Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Долгосрочные клинические результаты блокатора рецептора гликопротеина IIb / IIIa тромбоцитов (Abciximab: ReoPro®), покрытого стентами у пациентов с ишемической болезнью сердца

The Long-term Clinical Results of a Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Blocker (Abciximab: ReoPro®) Coated Stent in Patients with Coronary Artery Disease
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4531572/

Ранее сообщалось об ингибировании коронарного рестеноза с помощью стента, покрытого Abciximab (ReoPro®), в модели свиней. ReoPro® ингибирует агрегацию тромбоцитов, пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток и воспалительную реакцию.

Проспективное рандомизированное исследование было проведено для сравнения двух типов стентов для реваскуляризации в нативной коронарной артерии. Первичные эффективные конечные точки были основными неблагоприятными коронарными событиями (MACE): сердечной смертью, острым инфарктом миокарда, реваскуляризацией целевого сосуда (TVR) и рестенозом на 6-месячных клинических и ангиографических наблюдениях.

Сто пятьдесят пять пациентов были зарегистрированы в период с августа 2001 года по июнь 2003 года. Средний возраст (56,0 ± 10,0 против 56,9 ± 10,8 лет), базовый диаметр стеноза и минимальный диаметр просвета ничем не отличались между этими двумя группами. Был один инфаркт миокарда и реваскуляризация во время пребывания в больнице в группе контроля стента. Во время клинического наблюдения в контрольной группе было два инфаркта миокарда. Последующие коронарные ангиограммы выполнялись соответственно у 62,3% (48/77) и 65,4% (51/78) групп с покрытием и контроля. Диаметр стеноза и поздних потерь был значительно меньше в группе стентов с покрытием ReoPro® по сравнению с контрольными (16,4 ± 5,8% против 34,3 ± 6,1%, р = 0,009 и 0,33 ± 0,28 мм против 0,88 ± 0,41 мм; р = 0,002). Частота рестеноза и TVR стента с покрытием ReoPro® была относительно ниже по сравнению с контрольным стентом [14,6% (7/48) против 29,4% (15/51), p = 0,062; и 9,2% (7/76) против 14,7% (11/75); р = 0,327].

Стент, покрытый ReoPro®, безопасен и может быть эффективным при предотвращении коронарного рестеноза.

За последние 10 лет частота заболеваний коронарной артерии, таких как стенокардия и инфаркт миокарда, быстро росла и стала основной причиной смерти. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием рассматривалось как наиболее эффективная терапевтическая модальность при заболевании коронарной артерии, но относительно высокая частота рестеноза 20-30% после ЧКВ остается основной клинической проблемой1, 2).

Рентеноз стента обусловлен исключительно неоинтимальной гиперплазией (NIH) с помощью стент-индуцированной механической артериальной травмы и острого и хронического воспаления в стенке сосуда, который активирует миграцию и пролиферацию мицелл (SMC) 3, 4). Известно, что локальная лучевая терапия с бета-или гамма-излучением контролирует образование неоинтима и проводится при лечении рестеноза в стентах, но заметные результаты еще не достигнуты5). Использование антипролиферативных агентов, получаемых локально через стенты с лекарственным покрытием, резко снизило скорость рестеноза стента6).

Abciximab (ReoPro®) является мощным ингибитором, который блокирует конечный путь агрегации тромбоцитов и уменьшает краткосрочные и долгосрочные события после PCI7-10). Помимо его блокирующего эффекта для агрегации тромбоцитов, ReoPro® реагирует с CD11b / CD18 (макрофард-1 рецептором) сосудистых эндотелиальных клеток и макрофагов и ингибирует воспалительную реакцию и пролиферацию сосудистого SMC11-16). Возможными механизмами, ответственными за ингибирование NIH ReoPro®, могут быть его антиагрегантные, противовоспалительные и антипролиферативные действия. В предыдущем исследовании на животных сообщалось, что стенты с покрытием ReoPro® могут эффективно снижать гиперплазию неоинтимы после коронарного стентирования17).

Здесь было проведено исследование, чтобы сравнить долгосрочную безопасность и эффективность стентов с покрытием ReoPro® с таковыми контрольного голого металлического стента в нативных повреждениях коронарной артерии человека.

Это было одноцентровое проспективное рандомизированное исследование, одобренное комитетом по вопросам этнической принадлежности в учреждении, при этом все пациенты давали письменное информированное согласие. Исследование проводилось в период с августа 2001 года по июнь 2003 года.

155 пациентов с заболеваниями коронарной артерии планировали пройти выборку ЧКВ для одиночной, короткой (<15 мм в длину), de novo повреждений в нативных коронарных артериях с диаметром от 2,5 до 4,0 мм. Исключены пациенты с левыми основными заболеваниями, бифуркационными поражениями, стенозом трансплантата и дисфункцией левого желудочка. Покрытые ReoPro® и контрольные стенты имплантировали соответственно 77 и 78 пациентам.

Реакцию полимеризации плазмы проводили для присоединения аминных радикалов к поверхности стента. Стент фиксировали в трубчатом реакторе, выполненном из стеклянной трубки Pyrex, а затем давление снижалось до менее чем 5 мторр с использованием вакуумного насоса. Для прикрепления аминных радикалов к поверхности стента диаминоциклогексан (DACH) мономер дрейфовал в трубчатый реактор с постоянной мощностью дозы (0,96 SCCM) и плазмой, генерируемой с использованием радиочастотного генератора мощности. Мощность полимеризации плазмы составляла 100 Вт в течение 5 минут, а затем 60 Вт в течение 15 минут.

ReoPro® (Centocor BV, Leiden, Netherlands) представляет собой человеческий мышиный фрагмент химерного антитела Fab (c7E3 Fab), который непосредственно блокирует рецепторы гликопротеина IIb / IIIa. Стеклянную трубку длиной 7 см с диаметром 1 см кипятили в воде в течение 5 минут, удаляли и оставляли сушить в инкубаторе. В эту стеклянную трубку также доставляли 2 мл раствора ReoPro®, и стент погружался в раствор. Карбоксильный радикал ReoPro® вводили к аминовым радикалам, прикрепленным к стенту, для достижения ковалентных связей и улучшали силу прикрепления между стентом и ReoPro®. Эту реакцию проводили в течение 1 часа, после чего стент удаляли и оставляли сушить в течение более 24 часов. Покрытие ReoPro® на поверхности стента было подтверждено сканирующей электронной микроскопией (рис. 1, 2). Для кинетики высвобождения ReoPro® из стента стент помещали в стеклянный флакон и погружали в 100 мл забуференного фосфатом физиологического раствора. Количество ReoPro®, высвобождаемого в буферный раствор, измеряли с использованием УФ-поглощения при 278 нм (рисунок 3).

В исследовании на животных с использованием модели рестеноза свиного коронарного стента было установлено, что стенты с покрытием из ReoPro® уменьшают площадь неоинтимы, процентный диаметр стеноза и пролиферативный клеточный ядерный антиген положительный показатель больше, чем контрольные стенты17).

Пациенты были случайным образом распределены по группам в соотношении 1: 1. Повреждения обрабатывались с использованием стандартных интервенционных процедур. Каждый пациент получал один стент 17 или 18 мм. Все повреждения были предварительно расширены. После успешной предиляции стенты были установлены на систему доставки и раздуты до 10-16 атм.

Все пациенты получали аспирин (300 мг, по крайней мере, за 12 часов до имплантации стента и 100-200 мг ежедневно, неопределенно) и клопидогрель (300 мг по крайней мере за 6 ч до имплантации стента и 75 мг в день в течение 30 дней). Болюсную дозу 5000 единиц гепарина вводили внутривенно непосредственно перед ЧКВ, чтобы поддерживать время активированного свертывания до 300-350 секунд в течение всей процедуры. Когда использовали dalteparin, низкомолекулярный гепарин, начальный болюс в 2500 единиц вводили в виде сосудистой оболочки и доводили до дополнительной дозы от 5000 до 7000 единиц во время ЧКВ. Успешный ЧКВ определялся как остаточный стеноз <30% с течением TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) ≥III без осложнений, таких как острый инфаркт миокарда Q-волны (AM), возникшая реваскуляризация или сердечная смерть. Каждой ангиограмме или последовательности IVUS предшествовало 200-300 мкг интракоронарного нитроглицерина. Ангиограммы анализировали с помощью проверенной системы QCA (Phillips H5000 или Allular DCI). Количественный анализ всех ангиографических данных выполнялся независимым умелым врачом. Рентеноз стента определяли как стеноз ≥50% от диаметра просвета. Поздняя потеря люмена определялась как разница между минимальными диаметрами просвета сразу после стентирования по сравнению с таковой на шестимесячной ангиограмме наблюдения.

Кровотечения были классифицированы как основные, незначительные или незначительные в соответствии с критериями исследовательской группы TIMI. Основные события кровотечения определялись как внутричерепное кровотечение или кровотечение, которое вызывало снижение гемоглобина ≥4 г / дл или требовало переливания ≥3 единиц крови. Незначительное кровотечение определялось как уменьшение гемоглобина <4 г / дл или которое требовало переливания <3 единиц крови. Тромбоцитопению определяли как количество тромбоцитов 100 × 109 / л.

Первичными конечными точками были потеря в конце позднего полового члена с помощью количественной ангиографии и композиция основных сердечных событий, включая сердечную смерть, любой инфаркт миокарда и TVR через 12 месяцев после процедуры. Вторичные конечные точки были в процентах от стеноза диаметра просвета и скорости рестеноза.

Статистический анализ проводился с помощью коммерчески доступного программного обеспечения (SPSS Version 11). Данные представлены в виде ставок или средних значений ± SD. Значения вероятности являются двусторонними с точными тестами ученика t- и Fisher для непрерывных и категориальных переменных, соответственно. Значение р <0,05 считалось значительным.

ReoPro® и фармакокинетика высвобождения in vitro. Прикрепление покрытия ReoPro® к поверхности стента подтверждается с помощью сканирующей электронной микроскопии. Количество покрытия ReoPro® на поверхности стента составляло 90 мкг / стент с средней толщиной 1 мкм (рисунок 1). Количество выпущенного ReoPro® со временем увеличивалось и оставлялось на поверхности стента через 1 месяц после нанесения покрытия ReoPro® на рис. 2. Проведено скрининг in vitro выпуска ReoPro® со поверхности стента и изображено на рисунке 3.

Что касается пола и возраста, группа стентов ReoPro® состояла из 64 мужчин (83,1%) со средним возрастом 56 ± 10 лет, а контрольная группа стентов состояла из 53 мужчин (67,9%), средний возраст 57 лет ± 11 лет. Не было различий в клинических диагнозах этих двух групп, наиболее часто встречалась нестабильная стенокардия: 39 пациентов (50,6%) и 39 пациентов (50,0%) в группах ReoPro® и стентах соответственно. Число пациентов, ранее перенесших ЧКВ, составляло 4 (5,2%) и 5 ​​(5,4%) в группах ReoPro® и контрольных стентов, соответственно. Не было выявлено существенных различий в факторах риска развития ишемической болезни сердца, клинического диагноза и фракции выброса левого желудочка (таблица 1).

Стентирование было успешно выполнено у всех пациентов без необходимости дополнительного стентирования и без осложнений. Целевая артерия, классификация поражения по классификации ACC / AHA, поток TIMI и средний контрольный диаметр и длина поражения были одинаковыми между двумя группами. Размеры и длина стента составляли 3,32 ± 0,35 и 17,1 ± 1,1 мм и 3,28 ± 0,43 и 17,5 ± 4,4 мм в группах ReoPro® и контрольных стентов, соответственно, которые не были значимыми (таблица 2).

Показатели успеха PCI были на 100% в обеих группах. Во время госпитализации возникшая чрескожная реваскуляризация инфаркта миокарда из-за острого тромбоза стента произошла у 1 пациента группы контрольных стентов (таблица 3). В обеих группах не было случаев крупных и мелких кровотечений. Случаи осложнений кровотечения не были существенно различны (табл. 4).

6-месячная последующая коронарная ангиография была выполнена у 48 (62,3%) и 51 (65,4%) групп ReoPro® и контрольных стентов, соответственно. На шестимесячной ангиограмме наблюдения минимальный диаметр просвета сегмента стента был значительно выше в группе стентов ReoPro®. Поздние потери составляли 0,33 ± 0,28 и 0,88 ± 0,41 мм в группах ReoPro® и контрольных стентов (p = 0,002), а рестеноз стента (ISR) развился у 7 (14,6%) и 15 (29,4%) пациентов в ReoPro® и 15 групп стентов, соответственно (p = 0,062) (таблица 5, рисунок 4).

В общей сложности 97% пациентов наблюдались в течение 14,1 ± 6,9 месяцев. В течение последующего периода у двух пациентов в группе контрольных стентов был перенесен инфаркт миокарда, но в обеих группах не было сердечной смерти. TVR проводили у 11 (14,7%) и 7 (9,2%) пациентов групп стентов контроля и ReoPro®, соответственно (таблица 6).

Это первое исследование человека на стентах, покрытых ReoPro®, для профилактики ISR. Клинические исходы с продолжительностью до 6 месяцев предполагают, что использование стентов с покрытием ReoPro® является безопасным и выполнимым. Ангиографические результаты наблюдения за шесть месяцев продемонстрировали низкий уровень NIH и позднюю потерю. Тем не менее, неоинтимальная пролиферация не была полностью отменена стентами, покрытыми ReoPro®. Возможно, что кинетика дозирования, абсорбции и элюции препарата может повлиять на наши результаты и ограничить антипролиферативные эффекты ReoPro®.

Блокатор рецептора гликопротеина IIb / IIIa является наиболее мощным ингибитором агрегации тромбоцитов и активируется на тромбоцитах коллагеном, тромбином и аденозиндифосфатом, которые действуют как рецептор фактора фибриногена и фон Виллебранда, вызывая образование тромбов 18, 19). Было показано, что в предыдущем крупномасштабном исследовании блокировка этого рецептора абциксимабом, человеческим мышиным химерным фрагментом Fab антитела, уменьшала частоту острых ишемических событий на 35% среди пациентов, подвергающихся «высокорисковому» PCI7). ISR обусловлен образованием тромбов, вызванным сосудистым повреждением после стентирования, воспалительной реакцией, NIH, вызванным пролиферацией SMC и накоплением внеклеточного матрикса 20, 21). Применение ReoPro® снижает воспалительные маркеры, такие как С-реактивный белок, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли — после имплантации стента22). Это может быть вызвано взаимодействием CD11b / CD18 (рецептор макрофага-1), рецептором, расположенным на поверхности нейтрофилов и моноцитов, и ReoPro®. Взаимодействие между CD11b / 18 и ReoPro® приводит к ингибированию адгезии клеток к клетке и взаимодействию между клеткой и внеклеточной матрицей14-16, 23). Противовоспалительные эффекты не были подтверждены в предыдущем исследовании с использованием модели рестеноза коронарного стеноза свиньи24).

Кроме того, ReoPro® имеет сродство к рецепторам витронектина на SMC, эндотелиальных клетках и тромбоцитах, причем блокада этого рецептора витронектина ReoPro® ингибирует миграцию и пролиферацию SMC после стентирования, что может препятствовать ISR11-13, 18, 19, 25 ).

Ожидается, что ReoPro® окажет клиническое влияние на профилактику рестеноза после PCI26). Есть только несколько результатов воздействия ReoPro® на профилактику рестеноза после PCI, но исследование EPISTENT27) показало, что ReoPro® эффективен для диабетиков. В исследовании ERASER28) было небольшое количество доказательств, свидетельствующих о противоресковом эффекте. Эффект одной инъекции ReoPro® считается недостаточным для предотвращения пролиферации SMC и противовоспалительных действий образования неоинтимы внутри стента.

Были исследования, такие как Aggarwal et. al29), где был изготовлен стент с лекарственным покрытием для высвобождения лекарственного средства в целевое поражение. Они подтвердили, что моноклональное антитело гликопротеина IIb / IIIa тромбоцитов кроликов может быть нанесено на стент с использованием полимера, а также сообщалось о накоплении тромбоцитов, увеличении кровотока и проходимости сосудов. Барон и др. al30), используя фрагмент Fab моноклонального антитела (c7E3 Fab), сообщил, что c7E3 Fab можно покрыть на стент с использованием полимера, где 53% лекарственного средства все еще оставалось на стенте после 12 часов промывки, которое затем высвобождалось. Кроме того, они подтвердили, что c7E3 Fab находится как в интиме, так и в среде, и оказывает дополнительное влияние на SMC.

Стент, элюирующий лекарственный препарат, представляет собой устройство, которое высвобождает один или несколько биоактивных агентов в кровоток, который впоследствии может быть нанесен или затронут ткани, прилегающие к стенту. Избегая системной токсичности, местное лекарственное высвобождение на основе стента в месте повреждения сосудов через стент с полимерным покрытием является привлекательным методом для достижения эффективной локальной концентрации лекарственного средства. Безопасность и эффективность такого подхода критически зависят от тонкой комбинации лекарственного средства, полимера и кинетики высвобождения. В настоящем исследовании эффективное покрытие ReoPro® на поверхности стента наблюдалось с помощью сканирующей электронной микроскопии с постоянным высвобождением ReoPro®, подтвержденным кривой выделения in vitro. Это исследование показало, что стент ReoPro® является выполнимым, вызывает значительное ингибирование NIH и обладает потенциальными терапевтическими преимуществами для профилактики рестеноза стента.

Это первое исследование на людях, демонстрирующее, что стенты с покрытием являются выполнимыми и безопасными. Не было никаких осложнений или побочных эффектов, связанных с процедурой, покрытой оболочкой ReoPro®, по сравнению с контрольной группой. В частности, ReoPro® не вызвало кровотечения. Наше клиническое исследование продемонстрировало, что стент с покрытием ReoPro® эффективен для профилактики гиперплазии неоинтима в стентах без острых или подострых тромбозов стента, даже у пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией с коротким течением антитромбоцитов терапия. Эти наблюдения позволяют предположить, что васкулозащитные агенты, такие как ReoPro®, могут обеспечить альтернативный подход к антипролиферативным агентам в профилактике ISR и гарантировать дальнейшие исследования с помощью большого рандомизированного многоцентрового испытания.

Это исследование было поддержано грантами Министерства здравоохранения (01-PJ1-PG3-20500-0016) и Национальной университетской больницей Чоннам (CUHRI-U-200125) и был представлен на научных сессиях Американской кардиологической ассоциации 2003 года, Орландо, Флорида.

Сканирование электронных микроскопических данных после покрытия ReoPro® поверхности стента (увеличение × 30 в A, × 500 в B, × 5000 в C и × 20 000 в D).

Сканирование электронно-микроскопических результатов прививки ReoPro® после теста на стирку. Стентная поверхность трансплантации ReoPro®; немедленно (A), 5 часов (B), 2 недели (C) и 4 недели (D) после теста на стирку. E-F: поперечные сечения стента трансплантации ReoPro®, сразу (E) и 1 месяц (F) после испытаний на стирку. Увеличение. 250 в A-D и 30 000 в E-F.

Просеивание in vitro препарата ReoPro®, выпущенного со поверхности стента. Правая верхняя панель показывает линейную зависимость между УФ-поглощением при 278 нм и концентрацией ReoPro® в воде.

Коронарная ангиограмма (CAG) и внутрикоронарное УЗИ (IVUS) показывают критический стеноз в ближней правой коронарной артерии (RCA) с обильными атероматозными бляшками в поражении перед стентированием (A). После успешного размещения стента с покрытием ReoPro® коронарная артерия обнаружила хорошую проходимость без остаточного стеноза (B). На 6-месячной контрольной группе CAG и IVUS не наблюдалось рестеноза стента в ранее стентированном RCA (C).

Исходные клинические характеристики

ИМ, инфаркт миокарда

Коронарные ангиографические характеристики

ACC / AHA, Американский колледж кардиологии / Американская кардиологическая ассоциация; TIMI, тромболизис при инфаркте миокарда.

Внутрибольничные первичные исходы после стентирования

Кровотечение и гематологические осложнения после стентирования

Количественные результаты коронарной ангиографии

Долгосрочные клинические результаты

MACE, основные неблагоприятные сердечные события; TLR, реваскуляризация целевого поражения; АКШ, шунтирующий шунт коронарной артерии

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *