Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2, сосудистая воспаление и сердечно-сосудистые риски

Lipoprotein-Associated Phospholipase A2, Vascular Inflammation and Cardiovascular Risk Prediction
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1994000/

Циркулирующая липопротеинсвязанная фосфолипаза A2 (Lp-PLA2) является маркером воспаления, который играет критическую роль в атерогенезе; его ингибирование может иметь антиатерогенные эффекты. Исследования, проведенные на Западе Шотландского исследования профилактики коронарных артерий (WOSCOPS), Тенденции и детерминанты мониторинга сердечно-сосудистых заболеваний (MONICA) и когорты Роттердама показали, что Lp-PLA2 является независимым предиктором ишемической болезни сердца (ИБС), и ассоциация не ослабляется при многофакторном анализе с традиционными факторами риска и другими воспалительными маркерами. Исследования у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) также показали ассоциации между Lp-PLA2 и сердечно-сосудистым риском. По крайней мере, два последних исследования показали, что Lp-PLA2 является предиктором риска развития инсульта. В целом, эпидемиологические исследования показывают, что измерение Lp-PLA2 в плазме может быть полезным при идентификации людей с высоким риском сердечно-сосудистых событий.

Циркулирующие маркеры воспаления могут прогнозировать сердечно-сосудистый риск. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза A2 (Lp-PLA2) представляет собой фермент, полученный из макрофагов, из суперсемейства фосфолипазы A2, который, как было показано, является независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и будущих событий. В нескольких эпидемиологических и клинических исследованиях изучалась роль Lp-PLA2 в сердечно-сосудистых заболеваниях, и в совокупности данные свидетельствуют о роли использования этого биомаркера в прогнозировании риска.

Связанная с липопротеинами фосфолипаза А2, также известная как ацетилгидролаза, активирующая тромбоциты (PAF-AH), представляет собой 50 кД Ca2 + -зависимую фосфолипазу, отличную от другого макрофагового продукта, секреторного PLA2, 14kD Ca2 + -зависимого фермента (Dada et al 2002). Lp-PLA2 экспрессируется в атеросклеротических бляшках (Hakkinen et al., 1999) и в макрофагах внутри фиброзной крышки опухолей с разрывом человека (Kolodgie et al., 2004). Lp-PLA2 переносится в плазме, преимущественно связанной с липопротеином низкой плотности (LDL) (Caslake et al., 2000). Lp-PLA2 вызывает гидролиз модифицированных фосфолипидов в окисленном LDL (OxLDL), вызванный окислением LDL в среде стенки артерии (MacPhee et al 1999, Ross 1999, MacPhee, 2001), что приводит к получению лизофосфатидилхолина (LysoPC) и окислению жирные кислоты (OxFA) (MacPhee et al 1999). Провоспалительные и атерогенные свойства LysoPC хорошо известны (Quinn et al 1988, MacPhee et al 1999).

Доклинические исследования показали, что ингибирование Lp-PLA2 значительно снижает атерогенез (MacPhee 2001). Первоначальные клинические исследования показывают, что ингибиторы Lp-PLA2 могут блокировать активность фермента в плазме и внутри атеросклеротических бляшек (MacPhee et al 2005). Известно, что статины и фибраты уменьшают сердечно-сосудистые события и уменьшают уровни Lp-PLA2 в плазме (Tsimihodimos et al., 2003, Schaefer et al., 2005). По-видимому, существуют различия между статинами, при этом аторвастатин более эффективен, чем флувастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин для снижения не только ЛПНП-холестерина, но также высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP) (32% -ное снижение с помощью аторвастатина ) и Lp-PLA2 (восстановление 26% аторвастатином) (Schaefer et al., 2005).

Масса Lp-PLA2 измеряется иммуноферментным анализом в плазме человека (тест PLAC ™) (Dada et al., 2002). Кроме того, активность Lp-PLA2 также может быть измерена в плазме человека (Tselepis et al 2002).

WOSCOPS (исследование по профилактике коронарной инфекции на западе Шотландии) — это первичное профилактическое исследование, предназначенное для оценки использования правастатина у людей с гиперхолестеринемией (Packard et al., 2000) (таблица 1). В 2 раза больший риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) наблюдался у пациентов в самом высоком квинтиле уровней Lp-PLA2 по сравнению с теми, которые были в нижнем квинтиле. Подобно Lp-PLA2, риск ИБС был в 2 раза выше в самом высоком квинтиле уровней CRP и количества белых клеток по сравнению с самым низким квинтилем. Однако при многофакторном анализе риск, связанный с уровнями CRP и подсчетами белых клеток, был ослаблен, но ассоциация Lp-PLA2 с риском ИБС оставалась значительной для всех квинтилей (p = 0,005), демонстрируя прочность Lp-PLA2 как независимый маркер ИБС. Следует отметить, что Lp-PLA2 был единственным маркером воспаления, уровень которого не влиял на курение.

Исследования и испытания, демонстрирующие значительную независимую связь между уровнями Lp-PLA2 и сердечно-сосудистыми концами, выраженными либо как HR (самые высокие по сравнению с самым низким тиртином, квартиль или квинтили) или RR на 1 SD

Сокращения: ARIC, риск атеросклероза в сообществах; ИБС, болезнь коронарных артерий; CARDIA, развитие риска развития коронарных артерий у молодых взрослых; HR, отношение рисков; ЛПНП, липопротеин низкой плотности; MONICA, Тенденции и детерминанты мониторинга сердечно-сосудистых заболеваний; RR, отношение рисков; SD, стандартное отклонение; WOSCOPS, западноевропейское исследование профилактики коронарных заболеваний.

Исследование ARIC (риск атеросклероза в сообществах) (Ballantyne et al 2004) было проспективным исследованием, предназначенным для оценки атеросклероза в течение 6 лет у более чем 12 000, по-видимому, здоровых мужчин и женщин среднего возраста. В случае когомологического анализа отношение риска (ОР) 1,78 (показатель достоверности 95% [ДИ], 1,33-2,38) для самого высокого уровня Lp-PLA2 (≥422 мкг / л) и HR 2,53 (1,88-3,40) ) для самого высокого уровня CRP (> 3,0 мг / л). У пациентов с уровнем ЛПНП ниже медианы (<130 мг / дл) уровни Lp-PLA2 и CRP были достоверно и независимо связаны с ИБС даже в полностью скорректированных моделях. Было обнаружено, что у лиц с повышенным уровнем как Lp-PLA2, так и CRP наибольший риск для события CHD (HR 2,95 CI, 1,47-5,94)).

В южно-германском исследовании, изучающем предметы из популяции MONICA (Мониторинг тенденций и детерминант при сердечно-сосудистых заболеваниях), соотношение между уровнями Lp-PLA2 и риском коронарных событий было оценено у 934 здоровых мужчин в возрасте от 45 до 64 лет, которые соблюдались в течение 14 лет (Koenig et al., 2004). У 97 мужчин, перенесших коронарное событие, средний уровень Lp-PLA2 был значительно выше у мужчин, перенесших событие. Увеличение 1 стандартного отклонения (SD) в массе Lp-PLA2 было связано с 37-процентным увеличением риска будущих коронарных событий, даже после контроля за потенциально противоречивыми факторами и CRP. Сочетание высокого Lp-PLA2 (> 290,8 мкг / л) и высокого CRP (> 3 мг / л) последовательно ассоциировалось со статистически значимым увеличением риска будущих коронарных событий, предполагая, что эти биомаркеры могут быть взаимодополняющими при определении высокого -обрезать предметы.

Исследование Роттердама было популяционным последующим исследованием в 7983 предметах в возрасте 55 лет и старше. Oei и др. (Oei et al., 2005) провели случайное когортное исследование, включающее 308 случаев ИБС, и случайную выборку из 1820 пациентов. По сравнению с первым квартилом активности Lp-PLA2, с несколькими факторами с ЧСС для второго, третьего и четвертого квартилей были 1,39 (95% ДИ, 0,92-2,10), 1,99 (95% ДИ, 1,32-3,00) и 1,97 (95% ДИ, 1,28-3,02) соответственно (p для тренда = 0,01). Таким образом, исследование Роттердама дает дополнительные доказательства для ассоциации между Lp-PLA2 и CHD, независимо от других факторов риска.

В одном небольшом исследовании (Blake et al 2001) не было выявлено независимой связи между уровнями Lp-PLA2 и риском развития ИБС. При однофакторном анализе средние уровни Lp-PLA2 были значительно выше по сравнению с контрольной группой, но контрольная величина Lp-PLA2 ослаблялась после корректировки других сердечно-сосудистых факторов риска. В этом исследовании было изучено небольшое число женщин, многие из которых были на гормональной терапии, что может объяснить разрозненные наблюдения в этом исследовании по сравнению с другими, показывающими взаимосвязь между уровнями Lp-PLA2 и риском развития ИБС.

В исследовании 148 мужчин 48 с ангиографически подтвержденной болезнью коронарных артерий (ИБС) 46, у которых был инфаркт миокарда, по крайней мере за 1 год до исследования, и 54 нормальных контролируемых в возрасте контрольной группы (Caslake et al., 2000), повышенные уровни Lp-PLA2 были обнаружены у пациентов с ангиографическим САПР по сравнению с нормальными пациентами, независимо от ЛПНП и других факторов риска, включая курение и систолическое артериальное давление. Другое исследование (Khyseyinova et al 2005) у немецких пациентов с ангиографическими показаниями САПР и у доноров крови, сопоставимых по возрасту и полу, подтвердило, что концентрации Lp-PLA2 были значительно выше в случаях, чем при контроле; дополнительное отношение шансов возраста и пола (OR) для присутствия САПР было 1,61 (95% ДИ, 1,07-2,44), когда верхний квартиль распределения Lp-PLA2 сравнивался с нижним квартилем. Корректировка традиционных сердечно-сосудистых факторов риска и потребления статинов приводила к ОР 2.04 (1.19-3.48). Дополнительное исследование (Brilakis et al 2005) у 504 пациентов в клинике Майо, проходящих клинически выраженную коронарную ангиографию, продемонстрировало более высокие уровни Lp-PLA2, было связано с большим риском событий: HR на SD составлял 1,28 (95% ДИ, 1,06- 1,54, p = 0,009) и оставался значительным после корректировки клинических и липидных переменных и CRP.

Связь между Lp-PLA2 (массой и активностью) и кальцификацией коронарных артерий (CAC) у молодых людей была исследована во внутриутробном исследовании с использованием случайного контроля с использованием данных исследования развития риска коронарной артерии в молодом возрасте (CARDIA) (Iribarren et al. 2005). Масса и активность Lp-PLA2 были значительно выше в случаях, чем при контроле. ОР кальцинированной коронарной бляшки на 1 инкремент SD составлял 1,40 (1,17 — 1,67) и 1,39 (1,14 до 1,70) для массы и активности Lp-PLA2 соответственно; эта зависимость не зависела от LDL-холестерина. После корректировки для множественных ковариатов статистически значимая связь оставалась для массы Lp-PLA2 (1,28, 95% ДИ, 1,03-1,60), но не для активности. Таким образом, Lp-PLA2 (измеренный как масса), по-видимому, участвует в раннем САС.

Недавно Oei и др. (Oei et al., 2005) сравнили 110 случаев ишемического инсульта с случайной выборкой из 1820 пациентов в случае когортного анализа в исследовании Роттердама, а также сообщили о значительной связи между активностью Lp-PLA2 и ишемическим инсультом. По сравнению с первым квартилем активности Lp-PLA2, с чередованием МЧК с ионами ишемического инсульта были установлены 1,08 (95% ДИ, 0,55-2,11), 1,58 (95% ДИ, 0,82-3,04) и 1,97 (95% ДИ, 1,03 3.79) (p для тренда = 0,03). В дополнительном анализе исследования ARIC была изучена связь между Lp-PLA2, CRP, традиционным фактором риска (РЧ) и инсультом в течение 6 лет (Ballantyne et al 2005). Оба Lp-PLA2 и CRP были связаны с инсультом после корректировки по возрасту, полу и гонке с HR 2,16 для самого высокого по сравнению с самым низким тиртином Lp-PLA2 и 2,64 для CRP. В модели, включающей CRP и Lp-PLA2 с традиционными RFs плюс индекс массы тела (ИМТ), триглицериды и антигипертензивные препараты, самый высокий уровень Lp-PLA2 имел HR от 2,04 (1,23-3,38, p <0,01). Лица с высоким уровнем как CRP, так и Lp-PLA2 подвергались наибольшему риску после корректировки традиционных факторов риска.

Таким образом, как Lp-PLA2, так и CRP могут быть взаимодополняющими за пределами традиционных факторов риска для идентификации людей с повышенным риском развития инсульта. Воспаление может играть роль в этиологии инсульта, отраженное, по крайней мере, у некоторых пациентов повышенными уровнями воспалительных биомаркеров, а противовоспалительные свойства статинов могут иметь решающее значение для их благотворного влияния на снижение инсульта.

Lp-PLA2 играет важную роль в атерогенезе и может быть маркером воспаления (Sudhir 2005). Ингибирование Lp-PLA2 может оказывать антиатерогенное действие. Исследования из групп WOSCOPS и MONICA показали, что ассоциация Lp-PLA2 с ИБС не ослабляется при многофакторном анализе с другими воспалительными маркерами и традиционными факторами риска. Два последних исследования показали, что Lp-PLA2 является предиктором риска развития инсульта. Измерение Lp-PLA2 в плазме может быть полезно для выявления субъектов с высоким риском для будущих сердечно-сосудистых событий.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *