Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

FISH-негативный, цитогенетически загадочный острый промиелоцитарный лейкоз

FISH-negative, cytogenetically cryptic acute promyelocytic leukemia
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4648483/

Приблизительно 600-800 новых случаев острого промиелоцитарного лейкоза (APL) происходят ежегодно в Соединенных Штатах1. Появление полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) превратило этот подтип острой лейкемии в легко излечимый препарат с отличными долгосрочными результатами , Быстрая диагностика и немедленное лечение имеют решающее значение в APL и требуют благоприятного прогноза. t (15; 17) (q24; q21) — характерная транслокация и определяющая особенность APL, приводящая к взаимной транслокации PML-RARA в 98% случаев.2 Хотя рекомендуется немедленное инициирование ATRA при морфологической и клинической подозрительности APL для предотвращения типичного и часто разрушающего диатеза кровотечения, связанного с APL, окончательный диагноз основывается на демонстрации транслокации PML-RARA. Известно, что цитогенетически критический APL, без t (15; 17) (q24; q21) при обычном хромосомном анализе, встречается, хотя и редко. Эти случаи, как правило, связаны с загадочной вставкой гена RARA в ген PML или наоборот, без взаимного слияния RARA / PML.3 Такие генетические нарушения обычно, но не всегда, обнаруживаются с помощью флуоресценции in situ гибридизации (FISH, включая разрыхляющий зонд RARA), особенно с использованием более мелких зондов.4 К сожалению, однако, редкие случаи APL были зарегистрированы с нормальным кариотипом и отрицательной FISH. Хотя диагноз в таких случаях может быть установлен с помощью ПЦР с обратной транскриптазой (RT-PCR), клиническая проблема в FISH-негативном цитогенетически крипном APL заключается в принятии решения о продолжении ATRA до того, как диагноз будет окончательно установлен.

Были идентифицированы три изоформы PML-RARA: 5, 6 (i) короткая изоформа (S; bcr-3) из-за точки останова в PML (интрон 3), что привело к слиянию RARA (экзон 3) с PML (экзон 3) ; (ii) длинная изоформа (L; bcr-1) из-за точки останова в PML (интрон 6), что приводит к слиянию RARA (экзона 3) с PML (экзон 6); и (iii) вариант изоформы (V; bcr-2) из-за точки останова в PML (экзон 6), что приводит к слиянию RARA (экзона 3) с PML (экзон 6). Точка останова в RARA неизменно находится в интроне 2. Изоформы bcr-3, bcr-1 и bcr-2 встречаются в ~ 40-45%, 45-55% и 10% пациентов с APL, соответственно. Здесь мы рассмотрим все ранее сообщенные случаи цитогенетически загадочного, FISH (межфазного и метафазного) -негативного APL. Мы использовали ключевые слова «острый промиелоцитарный лейкоз», «cryptic» и «ins (15; 17)» для нашего поиска PubMed и рассмотрели все соответствующие ссылки в извлеченных отчетах. Редкие варианты NPM-RARA и NuMA-RARA, а также варианты, устойчивые к ATRA, такие как PLZF-RARA и STAT5b-RARA, не были включены в этот обзор.

В общей сложности 23 подходящих случая включены (таблица 1 и дополнительная информация). Критерии диагностики были основаны на высоко характерных морфологических, иммунофенотипических и клинических признаках. Средний (диапазон) возраст составлял 39 (14-72) лет, а 50% мужчин. Ни один из пациентов не был классифицирован как вторичный или связанный с терапией. Лаборатория и / или клинические данные о распространенной внутрисосудистой коагуляции (DIC) присутствовали при презентации у 85% пациентов. Средний уровень белых клеток крови (лейкоцитов), гемоглобина и тромбоцитов при представлении составил 10,0 (0,6-242) × 109 / л, 8,9 (6,6-12,6) г / дл и 36 (9-155) × 109 / л соответственно , В целом, 70% и 61% пациентов были анемичными и тромбоцитопеническими при представлении, соответственно. Согласно нынешней схеме стратификации риска, у 7 44% пациентов был высокий риск (WBC> 10,0 × 109 / л). Средний процент (диапазон) взрыва в костном мозге составил 89 (61-95)%. Кариотипические аномалии, отличные от t (15; 17), присутствовали у 52% пациентов. Хотя этот показатель выше, чем тот, который был указан для некритичного APL (30%), 8, 9 мы не обладаем статистическим анализом. Кроме того, трисомия 8 была наиболее распространенной патологией в наших случаях (25%), аналогичной некритичным отчетам APL.8, 9 Специфическая изоформа PML-RARA не сообщалась в двух отчетах, а диагноз APL был установлен на основы морфологии и консенсуса группы, несмотря на отрицательную ОТ-ПЦР в трех случаях. Во всех других случаях транскрипт PML-RARA был обнаружен с использованием RT-PCR. Обнаруженная изоформа составляла bcr-3 (S) в 61% и bcr-1 (L) в остатке. Индукция была основана на ATRA (с химиотерапией или без нее) у 70% пациентов, триоксида мышьяка (ATO) только 10% и только химиотерапии в 10%. Остальные 10% умерли до начала лечения. Ранняя смерть (ЭД, в течение 30 дней после госпитализации) произошла у 3 (18%) из 17 пациентов, для которых были получены данные о результатах. Один из этих пациентов получил индукцию ATRA, а две другие умерли до начала лечения. Все пациенты, достигшие ремиссии с индукцией, оставались в состоянии ремиссии в течение периода наблюдения (медиана: 6 месяцев, максимум: 24 месяца). Числа были слишком малы для проведения детального анализа выживаемости, но частота ЭД в этой серии выглядит так же, как и у некритичных пациентов с АПЛ.10, 11

В заключение, FISH-отрицательный, цитогенетически критический APL является чрезвычайно редким, но важным диагнозом. Неспособность сделать правильный диагноз может иметь катастрофический результат. Это особенно важно, учитывая наше наблюдение, что 85% пациентов имели лабораторные и / или клинические свидетельства DIC при представлении. Большинство, если не все, таких случаев могут быть диагностированы с использованием RT-PCR, который остается наиболее эффективным диагностическим методом. Сравнительная геномическая гибридизация на основе транслокации — это еще одна потенциально полезная стратегия. Модифицированная версия анализа геномных микрочипов, разработанная для обнаружения сбалансированных транслокаций с использованием линейного усиления потенциальной области точки транслокации в образце геномной ДНК.12 Секвенирование секвестров и целых геномов — это другие методы, которые могут быть использованы в сложных случаях.13, 14 Признание суггестивной морфологии и типичных клинических и лабораторных данных в FISH-негативных, цитогенетически критических случаях и немедленное начало ATRA с последующим ее продолжением до тех пор, пока результаты RT-PCR не станут ключевыми для успешной лечение. Остальная проблема в таких случаях заключается в том, чтобы решить, какой агент (ы) добавить в ATRA, ожидая окончательного диагноза. Учитывая, что химиотерапия не нужна пациентам с APL с низким уровнем риска (WBC <10,0 × 109 / л), 15 мы рекомендуем использовать комбинацию ATRA и ATO, если морфологически и клинически подозрительные случаи имеют низкий показатель WBC. С другой стороны, мы поддерживаем ATRA наряду с химиотерапией у пациентов с высоким риском (WBC> 10,0 × 109 / л) при диагнозе APL. Наши результаты этого обзора свидетельствуют о недоиспользовании ATRA / ATO (10% пациентов, получавших только химиотерапию) и продемонстрировали необходимость улучшения клинической и морфологической диагностики АПЛ.

Дополнительная информация сопровождает этот документ на веб-сайте Journal of Cancer Journal (http://www.nature.com/bcj)

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

Сокращения: ATO, триоксид мышьяка; ATRA, all-trans ретиноевая кислота; BM, костный мозг; CR, полная ремиссия; DIC, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция; F, женщина; Hb, гемоглобин; L, длинная изоформа (bcr-1); м, месяц; M, мужчина; NA, недоступных в первоначальном отчете; RT-PCR, ПЦР обратной транскриптазы; Plt, тромбоциты; S, короткая изоформа (bcr-3); WBC, лейкоциты; y, год.

Ссылки, идентифицированные префиксом «S», приведены в дополнительной информации.

Морфологический диагноз и в соответствии с консенсусом группы, несмотря на отрицательную ОТ-ПЦР.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *