизированных на терапию аторвастатином (-0,031 мм, 95% ДИ от -0,007 до -0,055), но увеличился у пациентов, получавших симвастатин (+0,036 мм, 95% ДИ + 0,014 до + 0,058) — эта разница между группами была очень статистически значимой (р = 0,0001). Оба режима лечения были одинаково хорошо переносимы.

Артериальная биология для исследования лечебных эффектов снижения холестеринового исследования была рандомизирована 161 пациент, отвечающий требованиям Национальной программы по холестериновому восхождению II для терапии снижения уровня липидов (46% из которых имели сердечно-сосудистые заболевания), до аторвастатина 80 мг в день или правастатина 40 мг в день ( Taylor et al., 2002). Первичной конечной точкой было изменение каротидного IMT. Снижение уровня холестерина ЛПНП было значительно выше (р <0,001) с аторвастатином (от 3,80 ммоль / л до 1,95 ммоль / л), чем правастатин (от 3,98 ммоль / л до 2,82 ммоль / л) через 12 месяцев. Через 12 месяцев ИМТ уменьшился у пациентов, рандомизированных на терапию аторвастатином (-0,044 мм ± 0,021 мм), но не заметно изменился у пациентов, получавших симвастатин (+0,025 мм ± 0,017 мм) - это межгрупповое различие было статистически значимым ( p = 0,03). Ни один пациент из одной руки не пострадал от побочного эффекта, связанного с наркотиками.

Пробная шунтирующая коронарная артерия в шунтировании коронарной артерии рандомизировала 1351 пациента, перенесшего операцию шунтирования в предыдущее десятилетие, по-прежнему имело по крайней мере один патентный трансплантат венной ангиографии и у которого уровень холестерина ЛПНП составлял 3,34 ммоль / л и 4,49 ммоль / л до агрессивного или с умеренной интенсивностью, чтобы снизить уровень холестерина ЛПНП (с ловастатином и, при необходимости, холестирамином) и, используя факториальную схему «два на два», на лечение варфарином или плацебо (The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators, 1997). Первичной конечной точкой был процент пациентов на основе первичных патентных крупных трансплантатов, которые имели существенное прогрессирование атеросклероза (уменьшение 0,6 мм или более в диаметре просвета) в месте наибольшего изменения при последующем наблюдении. Во время наблюдения пациенты, назначенные группе агрессивной липидной терапии, ежедневно принимали ломастатин в 76 мг (30% также принимали 8 г холестирамина в день), а пациенты, назначенные умеренной группе лечения липидами, принимали в среднем 4 мг ловастатина ежедневно (и только 5% также ежедневно принимали 8 г холестирамина). Холестерин ЛПНП был снижен до 2,4 ммоль / л в группе агрессивной терапии и 3,5 ммоль / л в группе умеренного лечения. После среднего наблюдения за 4,3 года количество трансплантатов, демонстрирующих существенное прогрессирование заболевания, статистически значительно сократилось в группе агрессивной терапии (27% против 39%, р <0,001). Никаких существенных различий в ангиографических результатах не наблюдалось между группами варфарин и плацебо, и не было никакого взаимодействия между варфарином и агрессивным снижением липидов. Клинические события и побочные эффекты были необычными и не сильно различались между группами.

РЕВЕРСАЛ атеросклероза с агрессивным липидным опусканием Trial рандомизировал 654 пациента с ангиографически подтвержденным САПР к аторвастатину 80 мг в день или правастатин 40 мг в день (Nissen et al., 2004). Первичной конечной точкой было изменение объема атеромы, оцениваемого внутрисосудистым ультразвуком. Снижение уровня холестерина ЛПНП было значительно выше (р <0,001) с аторвастатином (от 3,86 ммоль / л до 2,03 ммоль / л), чем правастатин (от 3,86 ммоль / л до 2,84 ммоль / л) в конце 18-месячного наблюдения это испытание. Через 18 месяцев объем атеромы прогрессировал в группе правастатина (+ 2,7%, 95% ДИ от 0,24% до 4,67%), но был стабильным у пациентов, рандомизированных на терапию аторвастатином (-0,4%, 95% ДИ от 1,35% до 1,49% ) - это межгрупповое различие было статистически значимым (p = 0,02). Благоприятные эффекты аторвастатина на прогрессирование атеромы наблюдались во всех 23 подгруппах. Оба режима лечения были одинаково хорошо переносимы, хотя было слишком мало сердечно-сосудистых событий (15) или связанных с наркотиками прекращений / побочных эффектов (43) для полезных сравнений между лечащими руками.

Оценка правстатина или аторвастатина и инфекционная терапия — тромболизис при инфаркте миокарда. 22 Пробные рандомизированные 4 162 пациента с острым коронарным синдромом либо аторвастатином 80 мг в день, либо правастатином 40 мг в день (Cannon et al., 2004). Первичная конечная точка была составной частью смерти от любой причины, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, реваскуляризации (проводилась не менее 30 дней после рандомизации) или инсульта. Снижение уровня холестерина ЛПНП было значительно выше (р <0,001) с аторвастатином (от 2,74 ммоль / л до 1,60 ммоль / л), чем правастатин (от 2,74 ммоль / л до 2,46 ммоль / л) в конце исследования (24 месяца). По истечении 24 месяцев показатели первичной конечной точки составляли 22,4% в группе аторвастатина и 26,3% в группе правастатина - эта разница между группами была статистически значимой (р = 0,005). Благоприятные эффекты аторвастатина на первичную конечную точку были согласованы во всех 17 подгруппах, причем преимущества были выше у пациентов с исходным уровнем холестерина ЛПНП не менее 3,2 ммоль / л (p = 0,02 для взаимодействия). У пациента с интенсивным лечением было статистически значимое увеличение уровней подъемов аланинаминотрансферазы по сравнению с умеренным липидом для лечения липидов (р <0,001), но не было существенных различий между группами при миопатии или скорости прекращения приема лекарств.

Фаза Z от A до Z Trial рандомизировала 4 497 пациентов с острым коронарным синдромом (ACS) для приема 40 мг симвастатина ежедневно в течение 1 месяца, а затем 80 мг ежедневно или плацебо в течение 4 месяцев, а затем 20 мг симвастатина ежедневно (de Lemos et al 2004). Первичная конечная точка была составной частью сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, реадмиссии для ACS или инсульта. Снижение уровня холестерина ЛПНП было значительно выше (р <0,001) с группой симвастатина с более высокой дозой (от 2,90 ммоль / л до 1,71 ммоль / л), чем группа симвастатина с более низкой дозой (от 2,87 ммоль / л до 2,10 ммоль / л) в конце (24 месяца). Через 24 месяца первичная конечная точка имела место в 14,4% группы симвастатина с более высокой дозой и 16,7% в группе с более низкой дозой - эта разница между группами не была статистически значимой (p = 0,14). В какой-либо из 21 подгруппы не было выявлено значимых взаимодействий лечения. Рука с более высокой дозой лечения продемонстрировала статистически значимое увеличение подъемов фермента и миопатии по сравнению с лечением с более низкой дозой.

Сосудистая основа для лечения исследования ишемии миокарда рандомизировала 300 пациентов со стабильным САПР и положительным нагрузочным стресс-тестом в одну из 3 групп: аторвастатин 80 мг в день, аторвастатин 80 мг в день плюс витамины С и Е или контрольную группу с низкой дозой (медиана 5 мг) ловастатина (Stone et al 2005). Первичной конечной точкой было количество ишемических эпизодов при амбулаторном мониторировании ЭКГ. Снижение уровня холестерина ЛПНП было значительно выше (р <0,0001) в обеих группах аторвастатина (от 3,9 ммоль / л до 2,2 ммоль / л), чем в ловастатине (от 3,9 ммоль / л до 3,2 ммоль / л) в конце (12 месяцев). Через 12 месяцев у пациентов во всех трех группах лечения наблюдалось значительное снижение частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда - от 31% до 61%, но без статистически значимой разницы между группами (р = 0,15). Было слишком мало клинических событий (12 смертей, ИМ, нестабильная стенокардия или инсульт), чтобы сделать выводы между лечащими руками, и никаких побочных эффектов не сообщалось.

В ходе исследования «Новые цели» рандомизировано 10 001 пациент со стабильным САПР либо аторвастатином по 80 мг в день, либо аторвастатином 10 мг в день после завершения периода открытой метки (LaRosa et al 2005). Первичной конечной точкой было появление первого крупного сердечно-сосудистого события, определяемого как смерть от ишемической болезни сердца, нефатального инфаркта миокарда, не связанного с процедурой, реанимации после остановки сердца или фатального / нефатального инсульта. Снижение уровня холестерина ЛПНП было значительно выше (р <0,001) при высокой дозе аторвастатина (от 2,6 ммоль / л до 2,0 ммоль / л), чем при низких дозах аторвастатина (оставалось неизменным по сравнению с периодом после введения 2,6 ммоль / л) в конце (4,9 года). Через 4,9 года у 8,7% пациентов в группе с более высокой дозой было первичное событие против 10,9% в группе с более низкой дозой - эта разница между группами была статистически значимой (р <0,001). По сравнению с пациентами, получавшими 10 мг аторвастатина, лица, получавшие 80 мг аторвастатина, продемонстрировали статистически значимое увеличение подъемов ферментов печени, а также увеличение частоты прекращения приема лекарств из-за неблагоприятных событий (p <0,001 для обоих).

Инкрементное уменьшение конечных точек через агрессивное липидное опускание. Пробное рандомизированное 8 888 со стабильным САПР к аторвастатину 80 мг в день или симвастатин 20 мг в день (Pedersen et al., 2005). Первичной конечной точкой было время первого появления крупного коронарного события, определяемого как коронарная смерть, госпитализация при нефатальном остром инфаркте миокарда или остановка сердца при реанимации. Снижение холестерина ЛПНП было значительно выше (р <0,001) с аторвастатином (от 3,15 ммоль / л до 2,07 ммоль / л), чем у симвастатина (от 3,14 ммоль / л до 2,58 ммоль / л). Через 4,8 года 9,3% группы аторвастатина страдали первичным исходом против 10,4% симвастатин - эта разница между группами не была статистически значимой (р = 0,07). Пациенты в группе лечения высокой дозой имели статистически значимое увеличение подъемов ферментов печени и побочных эффектов, приводящих к прекращению приема лекарственного средства по сравнению с таковыми в группе с более низкой дозой (как p <0,001).

В этих 9 исследованиях сообщается данные от 29 853 пациентов с ишемической болезнью коронарных артерий и 486 пациентов с другими показаниями к терапии статинами, рандомизированных на более высокую дозу и более статиновую терапию меньшей дозы. Участники исследования в 7 исследованиях вторичной профилактики были демографически схожи, хотя базовые уровни холестерина ЛПНП варьировались от 2,74 ммоль / л до 0,98 ммоль / л в ПОС-АКШ (табл. 2). Эти испытания были методологически надежными (все были оценены более 3 баллов по шкале Jadad с 5 пунктами для рандомизированных исследований), но некоторые потенциальные угрозы для обобщаемости результатов исследования заслуживают внимания. Например, в исследовании TNT было исключено почти половина из первоначально выявленных случаев и включала фазу запуска перед рандомизацией (оба конструктивных элемента могут смещать результаты в сторону недооценки неблагоприятных эффектов и переоценки преимуществ, поскольку пациенты, которые идентифицированы как повышенные риск неблагоприятных эффектов, вызванных сопутствующими заболеваниями при скрининге, или действительно страдает от побочных эффектов во время фазы обхода, исключается). Кроме того, доля пациентов, использующих статины перед рандомизацией, широко варьировалась среди испытаний, причем только от A до Z, исключая кого-либо ранее, использующих статины (включение пациентов, ранее подвергшихся воздействию лекарств, также может приводить к искажениям результатов к недооценке побочных эффектов и переоценка льгот).

Рандомизированные исследования, сравнивающие терапию статинами более высокой дозы с более высокой дозой статиновой терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца

Пациенты, получавшие более высокие дозы статинов во всех исследованиях, получали более низкие холестерины ЛПНП, чем те, которые получали более ранние дозы статинов (рис. 1), и более высокие дозы статинов были связаны с относительным снижением первичной конечной точки каждого исследования по сравнению с более низкой интенсивностью лечения статинами (с 11% в IDEAL до 20% в ТНТ). Различия в достигнутых уровнях ЛПНП между высшими и более низкими дозами статиновых плечей варьировались от минимума 0,39 ммоль / л в ходе исследования A-to-Z до 1,0 ммоль / л в исследовании сосудистых оснований.

Ассоциация между достигнутыми уровнями холестерина ЛПНП и первичным исходом в обеих группах исследований с более высокой дозой и более низкой дозой статинов. Результаты для менее интенсивной руки каждого испытания выражены справа от линии каждого испытания; результаты для более интенсивной руки каждого испытания выражены слева от линии каждого исследования.

Более высокая терапия статинами в дозе была связана с незначительными тенденциями к снижению смертности от всех причин в 4 из 7 испытаний вторичной профилактики (с OR от 0,71 (95% ДИ 0,19-1,02) в PROVE-IT TIMI 22 до 0,98 (95 % CI 0.84-1.14) в IDEAL) — объединение данных по всем 7 исследованиям с использованием модели случайных эффектов показало 25% -ное снижение смертности у пациентов после острых коронарных синдромов (ОР 0,75, 95% ДИ 0,61-0,93) с более высоким дозой статинов но без видимого влияния на смертность у пациентов с хроническим САПР (ОР 0,99, 95% ДИ 0,89-1,10) (Josan et al., 2007).

Коэффициенты событий с более высокой дозой против терапии статинами более низкой дозы.

Более высокие дозы статинов были связаны со значительным снижением этой составной конечной точки в исследовании TNT (ОР 0,79, 95% ДИ 0,68-0,91) и незначительными тенденциями к снижению частоты событий в 5 из остальных 6 исследований (с OR в диапазоне от 0,57 (95% ДИ 0,16-1,95) в REVERSAL до 0,88 (95% ДИ 0,71-1,01) в IDEAL). Объединение данных по всем 7 исследованиям с использованием модели случайных эффектов подтвердило, что более высокие дозы статинов обеспечили дальнейшее снижение (при более низкой дозе статинов) при инфаркте миокарда или коронарной смерти у пациентов после острых коронарных синдромов (ОР 0,84, 95% ДИ 0,72-0,97) и у пациентов с хроническим САПР (ОР 0,84, 95% ДИ 0,76-0,92) (Josan et al., 2007).

Более высокие дозы статинов значительно уменьшали инсульт в исследовании TNT (OR 0,75, 95% ДИ 0,59-0,96) и были связаны с тенденциями, которые могли бы выиграть в 3 из других 6 исследований. Объединение данных во всех 7 исследованиях с использованием модели случайных эффектов подтвердило, что по сравнению с более ранней статиновой терапией более высокая доза статинов дополнительно уменьшала инсульт у пациентов с хроническим САПР (ОР 0,82, 95% ДИ 0,70-0,96); хотя аналогичная тенденция наблюдалась у пациентов после острых коронарных синдромов (ОР 0,91, 95% ДИ 0,61-1,35), было слишком мало событий в этой меньшей подгруппе пациентов, чтобы данные были окончательными (Josan et al., 2007).

Не было заметной разницы между терапией статинами с более высокой или более низкой дозой в любом из испытаний или у пациентов с хроническим САПР (ОР 1,07, 95% ДИ 0,79-1,46) или у пациентов после острых коронарных синдромов (ОР 0,78, 95% ДИ 0,49 -1.24), когда данные были объединены в ходе испытаний.

Прекращение исследования лекарственного средства из-за неблагоприятных событий было выше в группах статинов с более высокой дозой этих испытаний (общая оценка составила 7,7% против 5,1% для более ранних статиновых доз, р <0,0001) (Josan et al., 2007). Напротив, частота прекращения лечения, связанная с исследуемым препаратом в плацебо-контролируемых исследованиях в таблице 1, составила 7,7% у 25,723 пациентов, получавших плацебо, и 7,8% у 25 742 пациентов, получавших статину (p = 0,98). Частота повышенных трансаминаз (АСТ или АЛТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы) была значительно выше при терапии статинов более высокой дозой (1,4% против 0,4%, р <0,0001) (Josan et al., 2007) , Напротив, частота повышенных трансаминаз в плацебо-контролируемых исследованиях в таблице 1 составила 1,2% у 33 465 пациентов, получавших плацебо, и 1,6% у 33 494 пациентов, получавших статину (p = 0,0001). В этих исследованиях и в плацебо-контролируемых исследованиях статинов неявно сообщаются миопатические побочные эффекты. В то время как в исследовании A-to-Z сообщалось о небольшом, но статистически значимом увеличении случаев рабдомиолиза среди пациентов, получавших терапию статинами более высокой дозы (0,4% против 0,04%, р = 0,02), ни ИДЕАЛ (0,05% против 0,07%, p = 0,99), ни TNT (0,04% против 0,06%, p = 0,99) в исследованиях не было обнаружено каких-либо существенных различий в риске риска. Объединенная частота ассоциированной с статинами миопатии (согласно Американскому колледжу кардиологии / Американской ассоциации сердечной ассоциации, миопатия покрывает любые мышечные жалобы, с или без повышенных уровней CK) (Pasternak et al 2002) составляла 3,3% у пациентов, рандомизированных на более высокую дозу статинами и 2,8% у пациентов, рандомизированных для снижения статинов дозы (р = 0,008); в сравнении, показатели составили 0,9% у 34,830 пациентов, получавших плацебо, и 0,9% у 34 848 пациентов, получавших статину, в исследованиях в таблице 1 (p = 0,89).

Ожидаемое относительное снижение риска, связанное с более ранними стадиями статинов в дозе плацебо, составляет 23% для инфаркта миокарда, 17% для инсульта и 13% для смертности от всех причин (триалисты лечения холестерина в 2005 году). По сравнению с терапией статинами с более низкой дозой терапия статинами более высокой дозы снижает инфаркты миокарда еще на 16%, а штрихи на 18% у пациентов с ИБС — обе эти величины являются относительным снижением риска, а абсолютные выгоды зависят от базового риска пациентов в которые используют эти препараты. Несмотря на то, что у пациентов с хроническим САПР не наблюдается заметного влияния на выживаемость пациентов с более высоким риском смерти из-за недавних острых коронарных синдромов, терапия статинами более высокой дозы дает дополнительное 25% относительное снижение смертности от всех причин выше и выше ожидаемый при терапии статинами с низкой дозой. Более высокие дозы статинов также связаны со статистически значимо повышенными рисками миопатии, повышенными трансаминазами и прекращением приема препарата по сравнению с более ранними статинами. Однако, хотя относительные риски для этих исходов колеблются от 1,2 до 4,0, абсолютные увеличения малы (особенно когда они сбалансированы против абсолютного сокращения 1,6% при инфаркте миокарда и 0,5% при инсульте, наблюдаемом в рассмотренных выше испытаниях).

Тем не менее, есть два оговорки к нашим выводам. Во-первых, хотя в текущей литературе поддерживается использование схем статинов с более высокой дозой у пациентов с установленным САПР, он дает ограниченное представление о том, следует ли применять статины высокой или низкой дозы у пациентов без САПР, но с повышенными уровнями холестерина и / или множественными факторами риска атеросклероза. Хотя испытания ASAP и ARBITER показали, что терапия статинами с более высокой дозой уменьшает суррогатный результат прогрессирования толщины толщины каротидной интимы у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (Smilde et al 2001) или с широким спектром состояний, которые ставят их под угрозу атеросклероза ( Taylor et al 2002), количество клинически очевидных событий (т. Е. ИМ, инсульт или смерть) было слишком мало в этих исследованиях, чтобы сделать окончательные выводы в это время. Мы не считаем, что вторичные профилактические исследования, которые мы рассмотрели, могут быть обобщены пациентам без ишемической болезни, и это область, которая должна быть приоритетом исследований (особенно учитывая недавний вторичный анализ TNT, предполагающий, что пациенты с метаболическим синдромом могут получить еще большую преимущества от терапии статинами более высокой дозы, чем другие пациенты (Deedwania et al 2006).

Во-вторых, хотя в нашем анализе содержится информация о преимуществах и безопасности терапии более высокой дозой в сравнении с более высокой дозой, ни одно из этих исследований не дает данных, которые могут непосредственно отвечать на вопрос об оптимальных целевых показателях ЛПНП, поскольку ни одна из них не обеспечивает разбивку частоты событий по ЛПНП. Хотя пациенты, рандомизированные для снижения статинов доз в исследованиях сравнения доз, которые мы рассмотрели, имели более высокие показатели, возможно, что только разница в количестве пациентов в рандомизированном вооружении способствовала различию. То есть худшие результаты в группе статинов с более низкой дозой могут быть результатом событий, происходящих у пациентов с сохраняющимися возвышенностями ЛПНП, а не вследствие того, что средний ЛПНП не был достаточно низким (Манн, 2006 г.). Как упоминалось ранее, часто требуется множественная лекарственная терапия для достижения более низких показателей ЛПНП, что приводит к увеличению риска неблагоприятных эффектов и / или несоблюдения пациентом предписанной терапии. Хотя краткосрочные исследования с конечными точками холестерина ЛПНП продемонстрировали, что нестатин-агенты могут дополнительно снизить уровень холестерина ЛПНП при добавлении к терапии статинами (Brown et al., 2001, Stein et al., 2004; Bissonette et al., 2006), в настоящее время имеется малочисленность что эти агенты обеспечивают дальнейшее снижение клинических исходов (таких как инфаркт миокарда, инсульт или смерть) выше тех, которые достигнуты при терапии статинами.

Без индивидуальных данных о пациентах мы не можем рассчитывать снижение риска на 1 ммоль / л для снижения уровня холестерина ЛПНП, но экстраполирование из ожидаемых результатов, основанных на взаимодействии с холестеринотерапией. Сотрудничество с триалистами предполагает, что преимущества, наблюдаемые в этих испытаниях, в целом согласуются с тем, что можно было бы ожидать, учитывая (0,61 ммоль / л) и их относительно длительная продолжительность. Этот последний момент имеет значение, так как плацебо-контролируемые исследования статинов показали, что преимущества статинов примерно в два раза больше в первый год использования, чем в последующие годы (совместное лечение триалистов холестерина 2005). Хотя общая согласованность сокращения клинических событий для наблюдаемых сокращений ЛПНП дает поддержку тем, кто утверждает, что чем ниже LDL, тем лучше (O’Keefe et al 2004), он не предоставляет никакой информации о том, существует ли более низкий порог, ниже которого дальнейшее снижение уровня холестерина ЛПНП не является полезным (или даже вредным). Действительно, можно утверждать, что, хотя данные из 7 испытаний интенсивной терапии в целом согласуются с данными из контролируемых плацебо исследований, снижение клинического случая, наблюдаемое в этих исследованиях, несколько ниже, чем можно было бы ожидать для испытаний такой продолжительной продолжительности. Таким образом, хотя обычно утверждается, что при каждом снижении уровня ЛПНП на 1% относительный риск крупных коронарных событий снижается примерно на 1% (Grundy, 2004), все 4 исследования интенсивной терапии, которые сообщили данные о крупных коронарных событиях, потерпели неудачу чтобы показать такие отношения. Например, хотя уровни ЛПНП были снижены на 35% в PROVE IT, это было связано только с уменьшением относительного риска на 16% при крупных коронарных событиях, и хотя уровни ЛПНП были снижены на 22% в ИДЕАЛ, основная частота коронарных событий снижалась только на 11%. В то время как текущая литература неадекватна для оценки того, может ли быть порог ЛПНП, ниже которого дальнейшее снижение ЛПНП не улучшает клинические результаты, такое исследование можно было бы провести с использованием пробных данных, если когортный анализ будет изучать связь между уровнями ЛПНП и клинические результаты были проведены с многовариантной корректировкой для предписанных методов лечения (статины и сопутствующие антиатеросклеротические терапии), приверженности и изменениям других факторов риска, а также базовых дисбалансов в прогностических факторах риска (Hayward et al 2006).

Хотя триалисты лечения холестерина предположили, что существует приблизительно линейная зависимость между холестерином ЛПНП и снижением клинических исходов, средний уровень холестерина ЛПНП перед лечением 3,79 ммоль / л в их метаанализе значительно выше, чем у пациентов в более высокие и более высокие дозы статиновых испытаний, рассмотренных в этой рукописи. В результате было, несомненно, меньше пациентов, у которых исходные ЛПНП были ниже 2,59 ммоль / л в плацебо-контролируемых исследованиях. Действительно, хотя в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях изучалось, получали ли пациенты с более низкими исходными уровнями ЛПНП те же преимущества от снижения ЛПНП, как и те, которые начинаются с более высоких уровней ЛПНП, результаты были неоднозначными. Например, в то время как исследование CARE (Sacks et al 1996) не продемонстрировало преимуществ при терапии статинами у пациентов с исходным уровнем ЛПНП <3,2 ммоль / л (22% случаев основных коронарных событий против 21% у пациентов, получавших плацебо) и LIPID (исследование LIPID 1998 г.) показало меньшую пользу от статинов у пациентов с исходным уровнем ЛПНП <3,5 ммоль / л (снижение относительного риска смертности - 16% против 30% - у пациентов с более высокими исходными уровнями ЛПНП), исследование сердечной недостаточности (MRC / BHF 2002), PROSPER (Shepherd et al 2002), CARDS (Colhoun et al., 2004) и испытания MIRACL (Schwartz et al 2001) продемонстрировали сходные преимущества среди подгрупп независимо от исходного уровня ЛПНП.

Хотя они наиболее эффективны при снижении уровня ЛПНП, известно, что статины также оказывают различное влияние на уровни триглицеридов и ЛПВП (Jones, 2003), а статины отличаются по своим плейотропным эффектам, не связанным с холестерином (Davignon, 2004). Однако, поскольку испытания, сравнивающие более интенсивную и менее интенсивную терапию статинами, не всегда сообщают о постобработке уровней триглицеридов и HDL или факторов риска, не связанных с холестерином (таких как С-реактивный белок), нельзя определить вклад этих факторов. В результате мы считаем, что в настоящее время нет доказательств, подтверждающих утверждения о том, что более высокая доза одного статина более эффективна, чем более высокие дозы любого другого статина (при условии эквипотенциального дозирования и равного снижения холестерина ЛПНП) для клинических исходов.

Рассматривая преимущества снижения липидов при терапии статинами с более высокой дозой, нужно также взвесить потенциальный вред для пациента. В конце концов, холестерин является компонентом клеточной мембраны и играет ключевую роль в синтезе витамина. В то время как экологические и когортные данные вызывали опасения относительно того, что очень низкие уровни холестерина могут быть связаны с увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, внутричерепного кровоизлияния, рака или самоубийства, эти проблемы были необоснованными в рандомизированной литературе исследования (и, вероятно, отразили тот факт, что системные болезни, предрасположенные к этим исходам, также снижали уровень холестерина). Действительно, недавний метаанализ 35 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований статинов (с данными о более чем 74 000 пациентов в течение 17 месяцев) задокументировал, что не было достоверного увеличения риска развития миалгии, повышения КК, рабдомиолиза или лекарственного средства прекращение приема статинами без церивастатина над пациентами, получавшими плацебо, и хотя риск повышения трансаминаз был выше при лечении статинами, абсолютный риск составлял всего 4 случая на 1000 пациентов (Кашани, 2006 г.). В нашем анализе испытаний, сравнивающих разные дозы статинов (ни один из которых не был включен в вышеупомянутый метаанализ), мы обнаружили, что хотя показатели побочных эффектов (особенно миопатия и гепатотоксичность) были выше при терапии статинами с более высокой дозой, чем при терапии с более низкой дозой, абсолютные показатели побочных эффектов были низкими в этих исследованиях (и в плацебо-контролируемых исследованиях статинов). Кроме того, послеоперационный анализ предполагает, что неблагоприятные события не связаны с достигнутыми уровнями холестерина ЛПНП (Wiviott 2005).

Тем не менее, следует признать, что побочные явления могут быть более распространены в клинической практике, поскольку участники исследования, как правило, более здоровы и более внимательно следовали, чем обычные пациенты. Действительно, в этих исследованиях было исключено более половины всех пациентов, прошедших скрининг из-за различных факторов, которые, как известно, повышают риск неблагоприятных событий: преклонный возраст, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гипотиреоз или одновременное использование фибратов, макролидных антибиотиков, противогрибковых средств, ингибиторов ВИЧ-протеазы , верапамил или циклоспорин (Grundy, 2005). Однако, выдвинув это возражение, следует признать, что побочные явления со статиновой терапией кажутся относительно одинаковыми при использовании в условиях без суда, как в рандомизированных исследованиях, по крайней мере на основе анализа крупных когортных исследований, административных баз данных и Доклады FDA опубликованы до сих пор (Thompson et al 2003; Bays 2005; Charles, 2005). Тем не менее, относительно короткие временные рамки рандомизированных исследований более высокой дозы против терапии статинами с более низкой дозой, проводимой до настоящего времени, следует признать и подчеркнуть важность постмаркетингового эпиднадзора для отслеживания осложнений в течение более длительных периодов времени и в более крупных образцах (свидетель проблемы с церивастатином, которые проявились только тогда, когда десятки тысяч пациентов были назначены в Северной Америке). Продолжающееся исследование ПОИСКА (исследование эффективности дополнительных сокращений в холестерине и гомоцистеине) обеспечит очень необходимую информацию о безопасности терапии статинами с высокой дозой (симвастатин 80 мг в день против 20 мг в день) в течение более длительного периода времени (12 064 участника исследования с ожидаемое среднее наблюдение за 7 годами).

В дополнение к нежелательным явлениям, связанным с использованием статинов, следует обратить внимание на общий показатель прекращения терапии с более высокой дозой против терапии статинами более низкой дозы, которая, вероятно, отражает побочные эффекты, такие как тошнота, диарея и боль в животе. Эти симптомы обычно отклоняются как неприятные эффекты, а не истинные неблагоприятные события и, следовательно, не систематически фиксируются в рандомизированных отчетах о случаях заболевания. Однако, если такие неприятные эффекты приводят к тому, что пациенты прекращают потенциально спасающие жизнь лекарства, они, несомненно, являются важными факторами, влияющими на результаты лечения. Таким образом, можно было бы привести аргумент, что при непереносимости терапии статинами с более высокой дозой может быть полезно получить некоторую выгоду от статинов с низкой дозой, чем нет выгоды от прекращенной статины с высокой дозой.

В заключение, существующая литература действительно убедительно доказывает, что терапия статинами более высокой дозы (например, 80 мг симвастатина или аторвастатина) у пациентов с установленным САПР дает дополнительные преимущества, превышающие ожидаемые при терапии статинами с более низкой дозой; однако этой литературы недостаточно для определения оптимальных целей ЛПНП у этих пациентов. Вторичный анализ существующих рандомизированных данных исследования с использованием отдельных данных пациента и многовариантной корректировки будет необходим для надлежащего изучения дополнительных преимуществ различных целей ЛПНП (Hayward 2006), а в будущих испытаниях необходимо будет определить, будет ли терапия статинами более низкой дозы плюс другие агенты, снижающие уровень липидов может достичь более высоких уровней ЛПНП и клинических исходов, чем максимальная терапия статинами дозы. Действительно, необходимы дальнейшие исследования для окончательного определения того, определяются ли преимущества, связанные с лечением статинами, достигнутым уровнем ЛПНП, процентное снижение ЛПНП, абсолютное снижение ЛПНП или доза статина. Основываясь на текущей фактической базе данных, использование терапии статинами с более высокой дозой должно быть ограничено пациентами с установленным САПР в это время.

Нет специального финансирования для этого исследования. FAM получает поддержку карьерного роста из Фонда наследия Альберты для медицинских исследований и Канадских институтов исследований в области здравоохранения, а также поддерживается председателем Merck Frosst / Aventis в области управления пациентами в Университете Альберты.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *