Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Долгосрочное наблюдение за уровнем иммуноглобулина в сыворотке крови у пациентов, получавших blinatumomab с минимальным остаточным положительно-положительным B-предшественником острой лимфобластной лейкемией

Long-term follow-up of serum immunoglobulin levels in blinatumomab-treated patients with minimal residual disease-positive B-precursor acute lymphoblastic leukemia
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4183773/

Blinatumomab показал эффективность в злокачественных новообразованиях B-клеток.1, 2, 3 Было продемонстрировано быстрое удаление периферических В-клеток, что привело к устойчивому истощению B-клеток на протяжении всего периода лечения.1, 2, 3 В этом отчете описываются уровни иммуноглобулина в сыворотке крови во время и после лечения blinatumomab в исследовании фазы 2 у пациентов с минимальным остаточным заболеванием (MRD) острый лимфобластный лейкоз B-предшественника (ALL) .2,3

Исследование последовало за открытым, многоцентровым, одноручным, фазовым дизайном. Детали исследования и данные первичного анализа были описаны ранее. Вкратце, пациенты с положительным статусом MRD (> 10-4 обнаруживаемых взрывных клеток с использованием количественной ПЦР) в любое время после индукционной и консолидационной терапии в соответствии с немецкой многоцентровой исследовательской группой для взрослых ALL (GMALL ). Основная задача заключалась в определении эффективности blinatumomab у пациентов с MRD-положительным B-предшественником ALL. Пациенты получали blinatumomab в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 15 мкг / м2 / день в течение 4 недель с последующим 2-недельным периодом без лечения (6-недельные циклы). Для пациентов с аллогенным донором в первый раз после первого 6-недельного цикла была предложена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT). Респонденты могли получить три дополнительных цикла консолидации лечения blinatumomab. В период с мая 2008 года по ноябрь 2009 года было обработано 21 пациент с MRD-положительным B-предшественником ALL.

Сывороточные иммуноглобулины IgM, IgG, IgA и IgE играют центральную роль в гуморальном иммунном ответе путем связывания с внеклеточными патогенами, тем самым активируя систему комплемента вместе с эффекторными клетками, что в конечном итоге приводит к эрадикации патогенов.4 В то время как сывороточные IgM-антитела в основном продуцируются во время первичный иммунный ответ плазматическими клетками, происходящими из активированных наивных В-клеток, IgG, IgA и IgE, также секретируется в больших количествах во время вторичных иммунных реакций плазматическими клетками, происходящими из В-клеток активированной памяти. Наиболее долгоживущий иммунитет на основе антител к инвазивным патогенам обеспечивается сывороточным IgG и IgG слизистой оболочки. Следовательно, вызванное терапией истощение CD19-положительных В-клеток и плазменных взрывов и связанное с этим последующее снижение плазматических клеток могут привести к долгосрочному снижению концентраций иммуноглобулина в сыворотке, которые восстанавливаются только после регенерации наивных и запоминающих В-клеток из CD19- отрицательных гематопоэтических В-клеточных предшественников. Таким образом, пациенты, получающие B-клеточную терапию, могут быть подвержены серьезным инфекциям во время и после лечения.

В нашем исследовании 2 фазы уровни IgM, IgG, IgA и IgE контролировались в течение контрольного времени в пределах от 255 до 1605 дней (медиана 457,5 дней) у шести пациентов с MRD-положительным B-предшественником ALL, который не получал HSCT после лечения blinatumomab. У четырех из шести пациентов была филадельфийская хромосома (Ph) — неотрицательная ВСЕ; два имели Ph-положительные ВСЕ. После завершения лечения blinatumomab у четырех пациентов с Ph-отрицательным ALL не было никакого дальнейшего лечения для их заболевания, тогда как у двух пациентов с Ph-positive ALL получали ингибиторы тирозинкиназы. У одного из двух пациентов с Ph-позитивным ВСЛ не было ответа MRD в конце лечения blinatumomab (таблица 1). Пять респондентов получили blinatumomab для медианы 154 дней (период инфузии плюс период без лечения); неответчика обрабатывали в течение 287 дней. Три пациента вошли в исследование с уровнем IgA, четыре с уровнем IgG и два с уровнем IgM ниже нормального диапазона. Наиболее выраженное снижение иммуноглобулина наблюдалось у IgA с уменьшением до 6% (диапазон 6-39%) исходного уровня в ответ на лечение блинатумомабом (рис. 1a-d, таблица 1). Самые низкие уровни IgM и IgG составили 12% (диапазон, 12-45%) и 29% (диапазон, 29-101%) от базовой линии, соответственно. В пяти респондентах среднее время до самого низкого уровня составляло 168 дней для IgA, 126 дней для IgM и 260 дней для IgG. В неответчике это время составляло 112 дней для IgA и 245 дней для IgM. Уровни IgG в неответчике не уменьшались в ответ на лечение blinatumomab. Ни один из пяти респондентов не показал возвращение уровней IgA в сыворотке крови к исходному уровню после лечения blinatumomab, но у двух респондентов восстановление IgA превысило 50% от исходного уровня. Один из пяти респондентов показал восстановление уровней сывороточного IgG и IgM до исходного уровня, а восстановление IgG и IgM превысило 50% у трех и четырех других респондентов соответственно. Неответчик представил менее 50% восстановления как IgA, так и IgM, тогда как уровни IgG в сыворотке не уменьшались при лечении blinatumomab.

Уровни иммуноглобулина и последовательность восстановления изотипа (IgM> IgG> IgA) у ответчиков коррелировали с ожидаемым режимом действия blinatumomab с начальным истощением B-клеток, что приводило к снижению уровней иммуноглобулина во время и после лечения и последующему возврату IgM-секретирующих плазматических клеток происходящих из недавно развитых наивных В-клеток. Однако у несоответствующего пациента не наблюдалось снижение уровней IgG и <50% -ное восстановление уровней IgM, что указывало на неполное истощение плазменных взрывов во время и уменьшение отдачи наивных В-клеток после терапии blinatumomab. Как описано выше, пациенты в текущем исследовании имели гипогаммаглобулинемию при вхождении в исследование, обусловленную предшествующей химиотерапией на переднем крае и / или лежащей в основе ВСЕ. Химиотерапия известна подавляющим эффектом на уровни иммуноглобулина, при этом IgM и IgG обычно показывают наибольшее снижение после лечения.5 Винкристин и преднизон, по-видимому, играют важную роль в снижении уровней IgG. Снижение дозы химиотерапии может уменьшить снижение уровня иммуноглобулина и поддержку recovery.5

Как CD19, но не CD20, экспрессия сохраняется на плазменных бластах, анти-CD19-антитела, как прогнозируется, индуцируют более глубокое снижение уровней иммуноглобулина, чем антитела против CD20.6 Однако обширный клинический опыт показал, что моноклональное антитело против CD20 ритуксимаб может снижать уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови в различных условиях заболевания. Например, у пациентов с антагонистическим цитоплазматическим аутоантителовым васкулитом ритуксимаб может усугубить снижение уровня иммуноглобулина, индуцированного циклофосфамидом.7 Аналогичным образом, данные двух пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и ранее существовавшим дефицитом первичных антител, которые были представлены с рецидивом инфекции сразу после терапии ритуксимабом, предполагают обострение основного иммунного дефицита.8 В исследовании пациентов с недавно диагностированной агрессивной В-клеточной лимфомой в конце лечения химиотерапия присутствовала гипогаммаглобулинемия, но разрешалась через 12 месяцев. Однако добавление ритуксимаба ассоциировалось с более выраженным снижением уровня иммуноглобулина, чем лечение химиотерапией, и это снижение было устойчивым через 12 месяцев после прекращения терапии.9 Анализ кросс-исследований данных 211 пациента с В-клеточной лимфомой, который получил лечение ритуксимабом показало, что гипогаммаглобулинемия развилась у 38,5% и симптоматическая гипогаммаглобулинемия (после нескольких курсов лечения) у 6,6% пациентов.10 Два случая заболевания описали гипогаммаглобулинемию, которая длилась 6-7 лет после завершения лечения ритуксимабом у пациентов с фолликулярным лимфомы.11,12 У одного пациента, у которого были нормальные концентрации иммуноглобулина при начале лечения, уровень IgG снижался до уровня ниже 100 мг / дл, и как IgA, так и IgM оставались необнаружимыми в течение 6 лет после прекращения лечения, несмотря на восстановление периферических B- клеток. Второй пациент с пан-гипогаммаглобулинемией и историей рецидивирующих инфекций пазухи 7 лет спустя завершение терапии. Симптомы полностью устранялись в ответ на ежемесячные внутривенные иммуноглобулиновые обработки.11 Наконец, было показано, что ритуксимаб замедляет иммунологическое восстановление после аутологичной трансплантации с низким уровнем IgG через 2 года после трансплантации.13,14

Данные нашего исследования фазы 2 показывают, что опосредуемое blinatumomab истощение B-клеток и плазменных взрывов отражается в снижении концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови во время и после лечения. В то время как наивные В-клетки, как правило, регенерировались вскоре после лечения, как было предложено путем восстановления уровней IgM, клетки В и клетки памяти могут занять больше времени, чтобы снова появиться, основываясь на наблюдении, что восстановление IgG и IgA было отложено после лечения. Инфекции, связанные с облучением B-клетками, могут возникать во время и после лечения до полного восстановления уровней IgG, несмотря на предварительную нормализацию количества периферических B-клеток из-за регенерации наивных, но не памяти, B-клеток. В настоящем исследовании инфекции 3-го класса, независимо от причинно-следственной связи с blinatumomab, были зарегистрированы у четырех из 21 пациента (19%), причем два (9,5%) случая оценивались как связанные с лечением блататумомабом. Смертельных случаев, связанных с инфекцией, не произошло. Аналогичным образом, степень инфицирования 3 или 4 классами при поддерживающей терапии ритуксимабом для лечения неходжкинской лимфомы была указана как 9,7% .15 Обзор данных blinatumomab наряду с данными ритуксимаба, доступными в литературе, не указывает на заметные различия в длинных -термическое восстановление уровней иммуноглобулина в сыворотке. Следует отметить, что, по-видимому, терапия ритуксимабом может вызывать устойчивое снижение концентрации иммуноглобулина в сыворотке, несмотря на возвращение периферических В-клеток, что предполагает аналогичную регенерационную картину, такую ​​как предлагаемая для лечения blinatumomab. Дополнительное истощение плазменных взрывов blinatumomab, но не ритуксимабом, не должно быть проблемой, поскольку эти клетки сравнительно недолговечны и, следовательно, неспособны поддерживать нормальные уровни иммуноглобулина во время и после лечения. Эти клетки, опять же, должны дифференцироваться из регенерированных наивных и памяти В-клеток после лечения.

Таким образом, базовый и периодический мониторинг уровней иммуноглобулина может быть рассмотрен у пациентов, которые получают терапию антителами против B-клеточных мишеней, таких как blinatumomab. Их подавляющее действие на уровни иммуноглобулина проявляется более выраженными, чем супрессивный эффект химиотерапии. У пациентов с тяжелыми инфекциями и низкой концентрацией IgG в сыворотке IgG-заместительная терапия должна учитываться в соответствии с местными рекомендациями.

Редакционную помощь оказал Кори Пфейффенбергер, PhD (Complete Healthcare Communications Inc.), чья работа финансировалась Amgen Inc. и Бейт Кведнау, PhD (Amgen Inc.). Это исследование было профинансировано Amgen Inc. и зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (идентификатор, NCT00560794).

Авторские вклады

G Zugmaier, S Alekar, MS Topp, E Degenhard, N Gökbuget и M Klinger задумали и / или разработали описанную здесь работу; полученные данные и / или сыграли важную роль в интерпретации результатов; подготовил и / или пересмотрел рукопись и утвердил окончательную версию. A Viardot, H-A Horst, S Neumann, M Stelljes, RC Bargou, M Goebeler и D Wessiepe получили данные; сыграли важную роль в интерпретации результатов; подготовил и / или пересмотрел рукопись; и утвердил окончательную версию.

отказ

Авторы получили доступ ко всем данным исследования и несут ответственность за окончательную представленную версию.

G Zugmaier, E Degenhard и M Klinger являются сотрудниками Amgen Research (Мюнхен) GmbH и акционерами Amgen Inc. MS Topp получил гонорары в качестве приглашенного докладчика и консультанта Amgen Inc. S Alekar является сотрудником и акционером Amgen Inc. Виардо консультировался с Janssen-Cilag GmbH, Pfizer GmbH и Gilead Sciences GmbH и получил гонорары от Roche Pharmaceuticals и Pfizer GmbH. H-A Horst получил финансирование исследований от Amgen Inc. RC Bargou консультировался и получил гонорары от Amgen Inc .; он указан как изобретатель по патентам, связанным с blinatumomab, но не получает от них роялти. D Wessiepe является сотрудником Metronomia GmbH и является подрядчиком Amgen Inc. N Gökbuget получил исследовательскую поддержку и гонорары в качестве приглашенного докладчика и консультанта Amgen Inc. Остальные авторы не заявляют о конфликте интересов.

Уровни иммуноглобулина в сыворотке крови во времени в исследовании фазы blinatumomab в фазе 2 у пациентов с остеомиопластическим лейкемией B-предшественника B-предшественника (ALL). Панели показывают данные по концентрациям IgM (a), IgG (b), IgG (b), IgG (b), IgA (c) и IgE (d) для пяти респондентов и одного нерепитера (пациент 110-002, обозначенный звездочкой).

Сокращение: FU, последующее наблюдение.

Проценты нормализуются до соответствующих значений базовой линии. «Скрининг» обозначает базовый уровень.

Филадельфийская хромосома — отрицательная.

Филадельфия-хромосома положительная.

неответчик (без ответа MRD).

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *