Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Метаболический синдром: сигнал опасности при атеросклерозе

Metabolic Syndrome: The Danger Signal in Atherosclerosis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993986/

Атеросклероз — хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся инфильтрацией кровеносных сосудов липидами и лейкоцитами. Существует все больше доказательств того, что среди факторов риска, которые способствуют развитию атеросклероза, метаболический синдром является мощным и распространенным предиктором сердечно-сосудистых событий. Системный воспалительный процесс, связанный с метаболическим синдромом, имеет многочисленные вредные эффекты, которые способствуют активации бляшек, которые отвечают за клинические события. Взаимодействие между врожденной иммунной системой и продуктами липидов, по-видимому, играет важную роль в патофизиологии атеросклероза в связи с метаболическим синдромом. Многочисленные ссылки между жировой тканью, сосудистой стенкой и иммунной системой являются темами этого обзора, в котором рассматриваются роли окисленного липопротеина низкой плотности, воспалительных цитокинов и адипокинов при запуске и увековечении реакции сигнала опасности, которая способствует развитию атеросклероза. Кроме того, терапевтические варианты, специально предназначенные для компонентов метаболического синдрома, рассматриваются в свете последних событий.

Атеросклероз — хроническое заболевание, которое развивается на протяжении всей жизни, с клиническими проявлениями, которые происходят после десятилетий молчаливого прогрессирования. Несмотря на недавний прогресс в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, связанный со значительным снижением смертности с 1990 по 2000 год, атеросклеротическое заболевание по-прежнему является основной причиной смертности в развитых странах (AHA 2006). Кроме того, связанные с атеросклерозом заболевания представляют собой огромное социально-экономическое бремя, увеличивающее расходы на здравоохранение и являющиеся важным источником человеческих страданий (Hoffman et al 1996). Модификации образа жизни, такие как плохие диетические модели и физическая бездеятельность, являются последними событиями в эволюции человека и отвечают за развитие ожирения, которое достигло эпидемии в Северной Америке. По оценкам, люди с избыточным весом (как определено индексом массы тела [BMI]> 25 кг / м2) составляют ~ 60% взрослого населения США (Troiano and Flegal 1999). Ожирение является важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, часто ассоциируется с гипертонией и повышает риск метаболических нарушений, включая резистентность к инсулину, гипертриглицеридемию и низкие концентрации липопротеинов в плазме высокой плотности (HDL-C). В 1980-х годах Reaven (1988) предположил, что у пациентов с этими метаболическими аномалиями был плюриметаболический синдром, который он в то время описывал как синдром X, обычно называемый метаболическим синдромом.

Хотя концепция метаболического синдрома была принята в течение многих лет, только недавно попытка разработать признанное определение была установлена ​​различными организациями (таблица 1) (Alberti and Zimmet 1998; NCEP-ATP, 2001). Хотя ожирение часто встречается у людей с метаболическим синдромом, похоже, что значительное количество пациентов с ИМТ менее 30 кг / м2 имеют нарушения метаболизма. Среди тех людей, которые не являются клинически ожирением, высокое накопление висцеральной жировой ткани, по-видимому, предсказывает особенности метаболического синдрома (St-Pierre et al 2005).

Предлагаемые критерии метаболического синдрома Национальной образовательной программой по холестерину — группа III для лечения взрослых (NCEP-ATP III) и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)

Сокращения: ИМТ, индекс массы тела; HDL-C, липопротеин холестерина высокой плотности; ТГ, триглицериды.

Проспективные обсервационные исследования четко установили, что классические факторы риска, такие как возраст, диабет, гипертония, курение и высокая концентрация липопротеинов низкой плотности плазмы (LDL-C), предсказали коронарные события (Wilson et al 1998). Однако значительная часть пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) не имеет высокого уровня ЛПНП, что указывает на то, что другие факторы, помимо традиционных факторов риска, влияют на развитие атеросклеротического заболевания (Genest et al 1992, Despres et al., 2000). В предполагаемом сердечно-сосудистом исследовании Квебека у мужчин с особенностями метаболического синдрома было 20-кратное увеличение их риска ИБС по сравнению с мужчинами без таких аномалий, что указывает на то, что эти метаболические нарушения могут действовать синергически с классическими факторами риска (Lamarche et al 1998) , В настоящее время хорошо документировано, что метаболический синдром также характеризуется повышением воспалительных маркеров, которые могут прогнозировать сердечно-сосудистые события, такие как риск инфаркта миокарда, инсульта и периферической артериальной болезни (Ridker et al 2002). Имеются данные о том, что расширенное висцеральное жировое хранилище является источником цитокинов и адипокинов, которые влияют на взаимодействие между иммунной системой и сосудистой стенкой (Despres 2003). Действительно, атеросклероз является воспалительным заболеванием, характеризующимся инфильтрацией сосудистой стенки макрофагами и Т-клетками, связанными с инфильтрацией липидов (Hansson, 2005). Последствия иммунной системы при атеросклерозе до сих пор не полностью поняты, но в недавних работах была подчеркнута роль врожденной иммунной системы в генерации ответа при наличии тканевой агрессии, которая впоследствии привела бы к активации воспалительных путей (Matzinger 2002). Поэтому метаболические возмущения, которые опосредуют важные и сложные взаимодействия с иммунной системой и сосудистой стенкой в ​​связи с атеросклерозом, рассматриваются с упором на механизмы, которые опосредуют иммунную активацию.

Иммунная система развивалась, чтобы обеспечить защиту от «не-я», позволяя линию обороны против инфекционной угрозы. В течение многих лет было показано, что иммунная система функционирует как датчик, который позволяет распознавать «я» от «не-я» и устанавливать конкретный ответ против «не-я» с помощью адаптивных иммунных реакций. Тем не менее, эта иммунологическая парадигма была поставлена ​​под сомнение в 1990-х годах с помощью модели риска иммунитета, в которой иммунная система реагирует на поврежденные клетки, а не на иностранные (Gallucci и Matzinger 2001). Эта модель иммунитета позволила расширить сферу иммунологической импликации при заболеваниях с воспалительным компонентом, который может нанести ущерб хозяину. Открытие в конце 20-го века Toll-подобных рецепторов (TLR) в врожденных иммунных клетках млекопитающих, таких как макрофаги и дендритные клетки, усилило мнение о том, что врожденная иммунная система играет ключевую роль в воспалительной реакции (Medzhitov et al 1997) , Кроме того, открытие, что наряду с бактериальными продуктами эндогенные вещества, такие как окисленные ЛПНП (ox-LDL) и белки теплового шока (HSP), опосредуют активацию TLR, усилили мнение о том, что врожденная иммунная система играет ключевую роль в генезе атеросклероза ( Michelsen et al., 2004). Поэтому иммунные клетки являются хранителями ворот, которые обнаруживают повреждение клеток и инициируют ответ, позволяющий нашему организму защищаться от оскорбительных оскорблений.

Сигналы эндогенной опасности представляют собой внутриклеточные или секретируемые внеклеточные продукты. Некоторые являются конститутивными, тогда как другие являются индуцибельными и требуют либо неосинтеза, либо модификаций, прежде чем они смогут активировать врожденную иммунную систему. Атеросклероз характеризуется хроническим воспалительным состоянием, при котором взаимодействие между метаболическими факторами и цитокинами приводит к стимуляции врожденной иммунной системы, когда эти сигналы обнаруживаются как опасность. Таким образом, сигналы из разных источников, в том числе: модифицированные липидные продукты, эндогенные индуцируемые факторы и цитокины, вовлечены в комплексный воспалительный ответ, который зависит от повреждения ткани как основного стимулирующего события, ведущего к иммунной активации.

Отличительной чертой атеросклероза является поражение жировой ткани, которое состоит из макрофагов, заполненных липидными каплями, образующих так называемые пенные клетки. Хотя первоначальный интерес к ox-LDL обусловлен его способностью индуцировать образование пенных клеток, он теперь рассматривается как мощный активатор воспалительного пути и как ключевой фактор, способствующий атеросклерозу различными механизмами (Holvoet 2004). Открытие того, что ЛПНП подвергается модификации в тканях, образуя окисленные продукты из минимально модифицированного окси-ЛПНП (мм-ЛПНП) до полностью окисленного ЛПНП (ox-LDL), приводит многие исследования для обнаружения рецепторов и путей, с помощью которых активируются иммунные клетки ( Yla-Herttuala et al., 1989; Shaw, 2004). Ox-LDL рекрутирует моноциты и Т-клетки в интиму и способствует превращению моноцитов в макрофаги (Weber et al 1995). Недавние исследования показали, что ox-LDL притягивает моноциты к стенке артерии посредством индукции моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1) эндотелиальными клетками (Navab et al 1996). Кроме того, ox-LDL увеличивает экспрессию CC-хемокинового рецептора 2 (CCR2), рецептора MCP-1, в моноцитах, объясняя тот факт, что моноциты пациентов с гиперхолестеринемией проявляют повышенную хемотаксическую активность к MCP-1 (Han et al 1998 ). Открытие рецепторов-поглотителей на моноцитах / макрофагах, которые распознают ox-LDL, пролило свет на то, как формируются пенные клетки (de Villiers and Smart 1999).

Хотя были описаны различные рецепторы-поглотители для ox-LDL, такие как рецептор-рецептор класса A (SR-A), CD36, макросалин (CLA-1, CD68) и другие, их избыточные роли в других клеточных функциях, таких как адгезия и элиминация апоптотические клетки предполагают, что клиренс липидов играет важную биологическую роль в элиминации модифицированных липидов и липопротеинов (Greaves et al 1998). Когда мыши с аполипопротеином E (ApoE — / -) (генетическая модель гиперхолестеринемии и спонтанное образование обширного атеросклероза) пересекаются с SR-A — / — животными, происходит снижение атеросклеротических поражений, что указывает на то, что рецепторы поглотителей играют разрешающую способность роль в развитии атеросклероза (Suzuki et al., 1997). Кроме того, удаление CD36 у мышей с гиперхолестеринемией привело к впечатляющему снижению атеросклероза (Febbraio et al., 2000). Недавно было продемонстрировано, что экспрессия CD36 в макрофагах регулируется продуктами ox-LDL, такими как 4-гидрокси-2-ноненальный (HNE), с использованием рецептора-активированного пролифератором пероксисом (PPAR-γ) и ядерного дыхательного фактора- 2 (Nrf2) (Nagy et al 1998, Chawla, Barak, et al., 2001, Ishii et al., 2004). Поэтому в этих исследованиях подчеркивается тот факт, что ox-LDL опосредует образование пенных клеток посредством связывания с решеткой рецепторов-поглотителей, которые регулируются различными путями. В то время как экспрессия этих рецепторов-поглотителей хорошо документирована в макрофагах и гладкомышечных клетках, они не обнаруживаются или экспрессируются на очень низком уровне в эндотелии. В 1997 году Sawamura et al (1997) описали наличие в эндотелиальных клетках лектиноподобного рецептора-1-ЛПН-ЛОПФ (LOX-1). LOX-1 связывается с ox-LDL, где он индуцирует эндотелиальную дисфункцию, и считается, что этот рецептор играет критическую роль в развитии атеросклероза. Экспрессия LOX-1 быстро индуцируется в эндотелиальных клетках с помощью ox-LDL, ангиотензина II (Ang II), фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и напряжения сдвига (Mehta et al 2006). У apoE — / — мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, повышенная экспрессия LOX-1 у трансгенных животных связана с увеличенным уровнем молекул адгезии и образованием атеромы (Inoue et al 2005). Поэтому, помимо образования пенных клеток, оказывается, что ox-LDL через рецептор LOX-1 является важной молекулой, посредством которой эндотелиальная клетка активируется и становится дисфункциональной.

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, представляют собой чувствительные к липидам лиганд-активированные транскрипционные факторы, которые участвуют в гомеостазе глюкозы, липидном обмене и воспалительной активности (Evans et al., 2004). Они являются мощными регуляторами, которые имеют важное значение для развития атеросклероза. PPAR-γ, который был широко изучен, играет важную роль в функции гомеостаза глюкозы и адипоцитов. Были разработаны мощные синтетические агонисты PPAR-γ, в том числе тиазолидиндионы (TZD), которые находятся в клиническом применении в качестве сенсибилизаторов инсулина (Willson et al 1996). Природные агонисты PPAR-γ, хотя и не полностью выясненные, включают в себя несколько метаболитов полиненасыщенных жирных кислот, таких как 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота (HODE) и 15-дезокси-Δ12,14-простагландин J2 (15d-PGJ2). Кроме того, липиды, полученные из ox-LDL, такие как 9-HODE и 13-HODE, были описаны как мощные агонисты PPAR-γ и опосредуют этим путем поглощение ox-LDL и образование пенных клеток (Navab et al. 1996). Действительно, PPAR-γ является важным регулятором рецептора-поглотителя CD36, который активируется через этот путь (Tontonoz et al 1998, Matsumoto et al., 2000). Экспрессия PPAR-γ была зарегистрирована в атеросклеротических поражениях и в моноцитах / макрофагах человека, что свидетельствует о том, что он опосредует важную функцию в образовании пенных клеток (Ricote et al 1998). С другой стороны, PPAR-γ является мощным противовоспалительным регулятором, было установлено, что он отрицательно регулирует индуцибельную синтазу оксида азота, желатиназу B, интерлейкин-1β (IL-1β), IL-6 и TNF-α, выявляя потенциал путь, посредством которого можно было контролировать воспаление (Jiang et al., 1998). Кроме того, агонисты PPAR-γ ингибируют экспрессию CCR2 моноцитами, что уменьшает рекрутирование моноцитов / макрофагов в стенку артерии (Han et al., 2000). Хотя косвенно, плейотропные эффекты PPAR-γ также включают регуляцию оттока холестерина в макрофагах путем контроля экспрессии LXRα, ядерного рецептора X X, который контролирует экспрессию гена в ответ на оксистеролы (Chinetti et al., 2001). Целевые гены LXR включают в себя аденозин-триптопшат-связывающий кассетный белок-1 (ABCA-1), который участвует в контроле афолипопротеина A1 (apo A1) -методического оттока холестерина, который возвращается в печень в виде HDL-C (Chawla, Boisvert, et al., 2001). Следовательно, отток холестерина и противовоспалительные эффекты пути PPAR-γ могут уравновешивать усиление CD36, что было бы вредным, если бы не было противопоставлено (рисунок 1). Общий антиатеросклеротический эффект агонистов PPAR-γ подтвержден исследованиями на животных, которые показали снижение поражений у мышей, получавших TZD, и одно исследование на животных, в котором восстановление костного мозга с помощью PPAR-γ — / — клеток значительно увеличивало атеросклероз в Мышей LDL-R — / — (Бабаев и др., 2005). Однако в одном исследовании фармакологический агонист PPAR-γ у мышей с LDL-R — / — не уменьшал поражений у женщин, тогда как атеросклеротические поражения были значительно снижены у мужчин, что указывает на то, что гормональный статус может влиять на развитие атеросклероза таким образом, существенно зависит от пути PPAR-γ (Li et al., 2000). Кроме того, недавнее рандомизированное исследование человека продемонстрировало, что пиоглитазон уменьшает составную конечную точку смертности от всех причин, нефатального инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с диабетом 2-го типа, но это не оказало существенного влияния на исходную составную конечную точку, которая включала в дополнение к вышеупомянутым пунктам процедуры реваскуляризации артерий коронарных артерий или ног и ампутации ног (Dormandy et al 2005). Таким образом, исследования на животных и в клинических исследованиях показывают, что TZD благоприятно влияют на развитие атеросклеротических заболеваний в зависимости от гормонального статуса или форм атеросклероза. Однако это еще предстоит подтвердить другими клиническими исследованиями.

Активированный рецептор пероксисом (PPAR-γ) является членом надсемейства ядерных рецепторов, который регулирует в макрофагах многочисленные функции, которые оказывают важное влияние на развитие атеросклероза. Он регулирует экспрессию рецептора мутантного CD-36 и, следовательно, потенциально увеличивает атеросклероз (красным). С другой стороны, PPAR-γ уменьшает экспрессию провоспалительных медиаторов и увеличивает экспрессию LXR, ядерный рецептор, который контролирует уровень аденозинтрифосфата (АТФ) -связывающего кассетного белка-1 (ABCA-1), который опосредует апо -A1 — опосредованный обратный холестерин (зеленый). Таким образом, баланс активности PPAR-γ указывает на то, что антиатеросклеротический эффект (зеленый) может превосходить проатеросклеротический эффект (красный), объясняя положительный эффект тиазолидиндионов (TZD).

Сокращения: apo-A1, аполипопротеин A1; CCR2, CC-хемокиновый рецептор 2; IL-1β, интерлейкин 1β; IL-6, интерлейкин 6; LXRα, ядерный рецептор печени X; ox-LDL, окисленный липопротеин низкой плотности; TNF-α, фактор некроза опухоли-α.

Кроме того, PPAR-γ, PPAR-α и PPAR-δ являются подтипами ядерных рецепторов, которые в последнее время получили больше внимания, и исследования показывают, что эти регуляторы транскрипции являются важными регуляторами метаболизма, которые могут играть важную роль в патогенезе атеросклероза. PPAR-α высоко экспрессируется в печени и, в меньшей степени, в сердце и скелетной мышце. Активация PPAR-α вызывает окисление жирных кислот и улучшает липидный профиль. Активация PPAR-α приводит к снижению триглицеридов с помощью различных механизмов, включая повышение липолиза липопротеинов и ингибирование синтеза триглицеридов (Puddu et al., 2003). Кроме того, было показано, что активация PPAR-α увеличивает отток холестерина через путь ABCA-1 и увеличивает синтез апо A1 (Chinetti et al., 2001). В клетках гладкой мускулатуры активация PPAR-α снижала воспалительную активность, мешая ядерному фактору kappa B (NF-κB) (Staels et al., 1998). Гиполипидемический класс фибратов препаратов является сильным агонистом PPAR-α, который снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-C. Послеоперационный анализ клинических испытаний показал, что фибратная терапия была более эффективной у пациентов с диабетом типа 2 или метаболическим синдромом, что дало толчок к дальнейшим рандомизированным исследованиям (Verges, 2005). Что касается этой гипотезы, то исследование пациентов с диабетом (FIELD) было проведено в группе пациентов с диабетом (Keech et al 2005). В этом исследовании фенофибрат не уменьшал первичный исход коронарных событий, но уменьшал нефатальный инфаркт миокарда и реваскуляризацию. У пациентов, получавших фибрат, наблюдалась незначительная избыточная смертность. Таким образом, с учетом смешанных результатов исследования FIELD в рамках продолжающегося действия по контролю сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете (ACCORD) будет предпринята попытка предоставить дополнительную информацию о комбинированной терапии статинов и фибратной терапии (ACCORD 2006).

PPAR-δ, который повсеместно распространен, в последнее время уделял больше внимания разработке конкретных агонистов. Он участвует в борьбе с липидным обменом и энергетическим гомеостазом (Grimaldi, 2005). Трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие PPAR-δ, защищены от ожирения, вызванного диетой, благодаря увеличенному катаболизму жирных кислот (Wang et al 2003). Кроме того, введение агониста PPAR-δ для мышей, которым вводили диету с высоким содержанием жиров, уменьшало резистентность к инсулину за счет усиления окисления жирных кислот и снижения содержания липидов скелетных мышц (Tanaka et al., 2003). В макрофагах у мышей, как PPAR-δ — / — клетки, так и трансгенные клетки, сверхэкспрессирующие PPAR-δ, имеют провоспалительный профиль (Lee et al 2003). С другой стороны, обработка клеток мышей дикого типа с агонистом PPAR-δ GW501516 ингибировала экспрессию MCP-1 и IL-1β (Wang et al., 2003). Затем было предложено, чтобы PPAR-δ регулировал экспрессию воспалительных цитокинов через переключатель, освобождая транскрипционный репрессор. Когда PPAR-δ не активируется лигандом, он секвестрирует транскрипционный репрессор, тогда как при активации лигандом он позволяет высвободить репрессора, приводя к противовоспалительному ответу. Лечение тучных макак-резусов с агонистом PPAR-δ, GW501516, значительно повысило уровень HDL-C, в то время как снижение уровня инсулина натощак, триглицеридов и доли мелких и плотных частиц ЛПНП (Oliver et al 2001). Поэтому в связи с указанными выше пунктами было высказано предположение, что агонисты PPAR-δ могут иметь защитную роль при развитии атеросклероза. У мышей, лишенных рецептора LDL (LDLR — / -), одно исследование показало, что агонист PPAR-δ не смог снизить образование атеросклероза, тогда как Graham et al (2005) продемонстрировали резкое снижение атеросклероза после введения агониста (Li et al. 2004). Таким образом, дальнейшие исследования с агонистами PPAR-δ необходимы для уточнения точной роли этого пути в патофизиологии атеросклероза.

В последнее время сигнализация TLR стала одним из наиболее важных путей, ведущих к врожденной активации иммунной системы при атеросклерозе (de Kleijn и Pasterkamp 2003). Впервые обнаружены у Drosophila, вскоре были обнаружены гомологи млекопитающих рецепторов Toll, что привело к обширным исследованиям, чтобы понять функцию этих рецепторов. Среди млекопитающих существует, по меньшей мере, одиннадцать TLR, которые были описаны, из которых TLR1-9 сохраняются между человеком и мышью (Takeda и Akira 2005). TLR развились, чтобы распознавать высоко консервативные патогенные мотивы в качестве первой линии защиты; однако открытие эндогенных лигандов расширило сферу их функции. При связывании их лигандов TLR инициируют клеточный ответ, приводящий к активации NF-κB, и регуляцию иммунно-чувствительных генов. В нескольких отчетах было зафиксировано выражение TLR при атеросклерозе: TLR1, TLR2, TLR4 и в меньшей степени TLR5 были зарегистрированы в человеческих бляшках и мышиной модели атеросклероза (Xu et al 2001, Edfeldt et al 2002). TLR1 повсеместно экспрессируется и присутствует в моноцитах / макрофагах, нейтрофилах, В-клетках и естественных киллерных клетках. TLR5 и TLR2, по-видимому, ограничены моноцитами / макрофагами, нейтрофилами и дендритными клетками, тогда как TLR4 присутствует в эндотелиальных клетках, адвентициальном фибробласте и моноцитах / макрофагах (Hopkins and Sriskandan 2005). TLR4 является известным бактериальным рецептором липополисахарида (LPS), который также связывается с эндогенными лигандами, которые включают в себя mm-LDL и HSP60. HSP представляют собой высококонсервативные белки, которые синтезируются при экспозиции к различным стрессовым факторам, включая ox-LDL; они способствуют воспалению и аутоиммунитету и рассматриваются как важные медиаторы атеросклероза (Xu 2002). Как HSP60, так и HSP70 считаются эндогенными лигандами TLR2, и показано, что передача через этот рецептор у мышей индуцирует развитие атеросклеротического поражения, связанное с образованием IL-6, IL-8 и MCP-1 (Schoneveld et al 2005). Интересно, что открытие TLR приводит к мысли о том, что инфекционные агенты могут способствовать атеросклерозу. В конце 1980-х годов Сайкку и его коллеги сообщили о серологических доказательствах того, что Chlamydia pneumoniae и коронарный атеросклероз были связаны (Saikku et al 1988). После этого гистопатологические исследования подтвердили наличие C. pneumoniae в атеросклеротических бляшках (Kuo et al 1993). Кроме того, ряд инфекционных агентов теперь рассматриваются как потенциальные кандидаты, участвующие в патогенезе атеросклероза (Yamashiroya et al 1988, Horvath et al., 2000). Недавно была зафиксирована иммунологическая перекрестная реакция между человеческим и бактериальным HSP60, что свидетельствует о том, что хронические инфекции могут способствовать или обострять атеросклероз (Bulut et al 2002). Хронические инфекции были связаны с повышенным риском развития атеросклероза и инъекцией ЛПС у животных, увеличившими атеросклеротические поражения (Lehr et al., 2001). Таким образом, общая инфекционная нагрузка, а не конкретные микроорганизмы, теперь рассматривается как потенциальное обострение или инициирование событий при атеросклерозе. Таким образом, метаболические факторы, такие как ox-LDL, являются одними из самых важных медиаторов воспаления при атеросклерозе, тогда как инфекции могут иметь вспомогательную роль, которая усугубляет общую иммунную активацию, усиливая сигнал опасности к врожденным клеткам. В отношении их повсеместного распространения внутри врожденной иммунной системы TLR представляют собой важный путь, по которому обнаруживаются сигналы опасности, и это приведет к иммунным реакциям, связанным с атеросклерозом.

Аутоантитела к неоэпитопам присутствуют у пациентов и в экспериментальных моделях атеросклероза. Трансформация нативного LDL в ox-LDL создает аутоантигены, которые распознаются В-клетками для генерации аутоантител. Антитела к ox-LDL обнаруживаются при атеросклеротических поражениях и связываются с циркулирующим ЛПНП. В ApoE — / — мышиных клонов B-клеток, полученных из аутоантител к иммуноглобулину M (IgM) селезенки, к ox-LDL, что указывает на независимое от Т-клеток продуцирование антител с помощью В-клеток, которое будет полагаться на врожденный путь передачи сигналов (Palinski et al. 1996). Действительно, некоторые из первичных В-клеток, такие как клетки В-1, являются частью врожденной иммунной системы, экспрессирующей TLR и, как известно, выделяют антитела против собственных антигенов (Pasare and Medzhitov 2004, Carroll and Holers 2005). Было показано, что иммунизация против ox-LDL и apoB-100, важного белка, обнаруженного у частиц ЛПНП, снижает атеросклеротические поражения в моделях мыши (Fredrikson et al 2003, 2005). Таким образом, предполагается, что аутоантитела блокируют поглощение ox-LDL макрофагами и улучшают плазменный клиренс модифицированных липидов. Поэтому, хотя и не полностью понятны, аутоантитела, генерируемые врожденной системой, могут иметь антиатерогенные свойства для преодоления увеличения нагрузки ox-LDL.

В свете многочисленных провоспалительных активностей ox-LDL клинические исследования подчеркнули свою роль проатерогенных частиц (Carmena et al 2004). Действительно, уровень содержания ox-LDL-плазмы увеличивается у пациентов с ИБС, а несколько компонентов метаболического синдрома независимо предсказывают высокие уровни ox-LDL (Holvoet, 2004). Часто отмечается, что пациенты с метаболическим синдромом имеют LDL-C в нормальном диапазоне (Despres 2001). На самом деле, существует плохая корреляция между висцеральным ожирением и плазмой LDL-C, предполагая, что другие факторы могут влиять на фенотип ЛПНП на более атерогенные частицы. Повышенные триглицериды (TG) и повышенное выделение свободных жирных кислот (FFA) у пациентов с метаболическим синдромом приводят к сбору и секреции очень LDL (VLDL). Через обмен холестериновыми эфирами и ТГ между VLDL и LDL происходит образование обогащенных TG-частиц ЛПНП. Обогащенные ТГС частицы ЛПНП затем подвергаются липолизу и становятся меньше и плотнее (Nicholls and Lundman, 2004). Таким образом, пациенты с метаболическим синдромом имеют более высокую долю мелких и плотных частиц ЛПНП, которые являются высокоатерогенными. Небольшие частицы ЛПНП проникают в артериальную стенку с большим количеством объектов, чем их плавучий аналог, и более восприимчивы к окислительной трансформации, объясняя, по крайней мере частично, их проатерогенную активность (Tribble et al 1992, Bjornheden et al 1996). В исследовании сердечно-сосудистой системы Квебека небольшой размер LDL независимо предсказал скорость ИБС. Кроме того, когда было связано с гиперинсулинемией и повышенной апо-B-концентрацией, было обнаружено, что небольшой размер ЛПНП значительно повышает риск ИБС (Lamarche et al 1999). Соответственно, хотя уровень LDL-C является приемлемым предиктором ИБС, другие факторы, влияющие на фенотип ЛПНП, такие как размер частиц и окислительная трансформация, оказывают глубокое влияние на их атерогенность.

В то время как метаболический синдром связан с модификациями частиц LDL, он также влияет на уровень HDL-C и фенотип. ЛПВП представляют собой группу гетерогенных частиц с антиатеросклеротическими свойствами. Действительно, связь между низкими уровнями HDL-C и ИБС хорошо установлена ​​в рамках клинических и эпидемиологических исследований (Gordon and Rifkind 1989). Защитная роль HDL при атеросклерозе объясняется его обратным холестериновым эффектом, при котором холестерин из периферических тканей возвращается в печень для экскреции в желчи (von Eckardstein et al., 2005). Регулирование оттока холестерина из макрофагов посредством транспорта, опосредованного ЛПВП, основывается на широком спектре путей, в том числе: типа рецептора-поглотителя BI (SR-BI) и ABCA-1. Преобладающий белок HDL apo A1 взаимодействует с ABCA-1, чтобы опосредовать отток холестерина из макрофагов, тогда как экспрессия SR-BI на гепатоцитах обеспечивает избирательное поглощение холестериновых эфиров (Assman and Gotto, 2004). В то время как большинство исследователей считали, что благоприятный эффект ЛПВП в основном связан с обратным холестериновым транспортом, в нескольких исследованиях недавно были отмечены его антиоксидантная и противовоспалительная активность. Было продемонстрировано, что ЛПВП защищает ЛПНП от окислительной трансформации посредством опосредованного параоксоназой разрушения окисленных фосфолипидов, которые обладают провоспалительной активностью. Действительно, мыши, которым кормили рационом, богатым холестерином и дефицитным для параоксоназы, развивались больше атеросклеротических поражений, усиливая мнение о том, что опосредуемые ЛПВП антиокислительные действия играют ключевую роль в генезе атеросклероза (Getz et al 2004). Кроме того, в последних исследованиях подчеркивалась роль apo A1 как противовоспалительного компонента ЛПВП, который не зависел от уровня ЛПВП; чувствительные к атеросклерозу мышей, дефицитные для апо A1, проявляли больше атеросклеротических поражений и имели увеличение продуцирования MCP-1, что указывает на то, что в дополнение к его транспортному эффекту обратного холестерина, опосредованному ABCA-1, apo A1 обладает значительной противовоспалительной активностью (Moore et al 2005) , Более того, ЛПВП уменьшают выделение TNF- и IL-1 моноцитов при активации Т-клетками (Hyka et al., 2001, Calabresi et al., 2003). Атеросклеротическая кальцификация обычно наблюдается у пациентов, и было продемонстрировано in vitro, что TNF-α является одним из медиаторов с окисленными липидами, которые сильно влияют на фенотипический переход сосудистых клеток на кости, образующие клетки. Интересно, что процесс кальцификации и трансформация сосудистых клеток в остеобластоподобные клетки предотвращается ЛПВП, что подтверждает мнение о том, что ЛПВП имеет более широкий спектр действий, который выходит за рамки обратного переноса холестерина (рис. 2) (Parhami et al 2002).

Метаболический синдром характеризуется висцеральным ожирением и его сопутствующими метаболическими возмущениями, которые имеют многочисленные проатеросклеротические эффекты на стенке артерий. Производство мелких плотных частиц ЛПНП и снижение уровней ЛПВП увеличивает сосудистую инфильтрацию липидами и производство окисленного ЛПНП (ox-LDL). Ox-LDL подает сигнал опасности к макрофагам и производству пенных клеток, продуцирующих цитокины и факторы роста, которые будут способствовать развитию атеросклероза. Кроме того, повышенный уровень цитокинов в крови и адипокинов способствует увеличению воспалительной реакции.

Сокращения: apo A1, аполипопротеин A1; apo B, аполипопротеин B; AT1-R, рецептор ангиотензина 1; CRP, C-реактивный белок; HDL-C, липопротеинхолестерин высокой плотности; HSP, белки теплового шока; IL-1β, интерлейкин 1β; IL-6, интерлейкин 6; INF-γ, интерферон-γ LDL-C, липопротеин холестерина низкой плотности; MCP-1, моноцитарный хемотаксический белок 1; ММП, матричные металлопротеиназы; TNF-α, фактор некроза опухоли-α.

Хотя положительные эффекты HDL хорошо документированы, недавние данные подтверждают, что HDL может также вести себя как провоспалительные частицы (Navab et al 2005). Во время острого ответа на фазу ЛПВП становилось провоспалительным, усиливая миграцию моноцитов, вызванных ЛПНП, что указывает на то, что некоторые изменения ЛПВП произошли и изменили его активность. Модификация фенотипа HDL включает снижение уровня апо A1, тогда как белки, такие как apo E, apo A1V, apo A-V, увеличиваются (Khovidhunkit et al., 2004). Кроме того, окислительные изменения apo A1 могут объяснить уменьшенную способность модифицированного апо A1 стимулировать перенос обратного холестерина и их накопление в атеросклеротических поражениях (Mackness et al 1997, Zheng et al 2004). Пациенты с ИБС имеют повышенное количество содержания гидропероксидов липидов в ЛПВП (Ansell et al., 2003). Кроме того, ЛПВП в метаболическом синдроме имеют измененную композицию с обогащением ядра ТГ и истощением холестеринового сложного эфира и связаны с уменьшением антиокислительных свойств и повышением системного окислительного стресса (Hansel et al., 2004). Таким образом, фенотип ЛПВП может варьироваться в зависимости от системной воспалительной активности и восприимчивы к окислительным изменениям в отношении провоспалительных частиц, которые могут доставлять или усиливать сигнал опасности к иммунной системе. С другой стороны, «здоровый» ЛПВП, который зависит от его химической составляющей, является мощной противовоспалительной частицей, обладающей антиатеросклеротическими свойствами. Поэтому будущее терапевтическое развитие, направленное на модуляцию уровней ЛПВП, также должно быть нацелено на фенотип HDL для обеспечения защитного действия.

Клинические и эпидемиологические исследования подчеркнули роль C-реактивного белка (CRP) в качестве маркера ИБС (Ridker 2003). Ожирение и особенно висцеральное жировое депо коррелируют с уровнем CRP, что указывает на то, что метаболическая активность абдоминальных адипоцитов с их продуцированием IL-6 влияет на продукцию CRP печени (Yudkin et al 1999, Lemieux et al., 2001). В то время как CRP явно ассоциируется с клиническими проявлениями атеросклероза, остается вопрос, является ли CRP наблюдателем или активным игроком. Недавние работы предполагают вторую гипотезу: CRP может вызывать высвобождение цитокинов, хемокинов и тканевого фактора из моноцитов, и поэтому может объяснить связь между уровнем CRP и атеротромботическими событиями (Du Clos и Mold 2004). Кроме того, ферментативно реконструированный LDL (E-LDL), который присутствует при атеросклеротическом поражении, обладает способностью инициировать активацию комплемента через CRP-зависимый путь (Bhakdi et al 2004). Принимая во внимание, что при низких уровнях E-LDL CRP инициирует активацию комплемента, но останавливается перед терминальной последовательностью, высокая концентрация E-LDL-приводов дополняет активацию посредством завершения в CRP-независимом режиме. Действительно, было продемонстрировано, что E-LDL, но не CRP, colocalizes с C5b-9 при атеросклеротических поражениях (Torzewski et al 1998). Было высказано предположение, что CRP может иметь физиологическую роль, устраняя самогенерируемый E-LDL в привлечении врожденных иммунных клеток и предотвращении или ограничении воспалительной реакции. Протеазы, такие как катепсин H и плазмин, которые присутствуют в атеросклеротических поражениях, генерируют E-LDL и вызывают группы фосфохолинов, которые затем доступны для связывания с CRP и активируют активацию комплемента. Когда оборудование для удаления E-LDL перегружено, деэтерифицированный холестерин, который присутствует в большом количестве в атеросклеротических бляшках, и E-LDL под действием холестериловой эстеразы активируют комплемент через терминальную последовательность. Недавно ван Титс и др. (Van Tits et al., 2005) продемонстрировали, что CRP связывается с фосфатидилхолиновой группой ox-LDL и, не зависящим от комплементарных путей, усиливает связывание с моноцитами / макрофагами через Fc-рецептор, что указывает на то, что CRP может способствовать быстрому очистке ox-LDL при умеренных концентрациях, тогда как при высоких уровнях этот механизм может способствовать образованию пенных клеток.

Хотя CRP, по-видимому, участвует в гомеостазе ЛПНП, недавние данные свидетельствуют о том, что он модулирует сосудистую функцию и, следовательно, представляет собой потенциальный путь, с помощью которого он может влиять на воспаление и атерогенез. В культивируемых эндотелиальных клетках CRP индуцирует экспрессию молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1), молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) и IL-6, тогда как в клетках гладких мышц он регулирует рецептор ангиотензина 1 типа (AT1-R) (Pasceri et al., 2000, Nickenig and Harrison, 2002). Стимуляция рецептора AT1-R с помощью ANG II вызывает клеточную пролиферацию и синтез матрикса, который отвечает за ремоделирование сосудов. Кроме того, в эндотелиальных клетках CRP увеличивает продукцию ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), мощного ингибитора фибринолиза и протромботического белка (Devaraj et al., 2003). Помимо эндотелиальных клеток, адипоциты также продуцируют PAI-1, а повышенные концентрации наблюдаются у пациентов с ожирением и у людей с метаболическим синдромом, и это может объяснять высокую скорость тромботических событий в этих популяциях (Lau et al 2005). Поэтому недавние исследования показывают, что CRP — это не просто клинический маркер, а белок, который играет важную роль в физиологии и патофизиологии гомеостаза LDL-C и сосудистой эндотелиальной функции.

Воспаление связано с образованием многочисленных цитокинов, которые влияют на развитие атеросклероза. Интерферон-γ (IFN-γ), который продуцируется активированными Т-клетками, играет важную роль в развитии атеросклероза. Действительно, недавние исследования показали, что развитие атеросклеротических поражений снижается у apoE — / — мыши без IFN — γ, тогда как введение улучшенных сосудистых поражений IFN — γ (Whitman et al., 2000). IFN-γ активирует макрофаги для продуцирования TNF-α и IL-1β, которые действуют синергически, чтобы спровоцировать образование металлопротеиназ, кислородных радикалов и факторов роста (Hansson et al., 1989). Кроме того, было показано, что IFN-γ отрицательно влияет на перенос обратного холестерина путем ингибирования белка ABCA-1 (Panousis и Zuckerman 2000). Таким образом, IFN-γ-опосредованные активности на макрофагах, как правило, усиливают воспалительную активность и способствуют развитию атеросклероза. В то время как производство IFN-γ классически ограничивалось Т-клетками, недавние исследования показали, что макрофаги, дендритные клетки и сосудистые гладкомышечные клетки обладают способностью продуцировать этот цитокин (Tenger et al 2005). Кроме того, γδ Т-клетки и естественные киллеры (NK) Т-клетки, которые являются частью как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, активируются модифицированными липидами (Vanderlaan and Reardon, 2005). Действительно, NK-клетки NK, которые активируются, когда антиген представлен на молекулах Cd1 либо макрофагами, либо дендритными клетками, как было показано, продуцируют IFN-γ при активации гликосфинголипидами или ганглиозидами, которые присутствуют в атеросклеротической бляшке (Garner et al. 2002). Таким образом, было высказано предположение, что NK T-клетки могут быть активированы модифицированным липидным неоантигеном, либо присутствующим, либо индуцированным ox-LDL. Следовательно, IFN-γ вместе с TNF-α и IL-1β являются частью двойной системы, в которой эти цитокины могут действовать как сигнал иммуностимулятора при продуцировании активированными Т-клетками или в качестве первичного сигнала тревоги, когда он продуцируется врожденными иммунными клетками и клетками от сосудистой стенки.

Новые данные подчеркивают тот факт, что помимо их взаимодействия с сосудистыми клетками и иммунными клетками цитокины также участвуют в сложных взаимодействиях с метаболизмом. TNF-α является истинным плейотропным фактором, который вырабатывается активированными макрофагами, NK-клетками, сосудистыми гладкомышечными клетками, фибробластами и адипоцитами (Goetz et al., 2004). Недавние исследования грызунов связаны с системными уровнями TNF-α с ожирением и резистентностью к инсулину. У людей концентрация TNF-α в плазме очень низка и обнаруживается, что они слабо коррелируют с ожирением и резистентностью к инсулину (Staiger and Haring 2005). Кроме того, введение нейтрализующих антител против TNF-α у людей не улучшало резистентность к инсулину, предполагая, что циркулирующий TNF-α, полученный из адипоцитов, не играет существенной роли в метаболизме глюкозы in vivo (Ofei et al 1996). Тем не менее, возможно, что локальное продуцирование TNF-α паракринным или аутокринным эффектом оказывает значительное влияние на метаболизм адипоцитов и индукцию резистентности к инсулину на уровне ткани (Xu et al 2002). Наряду с TNF-α IL-6 представляет собой еще один цитокин с плейотропными свойствами, который оказывает глубокое метаболическое действие. Циркулирующие уровни IL-6 увеличиваются у пациентов с атеросклерозом, ожирением, диабетом типа 2 и метаболическим синдромом (Yudkin et al., 2000). Этот цитокин продуцируется и высвобождается многочисленными клетками, включая, среди прочего, моноциты / макрофаги, Т-клетки, эндотелиальные клетки и адипоциты (Van Snick 1990). Интересно, что недавно было продемонстрировано, что жирные клетки сальса продуцируют в 3 раза больше ИЛ-6, чем их подкожные аналоги (Fried et al 1998). ИЛ-6 продуцирование аментальными адипоцитами сливается в портальную вену вплоть до печени, где было показано, что этот цитокин индуцирует образование белков острой фазы и влияет на метаболизм глюкозы. Действительно, недавно было продемонстрировано, что IL-6 нарушает передачу сигналов инсулина в гепатоцитах (Senn et al 2002). Более того, в адипоцитах сообщалось, что IL-6 усиливает липолиз, что, в свою очередь, увеличивало бы доставку ФФА в печень вследствие увеличения синтеза печеночных ТГ (Lyngso et al 2002). Таким образом, цитокины участвуют во многих стадиях иммунной активации и, в дополнение к их роли в качестве сигнала опасности для иммунных клеток, они также являются мощными регуляторами метаболизма глюкозы и липидов.

В прошлом, рассматриваемом как пассивное хранилище липидов, жировая ткань теперь рассматривается как эндокринный и паракринный орган, который продуцирует большое количество медиаторов, которые влияют на обмен веществ, воспаление и коагуляцию (рис. 3). Лептин, который был обнаружен в 1994 году, представляет собой специфический для адипоцитов гормон, который играет центральную роль в регуляции массы тела при проявлении анорексигенной функции (Zhang et al 1994). Лептин преимущественно продуцируется подкожными адипоцитами, и повышенные уровни циркуляции документированы у пациентов с ожирением (Hube et al 1996). В то время как лептин снижает потребление пищи через центральное действие, он также увеличивает окисление жирных кислот периферической ткани. Таким образом, считается, что действия, опосредованные лептином, физиологически ориентированы в ответ на снижение липотоксичности в бедной нежировой ткани (Unger 2005). Было высказано предположение, что некоторые из проявлений метаболического синдрома, такие как эктопическое осаждение липидов в скелетных мышцах, печени и сердце, связаны с нарушенной антилипотоксической защитой лептина. В такой модели гиперлептинемия, наблюдаемая при ожирении, была бы низкой по сравнению с избытком калорий и могла бы способствовать липотоксичности. Кроме того, у старых грызунов была описана ослабленная чувствительность лептина, связанная с коэффициентом резистентности лептина, супрессором передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS-3) и может объяснить возрастные нарушения метаболизма липидов (Wang et al 2001).

Висцеральное ожирение является ключевым компонентом метаболического синдрома. Свободные жирные кислоты (FFA) и интерлейкин 6 (IL-6), продуцируемые брюшными жировыми клетками, сливаются в печень через портальную вену и способствуют получению липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и C-реактивного белка (CRP ). VLDL путем обмена сложных эфиров холестерина и триглицеридов (ТГ) способствуют генерации высокоатерогенных мелких и плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые легко трансформируются в окисленные продукты, которые подают сигнал опасности. Кроме того, брюшные жировые клетки продуцируют резистин и лептины, которые подают сигнал опасности, тогда как более низкие уровни адипонектина способствуют усилению проатерогенного сигнала за счет потери его защитных эффектов.

Сокращения: ox, окисленные; Th-1, Т-хелпер 1.

Было показано, что в дополнение к его метаболическим действиям лептин играет важную роль в развитии атеросклероза. Действительно, мыши с дефицитом лептина (ob / ob), которые проявляют раннее начало болезненного ожирения, заметно устойчивы к атеросклерозу, вызванному диетой, тогда как экзогенное введение лептина способствует пролиферации артериальной неоинтима (Schafer et al., 2004). В настоящее время установлено, что дефицит лептина ассоциирован у мышей и людей с состоянием иммунодефицита, характеризующимся низким количеством Т-клеток, атрофией тимуса и нарушением гиперчувствительности замедленного типа (DTH) (Chandra 1980). Недавно новые исследования иммунологических действий лептина возникли из исследований, демонстрирующих, что рецепторы лептина присутствуют в иммунных клетках, таких как моноциты / макрофаги, Т-клетки и NK-клетки (Peelman et al., 2004). Было показано, что лептин индуцирует экспрессию IFN-γ, IL-6 и TNF-α в моноцитах / макрофагах, тогда как он индуцирует в Т-клетках переход к Th-1-цитокинам (IL-2, IFN-γ, TNF -α, IL-18), что указывает на то, что лептин является важным иммунным регулятором (Lord et al 1998, Zarkesh-Esfahani et al., 2001).

Resistin — недавно идентифицированный белок, полученный из адипоцитов, который участвует в метаболизме глюкозы и воспалении. У мышей экспрессия резитина увеличивается в диетическом ожирении, а также в генетических моделях ожирения (Steppan et al., 2001). Связь между ожирением, резистином и резистентностью к инсулину не является последовательной находкой в ​​литературе (Way et al 2001). Однако недавнее исследование на мышах показало, что животные, получавшие резистентный аденовирус, имели гиперинсулинемию, связанную с аномалиями липидов, включая высокий общий холестерин, гипертриглицеридемию и низкий уровень HDL-C (Sato et al., 2005). Уровни резистина повышаются у пациентов с атеросклерозом и связаны с кальцификацией коронарной артерии, что является сильным предиктором сердечно-сосудистых событий (Reilly et al 2005). В то время как резитин исключительно продуцируется адипоцитами у мышей, он секретируется преимущественно макрофагами у людей, предполагая, что он может участвовать в регуляции функции иммунных клеток. Недавно было продемонстрировано, что резитин индуцирует воспалительную активацию продуцированием TNF-α и IL-12 макрофагами через путь NF-κB (Silswal et al., 2005). Кроме того, при стимуляции резистином эндотелиальные клетки экспрессируют VCAM, что указывает на то, что резитин участвует в рекрутировании лейкоцитов и активации клеток (Verma et al., 2003). Интересно, что экспрессия резитина подавляется активацией PPAR-γ посредством прямого связывания фактора транскрипции с промотором резитина (Patel et al., 2003).

Адипонектин является недавно обнаруженным пептидом с широким спектром действий, включая регуляцию уровней глюкозы в плазме и уровня липидов, эндотелиальной дисфункции и воспалительных путей, все из которых сильно связаны с развитием атеросклероза (Chandran et al., 2003). Уровни крови адипонектина обратно коррелируют с висцеральным ожирением, резистентностью к инсулину и гиперлипидемией (Cote et al 2005). Было продемонстрировано, что на образование адипонектина адипоцитами оказывает отрицательное влияние ФНО-α и глюкокортикоид, тогда как он регулируется инсулином (Kobayashi, 2005). Кроме того, в недавнем исследовании низкий уровень адипонектина в плазме ассоциировался с повышенным риском инфаркта миокарда у мужчин, что указывает на то, что адипонектин в отличие от других адипокинов оказывает защитное действие против развития атеросклероза и его проявлений (Pischon et al 2004 ). Исследования in vitro подтвердили антиатеросклеротическое действие адипонектина, показывая, что он предотвратил образование пенных клеток путем ингибирования экспрессии рецептора-поглотителя класса А в макрофагах человека (Ouchi et al., 2001). Кроме того, исследования на животных показали роль адипонектина в качестве сосудистого защитника. Адипонектин-дефицитные мыши устойчивы к действию инсулина и развивают важную неоинтимальную пролиферацию в ответ на сосудистую травму (Kubota et al 2002). В то время как адипонектин оказывает большое влияние на метаболизм, он также влияет на воспалительный ответ. Действительно, в недавних докладах подчеркивается роль адипонектина в модуляции продуцирования иммунных цитокинов по отношению к типу профиля Th2, который оказывает защитное действие против развития атеросклероза (Wolf et al., 2004). В изолированных макрофагах адипонектин уменьшал продукцию IFN-γ, тогда как увеличивал ИЛ-10 и тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) (Kumada et al., 2004). Более того, в эндотелиальных клетках адипонектин уменьшает экспрессию VCAM-1 и NF-κB, основной фактор транскрипции, регулирующий экспрессию цитокинов (Ouchi et al., 2000). Таким образом, адипонектин представляет собой жир, полученный многогранным белком, с важными регуляторными функциями, снижающими воспаление и защищающими кровеносные сосуды от травм и развитием атеросклероза.

В последние годы наше растущее понимание биологии адипоцитов выявило, что жировые клетки активно участвуют в регуляции воспалительного пути. В то время как производство адипокинов в ответ на метаболические стимулы имеет физиологическую роль для предотвращения повреждения тканей, кажется, что западная гиперкалорическая диета обладает способностью подавлять эту систему и в конечном итоге приводит к иммунной активации с развитием патологий, таких как атеросклероз. Имея в виду опасную модель иммунного ответа, адипоцит теперь можно рассматривать как активный игрок, который может доставлять сигнал тревоги иммунным клеткам. В то время как сигнал тревоги может быть доставлен адипокинами, такими как резитин и лептин, другие белки, такие как адипонектин, как представляется, имеют защитный эффект, и его отсутствие может вызвать активирующий сигнал.

Из приведенного выше обсуждения выясняется, что связанные с метаболическим синдромом возмущения липидного обмена влияют на многие пути, с помощью которых воспаление активируется с его сопутствующим негативным воздействием на атеросклеротическое заболевание. Таким образом, выявление пациентов с метаболическим синдромом имеет решающее значение для инициирования соответствующих терапевтических вмешательств. Использование простых критериев, предложенных в руководящих указаниях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Национальной программы по холестерину-взрослых, III (NCEP-ATP III), показало, что распространенность метаболических возмущений чрезвычайно велика в западных обществах (таблица 1). Согласно критериям NCEP-ATP III (абдоминальное ожирение, низкий уровень ЛПВП, гипертриглицеридемия, гипертония и дисгликемия), этот синдром оказывает влияние на 22% населения США старше 20 лет (Roberts and Barnard 2005). Хотя генетическая предрасположенность может быть связана с этиологией метаболического синдрома, приобретенные факторы риска легко поддаются модификации с помощью соответствующей терапии и, конечно же, являются основой клинического управления (таблица 2). Было показано, что потеря веса, даже скромная, снижает резистентность к инсулину, а также снижает уровни циркуляции CRP и IL-6 (Knowler et al 2002). Таким образом, диетические вмешательства, снижающие массу тела за счет отрицательного энергетического баланса, являются эффективным средством, с помощью которого встречаются метаболические преимущества. Хотя для лечения ожирения было предложено много диет, предлагается, чтобы пациенты с ожирением потребляли диету с энергетическим дефицитом 500-1000 ккал / д (Klein et al 2004). Макроэлементный состав диеты изучался в нескольких рандомизированных исследованиях. Принимая во внимание, что потеря веса в 6 месяцев увеличивается в диете с низким содержанием углеводов, нет разницы в один год с использованием обезжиренной диеты (Foster et al., 2003; Stern et al., 2004). Низкоуглеводная диета более эффективна при снижении уровня триглицеридов и повышении уровня HDL-C, тогда как диета с низким содержанием жиров более полезна для снижения уровня ЛПНП. Однако в настоящее время неизвестна ли одна стратегия выше, чем другая, в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (Bonow and Eckel 2003). В дополнение к диетическим мероприятиям, программа упражнений в сочетании с диетой приводит к большей потере веса и устойчивому эффекту, предотвращающему возврат веса (Jakicic et al., 2001; Saris et al., 2003). Более того, у лиц, которые выполняли 2,5 ч / неделю, уровни противовоспалительных цитокинов, таких как IL-4 и IL-10, значительно увеличились (Das, 2004). В одном исследовании с участием людей с метаболическим синдромом, зарегистрированным в контролируемой программе упражнений в течение 20 недель, было обнаружено, что 30% больше не классифицируются как имеющие синдром после завершения программы тренировки (Katzmarzyk et al 2003). Кроме того, функция эндотелия улучшается путем тренировки, независимо от снижения веса, или изменения артериального давления (Lavrencic et al., 2000). Хотя он не полностью выяснен на молекулярном уровне, предполагается, что модификация резистентности к инсулину, связанная с восстановлением ткани живота жировой ткани живота, играет важную роль в улучшенном липидном профиле с его сопутствующей выгодой в снижении воспаления.

Терапевтические вмешательства для пациентов с метаболическим синдромом, которые играют регуляторную роль при воспалении

Сокращения: CB1, каннабиноид-1 рецептор; CRP, C-реактивный белок; HDL-C, липопротеин холестерина высокой плотности; PPAR, рецептор, активированный пролифератором пероксисом; TZD, тиазолидиндионы.

Развивающаяся роль воспалительных медиаторов при атеросклерозе, особенно у пациентов с метаболическим синдромом, вызвала развитие нового класса лекарств, а также возобновление новых механизмов, с помощью которых старые препараты, такие как статины, мешают развитию атеросклероза. Обширные клинические данные подтвердили положительное влияние терапии статинами на снижение сердечно-сосудистых событий (Rosenson, 2005). У пациентов с метаболическим синдромом лечение розувастатином в течение 12 недель уменьшало LDL-C на 48%, тогда как HDL-C было увеличено на 10%, что указывает на то, что статины и особенно розувастатин являются эффективным липидомодифицирующим агентом в этой группе высокого риска (Stalenhoef et al 2005). Хотя, известно, что статины снижают уровни ЛПНП-С, недавние исследования подчеркнули их плейотропную роль, включая противовоспалительную активность. Было показано, что среди противовоспалительных активностей статины уменьшают продукцию IFN-γ активированными Т-клетками (Kwak et al., 2000). Два последних клинических исследования показали, что статины снижают сердечно-сосудистые события независимо от снижения уровня холестерина в сыворотке (Nissen et al 2005, Ridker et al., 2005). Действительно, в этих исследованиях наблюдаемое снижение CRP было слабо коррелировано с изменениями в липидах сыворотки. Вопрос о том, уменьшают или не уменьшают статины сердечно-сосудистые события через независимый от ЛПНП механизм, остаются спорными, и их недавно опросили (Robinson et al 2005). Несмотря на использование статинов, сердечно-сосудистые заболевания остаются важной проблемой общественного здравоохранения в западных обществах. Таким образом, новые терапевтические вмешательства теперь разработаны для противодействия негативному эффекту воспаления при атеросклерозе. Агонисты PPAR-γ, TZD, были разработаны в качестве антидиабетических агентов, чувствительных к инсулину, но теперь ясно, что этот класс агентов также обладает противовоспалительными свойствами. Например, TZDs регулируют экспрессию TNF-α и усиливают экспрессию адипонектина у пациентов с ожирением и диабетом (Yu et al 2002). Таким образом, TZD действительно находятся под следствием, и будет очень интересно узнать, уменьшит ли этот новый класс антидиабетического агента атеросклеротические события. Результаты пробного клинического испытания pioglitAzone в исследовании PROPORT В исследовании, посвященном макрососудистым событиям (PROACTIVE), TZD действительно могут назначать защиту от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом (Dormandy et al 2005). В настоящее время проводятся другие судебные разбирательства для выяснения этой проблемы.

В то время как в настоящее время применяемые липид-модифицирующие агенты оказали большую помощь в управлении одним из основных факторов риска, а именно LDL-C, считается, что основные пути, с помощью которых метаболический синдром влияет на атеросклероз, непосредственно не нацелены на эти фармакологические вмешательства. За последние годы разработка нового класса лекарственного средства, антагониста рецептора каннабиноид-1 (CB1), римонабанта, привела к тому, что этот новый фармакологический подход может иметь значение для управления основными причинными факторами, наблюдаемыми в метаболических синдром. Рецепторы CB1 расположены в разных областях мозга и в различных периферических тканях, включая жировую ткань, иммунную систему и сердце (Howlett, 2002). Рецепторы CB1 также расположены в печени и играют важную роль в регулировании метаболизма липидов в печени (Osei-Hyiaman et al., 2005). Показано, что эндоканнабиноидная система переатактивирована на животных моделях ожирения, и было показано, что римонабант вызывает потерю веса и корректирует метаболические возмущения в экспериментальных исследованиях (Cota et al 2003). Недавно два клинических исследования выявили положительные эффекты римонабанта у пациентов с ожирением (Despres et al 2005, Van Gaal et al., 2005). В исследовании Rimonabant in Obesity Europe (RIO-Europe) однолетнее наблюдение показало, что римонабант вызвал значительное снижение веса по сравнению с плацебо, при этом 50,9% пациентов достигли снижения веса больше или равно 5% в группе римонабанта с 20 мг в день. Уровни ЛПНП-плазмы не были затронуты римонабантом, но наибольший интерес, уровни ЛПВП были увеличены на 22,3%, тогда как уровни ТГ снизились на 6,8% в группе лечения. Кроме того, доля пациентов, которые выполнили критерии NCEP-ATP III для метаболического синдрома, была уменьшена на 64,8% у лиц, завершивших лечение. Després и коллеги (2005) недавно продемонстрировали, что римонабант вызвал значительное повышение уровня адипонектина в крови, что невозможно объяснить только единственным уменьшением веса. Кроме того, была обнаружена положительная корреляция между изменениями уровней адипонектина, продуцируемых римонабантом, и изменениями концентраций ЛПВП-C, что свидетельствует о том, что потеря ожирения в брюшной полости и специфический эффект римонабанта на уровнях адипонектина являются одними из важных факторов, объясняющих метаболические эффекты блокатора рецепторов CB-1. Таким образом, римонабант представляется многообещающим препаратом для лечения пациентов с абдоминальным ожирением и связанными с ним состояниями, и остается определить, будет ли эта фармакологическая стратегия долгожданной серебряной пулей для борьбы с чумой атеросклеротической болезни.

Бремя атеросклеротического заболевания является одной из основных проблем общественного здравоохранения в развитых странах, которая тесно связана с современным образом жизни, а именно с гиперкалорической диетой и физической бездеятельностью. Ожирение, особенно висцеральный ожирение, связано с кластеризацией метаболических возмущений, которая называется метаболическим синдромом, и связана с существенно повышенным риском ИБС. Возмущения метаболического синдрома, включая фенотип LDL-C, низкий уровень HDL-C, резистентность к инсулину и адипокины, являются потенциальными путями, с помощью которых активируется иммунная система. Открытие в последние годы наличия и функции толлеподобных рецепторов усилило мнение о том, что многие сигналы опасности могут быть обнаружены и вовлечены в генезис атеросклеротического заболевания. Взаимодействия между жировой тканью, сосудистой стенкой и иммунной системой сложны, и это ключевые игроки, из которых мы должны понимать механизмы, связанные с развитием атеросклероза. В свете последних событий меры по уменьшению воспаления, связанные с метаболическими возмущениями, на самом деле развиты и, надеюсь, в ближайшем будущем могут принести большую пользу для уменьшения «опасности», связанной с нашим современным образом жизни.

Наши исследовательские работы поддерживаются Фондом института сердца Квебека и Канадским институтом исследований в области здравоохранения (CIHR), Оттава, Канада, номером гранта MOP 79342.

Д-р Пибарот проводит канадское кафедру исследований в области клапанных заболеваний сердца, канадские институты исследований здоровья, Оттава, Онтарио, Канада. Д-р Després является научным руководителем Международного кафедры кардиометаболического риска в университете Laval, который поддерживается двумя неограниченными грантами Sanofi-Aventis. Д-р Mathieu является научным сотрудником из Fonds de Recherche en Santé du Québec, Монреаль, Канада.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *