Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Синдром РОХХАД: причины диагностических трудностей при ожирении

ROHHAD Syndrome: Reasons for Diagnostic Difficulties in Obesity
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4293662/

Недавно был описан очень редкий синдром ожирения с ожирением с гиповентиляцией, гипоталамической дисфункцией и автономной дисрегуляцией (ROHHAD), что вызывает заболеваемость из-за гипоталамической дисфункции и остановки дыхания. Его прогноз плохой, и часто остановка сердца происходит из-за альвеолярной гиповентиляции. Это расстройство может имитировать генетические синдромы ожирения и несколько эндокринных расстройств. Мы представляем 13-летнюю женщину-пациентку, которая, как сообщается, была здоровой до достижения возраста 3 лет. Ее поместили в наш отдел неотложной помощи, представив респираторный дистресс. У пациента обнаружены особенности, соответствующие синдрому ROHHAD, такие как быстрое ожирение, альвеолярная гиповентиляция, центральный гипотиреоз, гиперпролактинемия, феномен Рейно и гипоталамическая гипернатриемия. В дополнение к этим признакам у пациента обнаружен гипергонадотропный гипогонадизм и мегалобластная анемия. Из-за высокой смертности и заболеваемости, возможность синдрома РОХХАД необходимо учитывать во всех случаях педиатрического раннего и быстрого ожирения, связанных с гипоталамической гипофизарной эндокринной дисфункцией.

Идентифицировано у 78 пациентов на сегодняшний день, быстрое ожирение с гиповентиляцией, синдромом гипоталамической дисфункции и автономной дисрегуляции (ROHHAD) является очень редким заболеванием, характеризующимся ROHHAD (1,2,3,4,5,6,7). Болезнь теперь также называется РОХХАД-нейроэндокринными опухолями (РОХХАДНЕТ), поскольку она сопровождается ганглиоонромой, расположенной в брюшной полости и легких и НЕТ, такой как ганглионеробластома у примерно 40% пациентов (8).

Пациенты с синдромом ROHHAD обычно присутствуют в возрасте от 2 до 4 лет с гиперфагией и резким увеличением веса (2,4,7). Сообщается, что они здоровы до появления этих симптомов. В последующие месяцы и годы могут встречаться следующие расстройства: гипоталамическая дисфункция, гипернатриемия или гипонатриемия, проявляющиеся аномалиями секреции жажды и антидиуретического гормона, гиперпролактинемия, центральный гипотиреоз, раннее или отсроченное половое созревание, дефицит гормона роста (ГР), адренокортикотропный гормон (АКТГ ) дефицит и параллельная вегетативная дисфункция, слабовоспалительные зрачки, нарушение желудочно-кишечной подвижности (запоры), нарушения температуры тела (гипотермия, гипертермия), потливость, снижение боли и альвеолярная гиповентиляция (9). Так как эти случаи редки и существуют другие расстройства, которые проявляют ожирение, диагноз становится довольно сложным.

В этой статье мы представляем сложный случай пациента с синдромом ROHHAD, симптомы которого развивались в разном возрасте и чей диагноз длился долго, поскольку каждый симптом оценивался отдельно в разных медицинских центрах.

Неделю назад тринадцатилетняя женщина-пациентка, которая страдала респираторным расстройством и цианозом, была госпитализирована в отделение неотложной помощи в другом медицинском центре. Сообщалось, что состояние больного ухудшается с развитием пневмонии и респираторной недостаточности, и она была направлена ​​в нашу больницу из-за увеличения респираторного дистресса. При поступлении в отделение интенсивной терапии (ОИТ) пациент находился в состоянии сонливости. Дыхание было мелким, и она была синюшной. Респираторный ацидоз определяли в анализе газового газа. Она была интубирована при помощи вентиляции.

Медицинская история пациента показала, что ее родители были несвязаны и здоровы, что она родилась на срок и весила 3500 граммов при рождении и что у нее было два здоровых брата и сестры. Нам сообщили, что она начала переедать в возрасте 3 лет, быстро набрала вес после этого возраста и была обращена в различные медицинские центры с этими жалобами. Сообщалось, что у нее была первая менструация в возрасте 12 лет. Согласно ее записи в другой больнице, где она была замечена в возрасте 10 лет, измерения ее тела были следующими: вес тела: 51 кг, относительный индекс массы тела (RBMI) 166%, индекс массы тела: 31,62 кг / м2, высота: 127 см и показатель стандартного отклонения высоты (SDS): -3,04. Сообщалось, что у нее было ожирение по внешнему виду, а рейтинг ее половой зрелости был на стадии 2 Таннера. Ациноз-нигрица был идентифицирован в подмышечной области и шеи, а холодность в руках и ногах, указывающая на феномен Рейно, была отмечена. Было обнаружено, что другие результаты были нормальными. Эти предыдущие записи включали наличие гипернатриемии в лабораторных тестах и ​​диагноз несахарного диабета (ДИ), несмотря на отсутствие полиурии и полидипсии. Никаких лекарств для ДИ не давали, но лечение левотироксином было начато из-за первичного гипотиреоза. Хотя результаты черепной магнитно-резонансной томографии (МРТ) были зарегистрированы как нормальные, началось лечение бромокриптином (доза не регистрировалась) для контроля гиперпролактинемии. Метформин начал лечить эугликемический гиперинсулинизм, отмеченный при пероральном тесте на толерантность к глюкозе. Сообщалось также, что у пациента были холодные руки и ноги и обесцвечивание, особенно при простуде. Присутствие феномена Рейно также упоминалось в последующих отчетах разных центров. Неизлечимое состояние пациента нельзя было контролировать во время наблюдения.

До двух лет до того, как пациент был принят в нашу клинику, ее школьные успехи были удовлетворительными. Впоследствии было отмечено снижение концентрации и снижение производительности в школе. За последние 10 дней эти жалобы стали более очевидными, и началась сонливость.

Пациент был принят в наш отдел интенсивной терапии и был интубирован. Ее температура тела составляла 39,2 ° C, частота сердечных сокращений составляла 117 / мин, артериальное давление 105/60 мм рт.ст. Ее вес был 69 кг. Высота была 145 см (высота SDS -2,28). ИМТ рассчитывали как 32,82 кг / м2, а RBMI — 159%. У пациента было круглое плеторальное лицо, шея буйвола, пупочная грыжа. Присутствовали мягкие акантозы нигирантов в области шеи и подмышек. По постановке Таннера, пубертатная стадия была на стадии 4, а другие системные обследования были нормальными.

Во время наблюдения общее состояние пациента постепенно улучшалось, и на 10-й день госпитализации она была усилена. После экстубации у пациента не было ацидоза, но уровень PCO2 продолжал оставаться высоким. Острые фазовые реагенты были отрицательными, но лихорадочное состояние продолжалось. Невозможно найти причину возникновения лихорадки. Кровь и трахеальные аспирационные культуры были отрицательными. Пациентка продолжала оставаться лихорадочной во время своего пребывания в ОИТ и после. Предполагалось, что эта лихорадка неизвестной причины имеет центральное происхождение. Полные значения показателей крови, тесты на почечную и печеночную функции были нормальными, но была обнаружена гипернатриемия (Na: 151 ммоль / л). Плотность мочи варьировала между 1015 и 1017, осмоляльность сыворотки была нормальной, и полиурия не наблюдалась. Во время своего пребывания в ОИТ были обнаружены мегалобластические изменения в ее мазке периферической крови и дефиците витамина B12.

Пациент был направлен в наш отдел детской эндокринологии для переоценки. Некоторые из результатов лабораторных исследований приведены в таблице 1. Уровни АСТГ (21,01 пг / мл) и кортизола (14,07 мкг / дл) были нормальными у пациента, результаты которых исключали синдром Кушинга. Уровни пролактина оказались умеренно высокими. Уровень инсулиноподобного роста-1 (IGF-1) в сыворотке крови составлял 32,4 нг / мл (-7,92 SD), а уровень IGF-связывающего белка-3 (IGFBP-3) составлял 1500 нг / мл (-6,54 SD). Эти данные и неадекватный ответ на GH в тесте GH-стимуляции (L-DOPA-индуцированный пик GH-ответа: 0,08 нг / мл) соответствовали дефициту GH. Эпифиз был закрыт в рентгеновском снимке левой руки, а возраст костей оценивался в 15 лет.

Терапия метформином была прекращена из-за нормального уровня глюкозы в крови и уровня инсулина. У пациента, у которого был менархе за год до применения, была вторичная аменорея. Гипергонадотропный гипогонадизм был диагностирован в лаборатории, и были начаты тесты на визуализацию и начата терапия заместительной гормональной гормоны. При черепной МРТ была обнаружена церебральная атрофия, вторичная по отношению к дилатации во втором, третьем и боковых желудочках. У гипофиза была нормальная внешность. Генетический анализ был проведен, и тест флуоресценции in situ гибридизации (FISH) был отрицательным для синдрома Прадера-Вилли (PWS).

Все эти данные свидетельствуют о наличии синдрома ROHHAD у нашего пациента. Не выявлено патологии в брюшной полости и МРТ грудной клетки, выполненной из-за возможности NET.

Синдром РОХХАД, который является редкой причиной быстрого ожирения, может привести к заболеваемости из-за гипоталамутической дисфункции и респираторной недостаточности. Его прогноз плох и часто остановка сердца происходит из-за альвеолярной гиповентиляции (10). У этого пациента были обнаружены серьезные эпизоды гиповентиляции, требующие облегченной вентиляции. Таким образом, пациент контролировался в ОИТ. Альвеолярная гиповентиляция может быть связана с различными заболеваниями, наиболее распространенными из которых являются респираторные и сердечные расстройства. Чтобы упомянуть о существовании центральной гиповентиляции, после устранения болезней легких и сердца, также необходимо показать, что у пациента нет неврологических или метаболических заболеваний (11). У этого пациента рентгенограмма грудной клетки была нормальной, а эхокардиография не показала сердечной болезни. Не было обнаружено никаких признаков заболевания при метаболическом скрининге. Из-за прогрессирования и клинических результатов заболевания мышечная болезнь не рассматривалась. Генетически мутация PHOX2B при врожденном синдроме центральной гиповентиляции может быть причиной гиповентиляции. Однако у нашего пациента обнаружение клинически сопровождающих результатов синдрома РОХХАД позволило нам провести дифференциальный диагноз между этими двумя синдромами (1,7).

Трудности могут возникать при диагностике синдрома РОХХАД из-за частоты гиперфагии как причины ожирения. Показатели ROHHAD показывают нормальное развитие в возрасте от 2 до 4 лет, при этом отмечаются гиперфагия и быстрое увеличение веса. Большинство находок синдрома ROHHAD и PWS могут перекрываться (гиперфагия, болезненное ожирение, гипотония, умственная отсталость, недостаточный рост, дефицит GH, гипогонадотропный гипогонадизм, апноэ во сне), поэтому PWS следует рассматривать в дифференциальном диагнозе (11). PWS был исключен генетически с помощью теста FISH у нашего пациента.

Мутация гена POMC с дефицитом лептина, мутация гена MCR4 также должна рассматриваться как моногенная причина раннего ожирения (11,12,13). При дефиците лептина ожирение возникает в первые годы жизни с симптомами иммунодефицита. У пациентов есть рыжие волосы. Мутации POMC являются отличительной особенностью условия (12). У детей, страдающих мутациями гена MCR4, в отличие от нашего случая наблюдается быстрый рост (13). Поскольку в физических и глазных исследованиях не было отличительных симптомов, синдромное ожирение не рассматривалось в дифференциальном диагнозе нашего пациента. С другой стороны, раннее начало аутоиммунного ожирения с задержкой роста, увеличение свободного кортизола или ночного кортизола — это результаты, свидетельствующие о болезни Кушинга, поэтому трудности могут возникнуть при дифференциальном диагнозе пациентов с синдромом РОХХАД, у которых нет все же развилась гипоталамическая дисфункция или респираторные проблемы и пациенты с болезнью Кушинга (7). Было установлено, что уровень свободного кортизола и полуночного кортизола в моче не является нормальным у нашего пациента.

Гипоталамическая дисфункция является частью синдрома РОХХАД. Также может наблюдаться гиперпролактинемия, гипотиреоз, недостаточность надпочечников, аномалии развития половых органов и невосприимчивость к методу стимуляции GH (2,7). Врожденные пороки развития, травмы, гипоталамические опухоли и гистиоцитоз клеток Лангерганса могут быть этиологическими факторами, приводящими к гипоталамической дисфункции у ребенка. Таким образом, необходима радиологическая визуализация центральной нервной системы. МРТ нашего пациента не выявила никаких других результатов, кроме атрофии головного мозга.

Центральный гипотиреоз, гиперпролактинемия, феномен Рейно и нарушения электролитов были результатами, которые были выявлены за три года до презентации пациента в нашей клинике, но эти результаты не были интерпретированы вместе, чтобы достичь диагноза.

У нашего пациента развилась вторичная аменорея. Вопреки нашим ожиданиям, лабораторные данные соответствовали гипергонадотропному гипогонадизму, и поэтому была начата терапия заместительной гормональной гормоны.

Уровни IGF-1 выше при болезненном ожирении, и эти случаи часто высокие. С другой стороны, у пациентов с синдромом ROHHAD уровни IGF-1 и ответ на стимуляции GH являются низкими (11). У нашего пациента были ожирение и небольшой рост. Тесты GH соответствовали дефициту GH. Однако возраст костей пациента достиг 15 лет. Поскольку эпифизы сливались, лечение GH не рассматривалось. Польза / вред для лечения ГР в гиповентиляции или респираторных проблем у пациентов с ожирением является спорным вопросом. Наличие рецепторов IGF-1 в NET может указывать на то, что терапия GH может быть рискованной у таких пациентов (14).

Несмотря на высокую концентрацию натрия в сыворотке у этого пациента, ДИ не учитывался из-за отсутствия полиурии и полидипсии. Осмоляльность мочи и плотность мочи были нормальными.

Изменения температуры тела, дисфункция зрачков, желудочно-кишечная дисмотильность, снижение болевого ощущения также могут наблюдаться как типы дисфункций, сопровождающих синдром ROHHAD. Присутствие центральной лихорадки и феномен Рейно у нашего пациента вызывали вегетативную дисфункцию.

У пациентов с синдромом ROHHAD поведенческие проблемы, психоз, умственная отсталость, настроение и изменения личности были определены ранее. В нашем случае не было умственной отсталости, но проблемы соблюдения и изменения настроения были сообщены семьей.

Примерно у 40% пациентов синдром РОХХАД может сопровождаться опухолью нервного гребня и называется ROHHADNET. Поэтому случаи, которые подозреваются в синдроме РОХХАД, также должны быть проверены на предмет этой возможности. Никаких патологических находок не выявлено в МРТ живота и грудной клетки у нашего пациента.

Ген, ответственный за синдром РОХХАД, пока не определен. Patwari et al (9) сообщили о монозиготных близнецах, у одного из которых был диагностирован синдром ROHHAD, в то время как другой близнецы не были затронуты. Этот вывод показывает, что аутоиммунные или эпигенетические факторы играют роль в этиопатогенезе синдрома.

Интересно, что у нашего пациента обнаружена мегалобластная анемия. Эта связь ранее не сообщалась. Эта ассоциация мегалобластной анемии с синдромом РОХХАД может быть совпадением или частью синдрома. Будущие публикации могут способствовать объяснению этих возможностей.

В заключение, быстрое ожирение, наличие эндокринологических нарушений, гипоталамическая дисфункция и альвеолярная гиповентиляция у пациента должны приводить к рассмотрению синдрома РОХХАД в диагнозе. Однако различные результаты, начинающиеся с разных временных интервалов, могут создавать трудности при постановке диагноза.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *