Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Стенд для лечения наркозависимости: обзор и обновление

Drug-Eluting Stent: A Review and Update
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993957/

Развитие стента стало значительным успехом в лечении обструктивной болезни коронарных артерий с момента введения баллонной ангиопластики. Однако неоинтимальная гиперплазия, возникающая внутри стента, ведущая к рестенозу в стенте, является основным препятствием для долгосрочного успеха чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Недавнее внедрение стентов с лекарственным покрытием (DES) вносит важный прорыв в интервенционную кардиологию. Многие крупные рандомизированные клинические испытания с использованием DES продемонстрировали значительное снижение ангиографического рестеноза и реваскуляризации целевого сосуда по сравнению с голыми металлическими стентами. Результаты этих исследований также подтверждают доказательства повседневной практики и неконтролируемых клинических испытаний. Тем не менее, расширенные применения DES, особенно при лечении сложных поражений, таких как левый основной ствол, бифуркация, повреждения подкожной вены или рестеноз в стентах, по-прежнему находятся на стадии оценки с продолжающимися исследованиями. При наличии различных типов DES на рынке проблема стоимости не должна быть сдерживающим фактором, и DES в конечном итоге будет экономически выгодным вариантом для всех пациентов. Принятие DES во всех чрескожных коронарных вмешательствах может стать реальностью в ближайшем будущем. В этой обзорной статье мы суммируем недавнюю разработку и прогресс DES, а также сравниваем и обновляем результаты клинических испытаний.

После появления катетеризации сердца в конце 1920-х годов и развития коронарной ангиографической технологии в конце 1950-х годов баллонная ангиопластика (БА) была введена в середине 1960-х годов. Воздушная баллонная ангиопластика была впервые применена к реваскуляризации бедренной, подколенной и почечной артерий и была адаптирована к коронарным артериям в конце 1970-х годов (Forssmann 1929; Dotter and Judkins 1964; Hurst 1985, 1986). Существовали важные ограничения коронарного БА, в том числе риск неконтролируемого разрушения зубного налета и сосудистой отдачи, что может привести к перипроцедурной коронарной окклюзии и инфаркту миокарда и 20% -40% случаев рестеноза в течение 6-12 месяцев после успешной реваскуляризации, что ставит под угрозу долгосрочный прогноз (Miller et al., 1999). В конце 1980-х и начале 1990-х годов были разработаны различные методы атерэктомии, такие как вращательная атерэктомия (ротабилизация), эксимер-лазерная коронарная ангиопластика (ELCA) и направленная коронарная аэректомия (DCA), но эти устройства существенно не улучшили долгосрочный результат из-за отсутствие влияния на скорость рестеноза (Mueller et al 1995; Karthikeyan et al., 2004). С другой стороны, металлическая сетка лесов, называемая стентом, была разработана в течение того же периода для предотвращения рестеноза после БА. Клиническая эффективность стента по сравнению с обычным БА изучалась в двух важных клинических испытаниях. Исследование стеноза стеноза в Северной Америке (СТРЕСС) показало более низкую скорость ангиографического рестеноза (31,6% против 42,1%) и более низкую реваскуляризацию (ТВР) мишени (10,2% против 15,4%) в группе стентов, чем в группе БА (Fischman et al. 1994). Европейское сравнение имплантации баллон-расширяемого стента с БА у пациентов с болезнью коронарной артерии в группе исследований Benestent показало сходное, но более впечатляющее снижение рестенотической скорости (22% против 32%) (p = 0,02) и показатель TVR (13,1% против 22,9%) (р = 0,005) в группе стентов по сравнению с группой БА (Serruys et al., 1994). Основываясь на результатах этих двух исследований, баллон-расширяемый стент Palmaz-Schatz (Cordis Corp., Johnson and Johnson Company, Уоррен, Нью-Джерси, США) был одобрен в качестве первого голого металлического стента (BMS) для планового использования продуктами питания и лекарственными средствами Администрация (FDA) в 1994 году после стентирования стента Gianturco-Roubin (Cook Inc, Bloomington, IN, USA) была одобрена в качестве первой BMS для острого закрытия в 1993 году (Mueller et al 1995). Однако внезапная окклюзия сосуда из-за подострого тромбоза стента (SAT) и позднего рестеноза стента (ISR) является двумя основными осложнениями, которые первоначально возникали при широко распространенном использовании BMS. Хотя показатель SAT был снижен примерно до 1% при адекватной антитромбоцитарной терапии (т. Е. Аспирин и клопидогрель), заболеваемость ISR по-прежнему является препятствием для долгосрочного успеха процедуры стентирования (Schomig et al 1996, 1997). Когда использование BMS было расширено в группах повышенного риска рестеноза пациентов, таких как больные с небольшим сосудом, длинные и бифуркационные поражения, а также сахарный диабет, ISR и TVR повышались до 50-60% и 30-50% %, соответственно (Yokoi et al 1996). В конце 1990-х годов были проведены обширные исследования для поиска решения проблемы ISR. Брахитерапия с введением радиоактивных устройств в коронарную артерию была первоначально разработана для предотвращения ISR (Raizner et al., 2000). Несмотря на умеренный успех, брахитерапия имела такие ограничения, как поздний тромбоз, географическое несоответствие, относительно высокая стоимость и потребность радиационных онкологов, что сделало его непригодным для широко распространенной и обычной клинической практики (Raizner et al., 2000). В период, когда брахитерапия стала лечением выбора рестеноза в стентах, клинические испытания стентов с лекарственным покрытием (DES) продемонстрировали первозданный результат с очень высоким уровнем успеха и очень низкой частотой рестеноза стента. DES теперь стал основной терапией стеноза коронарной артерии из-за ожидаемой очень низкой скорости рестеноза в стентах, а брахитерапия ушла в прошлое.

В патогенезе ISR участвуют три различных процесса, как показано на рисунке 1. Они включают: (1) немедленное отталкивание после повреждения растяжения, (2) отрицательное артериальное ремоделирование и (3) неоинтимальную гиперплазию (Hoffmann et al 1996; Mintz et al 1996, Liu et al 2002, Muhlestein et al 2002). Упругая отдача — это немедленная усадка сосуда после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) из-за упругих свойств артериальной стенки, которая обычно возникает в течение 24 часов после процедуры. Негативное ремоделирование — это процесс локального сокращения артериальной стенки и сужения просвета в поврежденном сосудистом сегменте. Это может быть связано с процессом заживления, а также с взаимодействием между эндотелиальными клетками и неламинарным кровотоком (Liu et al., 1989). Неоинтимальная гиперплазия — это пролиферация и миграция клеток гладкой мускулатуры из среды, возможно, циркулирующих клеток из костного мозга в интиму, а затем посягающих на просвет сосудов (Liu et al 1989). Отрицательное ремоделирование и неоинтимальная пролиферация обычно происходят через недели и месяцы после ЧКВ (Liu et al 1989). Первые два патологических процесса были основными причинами рестеноза в БА, но в основном были устранены с помощью стента. Третий механизм, неоинтимальная гиперплазия, становится единственным основным механизмом в патогенезе ISR (Virmani and Farb 1999).

Патофизиология рестеноза стента и механизмы действия различных терапевтических средств.

Сокращения: ECM, внеклеточный матрикс; SMC, гладкомышечные клетки.

Сразу после стентирования обнаженная эндотелиальная поверхность и нарушенная медиальная ткань стенки артерии из-за механической травмы вызвали воспалительный процесс, который привел к адгезии, активации и агрегации тромбоцитов, а затем отложение фибрина и образование тромбов в стенте (тромботическая фаза: день 0-3) (Liu et al., 1989). Эти микротромби, а также растяжение повреждения стенки сосуда притягивают воспалительные клетки, такие как макрофаги и лимфоциты, которые демаргируют из кровотока, а также из васа вазорума (этап рекрутинга: день 3-8). Эти воспалительные клетки стимулируют производство различных факторов роста и цитокинов локально, которые активируют спящие (G0-фаз) сосудистые гладкомышечные клетки в средах, а также, возможно, набирают циркулирующие стволовые клетки для повторного входа в клеточный цикл и репликации. Эти пролиферирующие гладкомышечные клетки впоследствии мигрируют в интиму и тромб в просвете стента и в конечном итоге образуют неоинтимальный слой в просвете стента (пролиферативная фаза: день 8, заживление) (Schwartz et al., 2003). Несмотря на то, что клеточная пролиферация прекращается через 2 недели после первоначальной травмы, эти гладкомышечные клетки продолжают продуцировать обильный внеклеточный матрикс, что приводит к увеличению объема неоинтимитов. Если этот процесс неоинтимального роста буйный и значительно посягает на просвет сосудов, он приведет к ISR (Schwartz et al., 2003). Поскольку более глубокая травма стенки сосуда стимулирует более высокую степень неопластической гиперплазии, травма развертывания стента на самом деле вызывает больше роста неоинтимальной ткани, чем травма БА (Schwartz et al 1992).

Основные процессы ISR, активации и репликации гладкомышечных клеток происходят локально в месте повреждения. Поэтому одним из наиболее логичных подходов является система доставки лекарств на основе стентов, чтобы локально доставить соответствующую концентрацию эффективного агента, чтобы остановить этот процесс без системной токсичности. Эффективная система будет состоять из трех компонентов: (1) металлической платформы, (2) носителя носителя лекарственного средства, который хранит терапевтический агент, а также позволяет агенту диффундировать в сосудистую ткань контролируемым образом и (3) эффективный терапевтический агент, который уменьшает неоинтимальный рост, вызванный имплантацией стента. Сечение стойки стента с типичной конфигурацией покрытия показано на рисунке 2. Поэтому идеальным DES для достижения максимальной клинической эффективности и безопасности является тот, который требует оптимизации этих трех основных параметров.

Поперечное сечение стойки стента с полимерным покрытием, нагруженным лекарством.

Влияние различных конструкций стентов на схему распределения лекарственного средства было тщательно изучено в экспериментальных исследованиях, а также проверено в клинических испытаниях (Hwang et al., 2001; Takebayashi et al., 2004). Недавние экспериментальные данные показывают, что конфигурация стойки стента непосредственно определяет характер и степень доставки лекарств, достигаемую DES (Hwang et al 2001). Простая близость стентов к сосудистой ткани не обеспечивает адекватную доставку и распределение лекарств, поскольку большинство неравномерного распределения обнаружено в слоях артерии, ближайшей к стенту (Hwang et al., 2001). После развертывания даже высоколипидорастворимых и быстро диффундирующих агентов гомогенная доставка лекарств по всему сосуду с однородной концентрацией на разных глубинах стенки сосуда не была достигнута в их исследовании. В том же исследовании было установлено, что однородность распределения лекарственного средства увеличивается с номером стойки, а также в значительной степени зависит от структуры распределения расположений. Поэтому для оптимизации распределения лекарств важно симметричное расширение стентов с однородным распределением распорок (рис. 3). Важность этой концепции была дополнительно подтверждена недавним клиническим исследованием с использованием Sirolimus-элюирующего стента (SES) (Takebayashi et al 2004). В последнем исследовании неравномерное распределение распорных стентов и большее расстояние между стойками после имплантации стента приводили к более неоинтимальной гиперплазии (Takebayashi et al., 2004). Хотя на сегодняшний день разработано большое количество конструкций стентов, в настоящее время наиболее часто используется только многоклеточный дизайн; они могут быть отнесены к категории «закрытые ячейки» и «открытые ячейки» (Rogers 2002). Закрытый клеточный стент имеет равномерное расширение клеток и постоянное расстояние между ячейками при развертывании в изогнутом сосудистом сегменте, что дает более равномерное распределение лекарственного средства (Rogers 2002). Стенд с открытой ячейкой имеет больший разброс в поверхностном покрытии между внутренней и внешней кривизнами в изогнутом сегменте, но дает лучшую конформность с изогнутой поверхностью за счет менее равномерного распределения лекарственного средства (рисунок 3) (Rogers 2002). Большинство существующих BMS используют дизайн закрытых ячеек. Таким образом, оптимальная конструкция стента для доставки лекарств должна иметь большую площадь поверхности стента, небольшой зазор в ячейке и минимальную деформацию стойки после развертывания, сохраняя при этом конформность, радиальную поддержку и гибкость для достижения сложных коронарных поражений.

Равномерное против неравномерного распределения лекарственного средства в закрытых клетках по сравнению с стентами с открытыми ячейками показано на продольных участках стенки сосуда после развертывания стента с лекарственным покрытием. Концентрация лекарственного средства была показана в интенсивности цвета в колонке. Верхний красно-коричневый цвет — самый высокий и более низкий синий цвет — самая низкая концентрация препарата. (Верхняя панель). Поперечное сечение сосуда после развертывания стента с лекарственным покрытием представляет собой неоднородное расстояние между стойками, что приводит к неравномерному распределению лекарственного средства (нижняя панель).

Для DES разработано много методов покрытия стентов с помощью препаратов (рисунок 4). Некоторые препараты могут быть связаны непосредственно с металлическим стентом (например, простациклин, паклитаксел), но большинство агентов необходимо связывать с матричным полимером, который действует как резервуар для лекарственного средства для обеспечения удерживания лекарственного средства во время его развертывания и равномерного распределения на стенте (Sousa et al., 2003a). Типы, составы и конструкции полимеров, покрытых стентом, диктуют элюирующий кинетику выдержки времени выдержки препарата в течение нескольких недель или месяцев после имплантации in situ. Материалы для покрытия можно классифицировать как органические и неорганические, биоиодируемые и небиообразуемые, а также синтетические и природные вещества (Sousa et al 2003a). Как правило, для долгосрочного применения используют небиообразуемый полимер, чтобы предотвратить запуск воспалительного процесса. Наиболее успешно испытанные DES на сегодняшний день покрыты синтетическими полимерами; поли-н-бутилметакрилат и полиэтилен-винилацетат с сиролимусом и сополимер поли (лактид-со-Σ-капролактон) со стентами, образующими паклитаксел. Все природные органические материалы являются био- и гемо-совместимыми (Ratner 1993, De Scheerder et al., 2000). Фибрин, целлюлоза и альбумин были протестированы на животных моделях, но только фосфорилхолин используется для клинических целей. Фосфорилхолин является природным фосфолипидным полимером с меньшим потенциалом для вызывания воспаления и препятствует реэндотелиализации поверхности стента (Lewis et al 2002). Стенты BiodivYsio® представляют собой имеющиеся в настоящее время стенты с фосфорилхолином (Galli et al., 2000). Неорганические вещества также были испытаны для покрытия на поверхности стента для улучшения электрохимических свойств. Одним из примеров является стент, покрытый непористым керамическим слоем толщиной 300 мкм, содержащим нанокавры, нагруженные такролимусом (Grube et al., 2003).

Различные типы системы доставки лекарств на основе стента: (A) Препарат, высвобождаемый путем диффузии из полимера, (B) Препарат, высвобождаемый путем диффузии через покрытие с компенсацией, (C) Препарат, высвобождаемый при набухании покрытия, (D) Выделение лекарственного средства непосредственно из покрытия, (E) Препарат, загружаемый в поры или резервуар в стенте, (F) Выделение лекарственного средства путем эрозии полимерного покрытия, (G) Препарат, загружаемый в нанопористый резервуар в покрытии, (H) Наркотик, загруженный между слоями покрытия, (I) Препарат, высвобождаемый путем гидролиза или ферментативного действия из полимера, (J) струя Bioerodable полимерного покрытия.

Многие агенты с противовоспалительными или антипролиферативными свойствами были включены на поверхность стента и испытаны клинически (таблицы 1 и 2). Многие агенты, перечисленные в таблицах, имеют более одного механизма действия. Общий механизм действия большинства этих препаратов заключается в прекращении прогрессирования клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК. В эту категорию попадают Everolimus, sirolimus, tacrolimus (FK-506), ABT-578, интерферон, дексаметазон и циклоспорин. Показано, что сиролимус и его производные уменьшают утолщение интимы (Sousa et al 2001, Sousa, Costa, et al., 2003). Стенд BiodivYsio, покрытый дексаметазоном, также показал умеренную и умеренную выгоду в снижении рестеноза (Liu et al 2002). Паклитаксел одобрен для клинического применения, а ABT-578 также представляется многообещающим (Meredith 2003). Ангиопептин и с-myc-антисмысловые также были протестированы в клинических испытаниях. Ингибиторы миграции (например, батимастат) направлены на то, чтобы предотвратить перемещение гладкомышечных клеток во внутреннюю часть стента. Если клетки гладкой мускулатуры мигрируют на просветную сторону стента, они могут продуцировать внеклеточный матрикс и сузить просвет сосудов (Tanabe, Regar и др., 2004). Следовательно, ингибирование миграции клеток гладких мышц может иметь терапевтические применения для предотвращения ISR. Примерами таких соединений являются батимастат и галофугинон (Tanabe, Regar и др., 2004). Батимастат ингибирует ферменты матриксной металлопротеиназы и предотвращает деградацию матрицы, которая необходима клеткам, чтобы освободить себя от перемещения и вторжения в область стента (Chevalier, 2002). Тем не менее, клиническое исследование с использованием батимастатного покрытого стента не показало снижения частоты рестеноза по сравнению с BMS (Chevalier, 2002). Повышенные целебные факторы способствуют заживлению сайта имплантации стента путем снижения агрегации тромбоцитов и увеличения скорости повторной эндотелизации (Tanabe, Regar и др., 2004). Эстрадиолы и соединения доноров оксида азота могут также воспроизвести этот эффект (Abizaid 2003; Constantini 2003). Уникальным подходом к продвижению процесса заживления было использование стентов с покрытием из CD34-антител с целью захвата циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников (Tanabe, Regar и др., 2004). В этой экспериментальной модели поверхность стента была полностью повторно эндотелизирована в течение 48 часов после развертывания стента (Tanabe, Regar и др., 2004). Первое человеческое клиническое исследование с использованием стента с покрытием из CD34-антител было завершено в результате безопасности и осуществимости лечения болезни коронарной артерии de novo (Aoki et al 2005). Поэтому идеальный агент должен оказывать достаточное антиретенозное действие, но также допускать реэндотелиализацию и адекватное исцеление сосудов в месте имплантации. Он также должен иметь незначительные или отсутствующие системные эффекты (Marx et al 1995; Sousa et al 2003a, 2003b). Было доказано, что только 2 антипролиферативных агента, сиролимуса и паклитаксела эффективны в клинических испытаниях (Sousa et al 2003a, 2003b).

Агенты, используемые в стентах с лекарственным покрытием

Сокращения: ECM, внеклеточный матрикс; EPC, эндотелиальные клетки-предшественники; NO, оксид азота; PCNA, ядерный антиген пролиферирующих клеток; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов; QP-2, 7-гексаноилтаксол.

Клинические испытания с использованием агентов, исключающих сиролимус и паклитаксел

Сокращения: MPA, микофенольная кислота; ПК, фосфорилхолин; СВ, малый сосуд.

Sirolimus (рапамицин), продукт ферментации Streptomyces hygroscopicus, был обнаружен в 1977 году как противогрибковый макролидный антибиотик с мощными иммунодепрессивными свойствами (Poon et al 1996, Marx et al., 2001; Sousa, Sousa, et al., 2003). Поскольку сиролимус является липофильной молекулой, он легко диффундирует через клеточные мембраны сосудистых гладкомышечных клеток и лейкоцитов. Однажды в цитоплазме он связывается с высоким сродством к специфическому внутриклеточному белку (FKBP12), и полученный комплекс ингибирует регуляторный фермент, называемый ТОР (мишень рапамицина). В конечном счете он блокирует прогрессирование клеточного цикла от фазы G1 до S и, следовательно, ограничивает репликацию и пролиферацию гладких мышц (Poon et al 1996, Marx et al., 2001; Sousa, Sousa, et al., 2003).

Паклитаксел является противоопухолевым средством, первоначально выделенным из коры тихоокеанского тисового дерева Taxus brevifolia (Schiff et al 1979, Sollott et al 1995). Он был одобрен FDA для лечения рака груди и яичников в 1992 году. Это также липофильная молекула, которая легко диффундирует через клеточные мембраны и оказывает сильное стабилизирующее действие на микротрубочки (Schiff et al., 1979; Sollott et al., 1995). Поскольку разбор микротрубочек имеет важное значение для прогрессирования фазы G2-M в митотическом клеточном цикле, стабилизация микротрубочки ингибирует митоз клетки гладких мышц, а также ингибирует миграцию клеток. Это уменьшает инфильтрацию сосудистых гладкомышечных клеток и лейкоцитов в зону повреждения, вызванного стентом (Schiff et al., 1979; Sollott et al., 1995).

Силимус-элюирующий стент Cypher ™ (Cordis Corp, Johnson and Johnson Company, Майами, Флорида, США) был одобрен FDA в апреле 2003 года. Он покрыт слоем невращающегося полимера толщиной 5 мкм-10 мкм, который включается с сиролимусом (140 мкг сиролимуса / см2 площади поверхности стента). Дополнительный верхний слой наносят на него как диффузионный барьер, который обеспечивает средство для контролируемого высвобождения лекарственного средства. Он сконструирован таким образом, что примерно 80% общей дозы агента высвобождается через 4 недели, а остальная часть в течение следующих 2 недель (Wong and Chan, 2004). Второй коммерчески доступный DES — стент Taxus ™ (Boston Scientific, Natrick, MA, USA), который имеет запатентованную платформу, стент Express ™ и покрыт патентованным полимером (Translute ™), нагруженным 1 мкг паклитаксела / мм2 площади поверхности стента. Несмотря на то, что существуют три препарата с высвобождением лекарственного средства (медленный, умеренный и быстрый), в клинических испытаниях тестировались только препараты с умеренным и замедленным высвобождением (Sahatjian 2003, Waugh and Wagstaff 2004). Форма умеренного высвобождения (MR) стента Taxus позволяет начать первоначальное высвобождение болюса в течение первых 48 часов после стентирования, после чего следует высвобождение низкого уровня, по крайней мере, в течение следующих 10 дней. В первые 10 дней после высвобождения лекарственного средства препарат с медленным высвобождением (SR) стента Taxus имеет концентрацию высвобождения лекарственного средства в 8-10 раз ниже, чем концентрация препарата MR. Только рецептура SR используется в одобренных FDA стентах Taxus. (Sahatjian 2003, Waugh and Wagstaff, 2004).

Первоначальное исследование эффективности сиролимус-элюирующего стента (SES), исследование First In Man (FIM), состояло из 45 пациентов с стенокардией (Sousa et al 2001, Sousa, Costa, et al., 2003). Не было серьезных неблагоприятных сердечных событий (MACE); т.е. смерть, инфаркт миокарда, трансплантация коронарного шунтирования или реваскуляризация очага поражения (TLR) при 1- и 2-летнем клиническом наблюдении; только минимальная неоинтимальная гиперплазия внутри стента при ангиографическом и внутрисосудистом ультразвуке (IVUS) в течение 1 года; и 10% TVR для всей когорты через 2 года (Sousa et al 2001; Sousa, Costa, et al 2003). В первом рандомизированном клиническом исследовании SES, RAVEL (рандомизированное исследование с использованием силолимус-элюирующего Bx Velocity баллон-расширяемого стента), сравнивали стент Cypher с стентом BMS-Bx Velocity в одиночном, некомплексном поражении нативных коронарных артерий. Результаты исследования RAVEL заметно показали 0% бинарный рестеноз в группе SES против 26,6% в группе BMS с 6-месячным наблюдением и 5,8% MACE в группе SES против 28,8% (p <0,001) в группе BMS при наблюдении за 1 годом (Morice et al 2002, Serruys et al 2002). Влияние SES на более сложные поражения было подтверждено в более крупном американском исследовании; SIRIUS (Sirolimus-покрытый Bx Velocity расширяемый баллонный стент при лечении пациентов с поражением коронарной артерии de novo). Сириус включал большую часть пациентов с высокорисковыми особенностями рестеноза, таких как диабет, более мелкие сосуды и более длительное поражение, требующее перекрытия стентов. Это исследование показало, что частота рестеноза составляет 8,9% в группе SES против 36,3% (p <0,001) в группе BMS ангиографически с 9-месячным наблюдением (Moses et al., 2003). Дополнительные аналогичные испытания SIRIUS с использованием SES в Европе и Канаде (E- и C-SIRIUS) показали последовательные, впечатляющие результаты. Эти два исследования включали в себя в общей сложности 452 пациента и имели показатель бинарного рестеноза 5,9%, 2,3%, соответственно, в группе SES против 42,3%, 52,3% (p = 0,0001, p <0,001) в группе BMS. Коэффициент MACE составлял 8,0%, 2,0%, соответственно, в группе SES против 22,6%, 19,0%, соответственно (p = 0,0002, p = 0,0002), в группе BMS. Показатель TLR составлял 4,0%, 4,0% в группе SES против 20,9%, 18% соответственно (р <0,0001, р = 0,05), в контрольной группе - через 9 месяцев (Schofer et al., 2003; Schampaert et al 2004). Результаты этих клинических испытаний приведены в таблице 3.

Резюме рандомизированных контролируемых исследований сиролимус-элюирующего стента и голого металлического стента

Сокращения: RAVEL, рандомизированное исследование с сиролимусом-элюирующим стенозом, расширяемым баллонами, для лечения пациентов с поражением коронарной артерии de novo; SIRIUS, Sirolimus-BX Velocity stent для лечения пациентов с поражением коронарной артерии de novo; E- & C-SIRIUS, European- & Canadian-SIRIUS; MACE, основные неблагоприятные сердечные события; месяцев, месяцев; RVD, диаметр контрольного сосуда; TLR, реваскуляризация целевого поражения; TVR, реваскуляризация целевого сосуда.

примечание: все средние поздние потери в просвете были в сегменте, за исключением RAVEL, который был в состоянии.

В отличие от SES, паклитаксел и его производные изучались в различных покрытиях и конструкциях стентов. В основном было 3 типа паклитаксельных покрытий: (1) 7-гексаноилтаксол, который использовал полиакрилатные рукава в качестве механизма высвобождения, испытанного в исследовании SCORE (исследование для сравнения скорости рестеноза между кестером и QuaDS-QP2); (2) стент с паклитакселом (PES), который использовал неполимерное покрытие в качестве платформы, испытанной в 3 других испытаниях; ELUTES (европейская оценка стента с паклитакселом), ASPECT (азиатское исследование с использованием паклитаксел-элюирующего стента) и DELIVER (система коронарного стента с коротким стенозом RX ACHIEVE с покрытием из паклитаксела [CSS] по сравнению с стентом нержавеющей стали RX ML PENTA при лечении фокального детектора novo коронарных поражений); и (3) PES, который использовал полимерное покрытие в качестве платформы, испытанной в испытаниях TAXUS I-VI (Grube et al 2002, Hong et al 2003, Gershlick et al., 2004, Lansky et al., 2004). За исключением ПЭП с полимерным покрытием, два других типа покрытия не были очень подходящими или полезными (Grube et al., 2002, Hong et al., 2003; Gershlick et al., 2004; Lansky et al., 2004). Первоначальное технико-экономическое обоснование PES на основе полимеров, TAXUS I, было проведено в Европе, где была продемонстрирована возможность использования SR-PES для лечения коротких (<15 мм) de novo поражений (Grube et al., 2003). TAXUS II был первым рандомизированным испытанием, использующим как SR-, так и MR-PES с бинарным рестенозом в 5,5% в SR и 8,6% в МР, соответственно, против 21,9% в группе BMS (Colombo et al 2003). TAXUS III был осуществимым испытанием SR-PES в ISR в результате возможного и безопасного использования при лечении ISR у 28 пациентов с показателем MACE 29% (Tanabe et al., 2003). TAXUS IV, основное основное американское исследование PES по сравнению с BMS, показало значительное снижение скорости TLR (4,4% против 15,1%, p <0,0001), TVR-показатель (7,1% против 17,1%, p <0,0001) и композитный MACE (10,8% против 20,0%, р <0,0001) (Stone et al 2004). TAXUS VI был рандомизированным испытанием с использованием MR-PES в сложных поражениях, таких как очень длинные поражения или повреждения в небольших сосудах. Результаты показали, что частота бинарного рестеноза стента составляет 12,4% против 35,7% (p <0,0001), скорость TLR 6,8% против 18,9% (p = 0,0001) и скорость TVR 9,1% против 19,4% (p = 0,0027) при сравнении PES с рычагом BMS через 9 месяцев (Dawkins 2004a; Grube 2004). Результаты опубликованных рандомизированных контролируемых исследований с использованием PES приведены в таблице 4.

Резюме рандомизированных контролируемых исследований стента с паклитакселом и стентами из голого металла

Сокращения: MACE, основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события; МР, умеренный выпуск; RVD, диаметр контрольного сосуда; SR, медленное высвобождение; TLR, реваскуляризация целевого поражения; TVR, реваскуляризация целевого сосуда.

В клинических испытаниях также изучались стенты, покрытые аналогами рапамицина, ABT-578 и everolimus. В ENDEAVOR I (рандомизированное контролируемое испытание для оценки безопасности и эффективности коронарного стента с двигателем Medtronic AVE ABT-578-eluting) в исследованиях, связанных с сердечной коронарной артерией de novo), ABT-578 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA ) с покрытием из кобальтового сплава (стент водителя, Medtronic Inc, Миннеаполис, MN, США) использовали для лечения 100 пациентов с поражениями de novo. Результат показал 0,33 мм ангиографической потери позднего люмена в стенке через 4 месяца и 0,58 мм при однолетнем наблюдении. Частота отказов целевого сосуда была сопоставима с результатами SIRIUS или TAXUS IV (Meredith 2003). ENDEAVOR II и III являются крупными поворотными испытаниями для ABT-578, и результаты ожидаются. БУДУЩЕЕ (впервые было использовано для уменьшения рестеноза с помощью эверолимуса). Исследования I и II были разработаны для демонстрации безопасности и осуществимости эверолимус-элюирующего стента (Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария) у небольшого населения с очаговой коронарной артерией поражений с поломкой позднего люмена в размере 0,12 мм, низкой скоростью TLR (4,3%) и очень низкой скоростью MACE (6,4%) при 6-месячном наблюдении (Costa et al 2003). В настоящее время продолжается большое клиническое испытание для everolimuseluting стента.

Реестры «реального мира» важны, потому что пациенты в клинических испытаниях DES являются высоко отобранными группами пациентов, и в эти клинические испытания не включены пациенты с высокорисковыми поражениями для рестеноза, такие как мелкие сосуды, очень длинные поражения, поражения ости, левые основные поражения, бифуркационные поражения, полностью закупоренные и подкожные вены, а также поражения при остром инфаркте миокарда. Тем не менее, эти реестры собирают клинические результаты использования DES в невыбранном населении для дальнейшей проверки его клинической эффективности. В настоящее время SES имеет 2 основных регистра, ИССЛЕДОВАНИЕ и E-Cypher. PES имеет 3 основных регистра, WISDOM, MILESTONE II и ПРИХОД. ИССЛЕДОВАНИЕ (стент, подвергнутый рапамицину, оцененный в Роттердамской кардиологической больнице) реестр представляет собой одноцентровый реестр неограниченного использования СЭС у всех пациентов с поражениями de novo для оценки безопасности и эффективности в повседневной практике в 1-летний период по сравнению с контрольная группа, получившая BMS в предыдущем году. Этот реестр имел отличные результаты с более низкой скоростью TLR (5,1% против 10,9%) и скоростью MACE (9,7% против 14,8%) (Lemos, Serruys, et al 2004).

E-Cypher является международным интернет-реестром SES, который зарегистрировал всех пациентов, получавших одну и более SES с текущим набором более 12 000 пациентов на 275 международных сайтах и ​​более 80% пациентов, имеющих право на получение помощи, на 6-месячном контроле. Этот реестр показал абсолютно ошеломляющие результаты 2,95% ставки MACE, 1% TLR и 0,3% ставки SAT в 6 месяцев (Urban 2003). WISDOM (веб-межконтинентальная программа промежуточного регистра данных о данных наблюдений в Таусосе) была многоцентровым реестром из 778 пациентов, получавших ПЭС без строгих критериев клинического и ангиографического включения. Промежуточный результат этого реестра показал показатель TLR 1,8% и показатель MACE 4,5% (Abizaid 2004). MILESTONE II был европейским и межконтинентальным послерыночным реестром 3708 пациентов, получивших PES по сравнению с результатом MILESTONE I, который использовал BMS. MILESTONE II включал высокорисковые поражения и пациентов с диабетом, особенно инсулинозависимый диабет, а также успешные результаты 7,1% показателя MACE, 4,2% от скорости TVR и 0,9% от частоты тромбоза стента (острый и поздний ангиографический рестеноз) при 6 месяцев с диабетической популяцией, имеющей 8,9% MACE и 5% TVR (Boston Scientific Corporation, 2004). ПРИБЫТИЕ — это подтвержденный peri-approved реестр Taxus stent из 2600 последовательных пациентов в 50 центрах в США и показал результат 2,7% показателя MACE и 1,3% от частоты тромбоза стента в 30 дней (Cox 2004). Клинические результаты этих реестров показали, что использование DES в реальной мировой практике, то есть в большем и невыбранном пациенте, достигло аналогичного успеха, как и в предыдущих рандомизированных исследованиях.

Несмотря на то, что DES был доказан как безопасный и эффективный метод лечения стеноза коронарной артерии как в рандомизированных клинических испытаниях, так и в реальной мировой практике, его расширенные показания в сложных и высокорисковых поражениях для рестеноза, такие как полностью закупоренные поражения, левые основные поражения, бифуркационные поражения, поражения ости, мелкие и длинные повреждения, повреждение трансплантата подкожной вены, ISR и сахарный диабет все еще оцениваются с помощью продолжающихся испытаний. Результаты клинических испытаний некоторых расширенных показаний теперь доступны.

Из групп высокого риска сахарный диабет является наиболее распространенным и важным. Субанализ пациентов с диабетом во многих клинических испытаниях, таких как SIRIUS, TAXUS IV или E-Cypher, показал большую эффективность DES у этих пациентов, хотя эти исследования не были разработаны для исследования эффективности при сахарном диабете. Исследование SIRIUS показало отличные результаты с показателем MACE 9,2% против 25% (p <0,001) и скоростью TLR 6,9% против 22,3% (p <0,001) в группе SES по сравнению с рычагом BMS на 9- (Moussa et al., 2004). В диабетической группе реестров E-Cypher результаты составили 4,2% MACE, 1,4% TLR и 0,5% SAT с аналогичным результатом в инсулинозависимом диабетическом подмножестве; 5,9% MACE, 1,5% TLR и 0,4% SAT (p <0,01) (Gershlick 2003). В исследовании TAXUS IV аналогичные результаты были показаны у пациентов с диабетом с частотой бинарного ангиографического рестеноза 6,4% в группе PES против 34,5% в группе BMS (p <0,0001) при 9-месячном наблюдении, при этом показатель TLR составлял 7,4% против 20,9% (p = 0,0008) и TVR - 11,3% против 24% (p <0,004) соответственно, при 12-месячном наблюдении. Более конкретно, в инсулинозависимом диабетическом подмножестве очень сходная скорость ангиографического рестеноза составила 7,7% против 42,9% (p = 0,0065), а показатель TLR 6,2% против 19,4% (p = 0,07) по сравнению с BMS (Hermiller, 2005). В настоящее время проводится большое сравнительное исследование с использованием DES для лечения многососудистого заболевания у пациентов с диабетом с коронарной шунтирующей хирургией.

В подмножестве поражений на малых сосудах данные из реестров ИССЛЕДОВАНИЯ показали, что большая группа сосудов (диаметр контрольного сосуда 2,52 мм ± 0,57 мм) имеет позднюю потерю 0,03 мм ± 0,38 мм, а скорость бинарного рестеноза — 3,9% тогда как группа малых сосудов (диаметр контрольной емкости 1,88 мм ± 0,34 мм) имеет позднюю потерю 0,07 мм ± 0,48 мм и скорость рестеноза 10,7%. (Lemos, Arampatzis и др., 2004). В исследовании SIRIUS исследование подтипа небольшого сосуда (RVD] ≤2,3 мм) показало, что частота рестеноза в очаге поражения составила 18,6% в группе SES против 42,9% в контрольной группе (p <0,001) (Guagliumi, 2004) ). Кроме того, с улучшенной методикой развертывания для покрытия полной длины поражений было проведено другое испытание, то есть были проведены малые сосуды, обработанные стентом Cypher (SVELTE). Испытание SVELTE было проспективным исследованием, использующим стент Cypher при малых сосудах (RVD 2,25 мм-2,75 мм) при сравнении исторического контроля от испытания SIRIUS. Результаты показали лучшую скорость рестеноза стента в 3.2% в группе SVELTE против 3,9% в группе SIRIUS-SES и 38,0% в контрольной группе SIRIUS с значительно улучшенной частотой рестеноза при поражении 6,3% против 11,6% и 39,0% , соответственно (Sousa, 2004).

Для очень длинных поражений исследование из реестров ИССЛЕДОВАНИЯ, в котором изучались пациенты с длительными поражениями с длиной стента SES 39 мм ± 29 мм (среднее ± стандартное отклонение), показало, что поздняя потеря в потере 0,13 мм ± 0,47 мм при 6-месячном следовании -up и показатель TVR 6,2% и показатель MACE 8,3% при последующем наблюдении на 320 дней (Degertekin et al 2004). Исследование TAXUS VI для очень длинных поражений (18 мм-40 мм при длине поражения) показало очень внушительный низкий уровень TLR 6,8% в группе PES против 18,9% в группе BMS с последующим наблюдением 9 месяцев (Dawkins 2004b).

В полностью окклюдированном субстрате поражения данные из реестра RESEARCH показали снижение скорости MACE (кумулятивная выживаемость без MACE 96,4% в группе SES против 82,1% в группе BMS), а частота бинарного рестеноза 9,1% в SES в сравнении с другими исследованиями BMS для общего количества окклюдированных поражений: 55% в TOSCA (общее исследование окклюзии в Канаде); 42% при STOP (стенты в общей окклюзии для профилактики рестеноза); 32% в GISSOC (Gruppo italiano di studio sullo stent nelle occlusioni coronariche) и 32% в SICCO (стентирование при хронической коронарной окклюзии) (Hoye et al 2004). Кроме того, SICTO (Sirolimus-eluting stent при хронической общей окклюзии) был многоцентровым, перспективным и нерандомизированным технико-экономическим обоснованием SES для лечения пациентов с хронической общей окклюзией и показал устойчиво первозданный результат поздней потери (-0,1 мм ± 0,3 мм) и ставка TVR в размере 8% на 6-месячном контроле (Lotan 2004).

Для лечения рестеноза в стентах исследование TAXUS III, исследование осуществимости и безопасности, показало результат 21% TLR и бинарного рестеноза в 16% у плеча PES (Tanabe et al 2003). В реестре RESEARCH группа SES имела результаты показателя MACE 18,6%, а показатель TVR — 4,7%, аналогичный результатам группы брахитерапии, 20,9%, 4,7%, соответственно, на 9-месячном контроле (Saia et al., 2004). Но гораздо более поразительно, ТРОПИЧЕСКИЙ (Sirolimus-элюирующий стент при лечении пациентов с повреждением коронарной артерии стент-рестеноза) был многоцентровым, нерандомизированным исследованием, которое показало гораздо лучший результат в отношении тромбоза стента (0,6% против 3,9%), (9,7% против 40,3%) и показатель MACE (3,7% против 18,8%) в группе SES по сравнению с историческим контролем из брахитерапевтических исследований (GAMMA I и II) (Neumann et al., 2004). Исследование ISAR-DESIRE (интракоронарное стентирование и ангиографические результаты: стент с лекарственным элюированием для стент-рестеноза) было трехмесячным исследованием, сравнивающим эффективность SES, PES и BA у пациентов с ISR. Как SES, так и PES были связаны с более низким показателем TVR и меньшей поздней потерей люмен, чем использование БА в 9 месяцев (Kastrati 2004).

У пациентов с бифуркационными поражениями реестр RESEARCH показал обнадеживающий показатель TLR (8,6%) и показатель бинарного рестеноза (22,7%) в группе SES (Tanabe et al 2004). Коломбо и др. (Colombo et al., 2004) описали безопасность и эффективность SES при лечении бифуркационного поражения с результатом TLR 17,6% и частотой бинарного рестеноза 25,7%, но было сделано заключение, что рестеноз на боковой ветке оставался проблемой (Colombo et al., 2004). Использование DES в левом главном поражении и повреждении трансплантата вены все еще находится под клиническим исследованием.

Что касается превосходства DES, двух крупных рандомизированных клинических испытаний при сравнении эффективности SES с PES у пациентов с de novo-поражениями, то есть REALITY (Проспективное рандомизированное, многоцентровое сравнение cypher сиролимус-элюирование и системы стентирования с использованием таджикского паклитаксела) и SIRTAX (рандомизированное сравнение сиролимуса с стентным паклитакселом (Taxus) для коронарной реваскуляризации) были недавно завершены. Результат исследования REALTY не показал разницы между SES и PES в бинарном ангиографическом рестенозе при поражениях через 8 месяцев (9,6% Cypher против 11,1% TAXUS), но все ангиографические параметры благоприятствовали более устойчивому ингибированию неоинтимальной гиперплазии Cypher (в конце стента потеря: 0,09 мм против 0,31 мм, диаметр стеноза: 23,1% против 26,7%, минимальный диаметр просвета в стенте: 2,0 мм против 1,85 мм) (Moris 2005). В исследовании SIRTAX SES продемонстрировала более позднюю потерю просвета в полости рта и в поражении, чем PES (0,13 мм против 0,25 мм, 0,19 мм против 0,32 мм соответственно), а также более низкий внутренний стент и поврежденный бинарный рестеноз, чем PES (3,2% против 7,6%, 6,7% против 11,9% соответственно) (Windecker 2005).

Подострый тромбоз стента составляет приблизительно 1% у пациентов с двойной антитромбоцитарной терапией. Однако исследование IVUS показало, что недостаточное расширение стента связано с SAT. Было показано, что адекватное расширение стента и имплантация управляемого имплантата IVUS снижают скорость SAT (Moussa et al 1997). Тем не менее, был случайный отчет о возникновении тромбоза позднего стента у одного пациента, который прекратил клопидогрель через 18 месяцев после имплантации SES (Virmani et al 2004). Впоследствии, 2-й случайный отчет показал, что у четырех пациентов был развит подобный поздний тромбоз стента после прекращения клопидогреля после 1 года имплантации PES. (McFadden et al., 2004). Это поставило вопрос о необходимости увеличения продолжительности антитромбоцитарной терапии для пациентов, получающих DES, за пределы рекомендуемых рекомендаций практики.

Неполное расположение стента (ISA), определяемое как одна или несколько стентов, не контактирующих с сосудистой стенкой на IVUS в любой момент времени после имплантации стента, было обнаружено у 21% руки SES в RAVEL против 4% в плече BMS при 6-месячное наблюдение (Serruys et al 2002). Возможно, что это связано либо с первоначальным неполным развертыванием стента во время имплантации, либо с положительным ремоделированием стенки сосуда, но были постулированы другие механизмы, такие как регрессия бляшек, клеточный некроз, апоптоз и аллергическая реакция на сиролимус (Lemos et al., 2003; Takebayashi et al., 2004). Рассмотрены неравномерное распределение расположений стента и неполное наложение на стену, что является причиной ISR после имплантации DES в двух клинических исследованиях (Lemos et al., 2003, Takebayashi et al., 2004).

Одной из самых сложных проблем, связанных с DES, является их стоимость и возмещение. В США стоимость BMS стоит приблизительно от 900 до 1200 долларов США, а стоимость DES составляет приблизительно 3065-395 долларов США. Однако в экономически эффективном анализе исследования SIRIUS разница затрат между двумя группами составляла всего около 300 долларов США за 1 год, несмотря на первоначальную разницу в 3000 долларов после госпитализации (Cohen et al 2003). Появление большего количества разновидностей DES в ближайшем будущем минимизирует проблему затрат и сделает DES доступным для всех пациентов.

Недавнее внедрение DES в ЧКВ является важным новаторским достижением в интервенционной кардиологии. DES значительно снижает показатель ISR во всех подгруппах пациентов как в рандомизированных клинических испытаниях, так и в реальной практике. Продолжающееся совершенствование технологий стентов для доставки лекарств и постепенное снижение затрат сделают DES эффективной основой терапии при заболеваниях коронарной артерии.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *