Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Можем ли мы использовать концентрацию плазмы гонадотропина в качестве суррогатного маркера для неполного подавления эстрогена, связанного с ИМТ, у пациентов с раком молочной железы, получающих анастрозол?

Can we use gonadotropin plasma concentration as surrogate marker for BMI-related incomplete estrogen suppression in breast cancer patients receiving anastrozole?
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5371265/

Было предложено, что ИМТ влияет на эстрогенную активность у пациентов, получающих анастрозол, что приводит к снижению эффективности лечения у женщин с ожирением. Имеющиеся данные в этой связи спорный обсуждаются. Поскольку эстрадиол обратно коррелирует с гонадотропинами, можно предположить, что влияние ИМТ также отражается концентрациями гонадотропиновой плазмы. Мы стремимся исследовать влияние ИМТ на гормональное состояние пациентов с раком молочной железы (БК), получающих анастрозол, обозначенные ЛГ, ФСГ и SHBG, а также эстрадиолом.

Мы определили концентрации гонадотропин-, эстрадиол- и анастрозол-сыворотки у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе, ранних стадиях, получавших анастозол в начале лечения. Концентрации плазмы гонадотропина были получены из отчета по обычной лабораторной экспертизе. Для измерения концентраций сыворотки анастрозола использовали метод тандемной масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией. ИМТ оценивали в рамках обычной послеоперационной проверки.

Общая выборка составляла 135 до н.э. пациентов со средним возрастом 65,3 года. ИМТ достоверно коррелировал с ЛГ, ФСГ и SHBG. Эта ассоциация не зависит ни от возраста, ни от концентрации анастрозольной сыворотки в соответствии с моделью регрессии. Несмотря на ингибирование ароматазы, у 12% пациентов наблюдались уровни эстрогенов в рутинной количественной оценке.

Тучные женщины имеют измененную гормональную ситуацию по сравнению с обычно весовыми женщинами в той же дозе анастрозола. Результаты нашего исследования являются еще одним показателем значимости ИМТ в отношении метаболизма анастрозола и возможной эстрогенной активности, указанной уровнем гонадотропиновой плазмы.

Наблюдение межличностных различий в отношении метаболизма ингибитора ароматазы (AI) привело к исследованию вопроса о том, кто больше всего выигрывает от этого адъювантного лечения рака молочной железы (БК) [1]. Поиск дифференциальных факторов, влияющих на эффективность лечения [2], недавно выявил проблему ИМТ как важного фактора, связанного с метаболизмом ИИ. В исследовании ABCSG-12 увеличение ИМТ связано с повышенным риском рецидива заболевания и смертности у женщин в пременопаузе, получавших гозерелин и анастрозол [3]. Однако этот эффект не наблюдался в группе, получавшей тамоксифен. Эти результаты были поддержаны другими [4, 5]. Тем не менее, также исследование ABCSG-6a, исследующее расширенную терапию ингибиторами ароматазы (AT), показало, что ИМТ прогнозирует результаты исхода в пользу нормально весовых женщин. Актуальность ИМТ в отношении АТ также была проиллюстрирована авторами путем изучения фармакокинетических аспектов анастрозола по отношению к ИМТ, что указывает на метаболизм анастрозола, связанный с ожирением [6]. Основываясь на хорошо известной ассоциации ожирения и повышенной общей эстрогенной активности, приводящей к более высоким исходным значениям эстрогена по сравнению с женщинами с нормальным весом [7], было высказано предположение, что уровни эстрогена в плазме могут быть недостаточно подавлены у женщин с ожирением при соблюдении стандартных рекомендаций по дозировке AI , Эта гипотеза была поддержана только недавно Фолькером и коллегами [8], которые продемонстрировали, что ИМТ связан с уровнями подавления эстрогенов. У тучных женщин были не только более высокие уровни эстрогена на исходном уровне, но и в течение курса лечения. Однако это было значимо только для летрозольной группы. Кроме того, информации о концентрациях сыворотки AI не хватало, что могло бы стать посредническим фактором в этом отношении. Наконец, измерение эстрадиола было сложным из-за отсутствия анализов с адекватной функциональной чувствительностью [9], что является еще одним ограничивающим фактором в этом исследовании.

Исходя из вышеупомянутых наблюдений и хорошо известной обратной связи эстрадиола и гонадотропинов [10-12], можно предположить, что потенциальное влияние ИМТ также отражается на уровнях концентрации гонадотропиновой плазмы. Гонадотропины могут выступать в качестве суррогатного маркера для эстрогенной активности, который можно легко определить при обычном лабораторном анализе.

Таким образом, мы стремимся к исследованию влияния ИМТ на гормональное состояние в группе пациентов с постменопаузальным ВС, получающих эндокринное лечение анастрозолом в обычной послеоперационной терапии. Это включает определение гонадотропина (ЛГ, ФСГ, полового гормона, связывающего глобулин-SHBG) и уровней эстрадиола в плазме с учетом концентрации анастрозола в сыворотке. Этот анализ дополняет работу авторов, ранее опубликованных [6].

Комитет по этике медицинского университета Инсбрука одобрил исследование: № исследования UN3648, 277 / 4.9.

Для исследования, представленного здесь, данные были получены из образца пациентов с БК, лечившихся в Амбулаторном отделении Отделения гинекологии и Акушерского медицинского университета Инсбрука, который был опубликован ранее [6, 13]. Из этой общей выборки из 242 до н.э. пациентов, получавших анастрозол, в фармакокинетический или эндокринный анализ были включены только пациенты в постклимактерическом периоде, чтобы обеспечить гомогенность группы (n = 7 были исключены из исходного образца, как это было сделано в ранее описанном анализе [6]). Из оставшихся 235 пациентов в постменопаузе информация о гормональном статусе была доступна для 135 пациентов. Следовательно, в анализ был включен окончательный образец 135 пациентов в постклимактерическом периоде, получавших анастрозол. Никаких групповых различий между пациентами и без гормональных данных не было обнаружено в отношении клинических или социально-демографических переменных. Логические причины учитывают недостающие значения.

Как описано ранее [6, 13] подходящие пациенты были идентифицированы путем поиска медицинских записей и включены в исследование при одном из их обычных последующих посещений. Все участвующие пациенты предоставили письменное информированное согласие. После подтверждения участия в исследовании в ходе обычного анализа крови пациентов были собраны дополнительные образцы крови для определения концентрации плазмы анастрозола, а также гормонального статуса (эстрадиола, гонадотропинов). ИМТ оценивали в рамках обычной послеоперационной проверки. Характеристики пациента, такие как возраст, состояние менопаузы и клинические показатели, были получены из медицинских записей. Социодемографические и клинические переменные регулярно обновляются при каждом посещении пациентов. Состояние климакса у пациента обычно определяется при клиническом назначении с использованием лабораторного анализа гормонов, а также клинических исследований (клинических показателей для менопаузы) и регистрируется в истории болезни.

Для определения концентраций сыворотки анастрозола использовали метод жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии. Пожалуйста, найдите подробную информацию об аналитическом методе определения концентраций сыворотки анастрозола в другом месте (Beer et al., 2012). Образцы плазмы человека обрабатывали методом твердофазной экстракции (SPE) на полимерных колонках смешанного режима (Strata X-C, 200 мг / 3 мл, Phenomenex, Torrance, CA, США). Хроматографическое разделение проводили на колонке с обращенной фазой (Si-C18, 5 мкм, 200 × 0,5 мм с использованием градиента ацетона в водном растворе гептафтормасляной кислоты. Тандемное масс-спектрометрическое детектирование проводилось на квадрупольно-квадрупольном приборе с линейной ионной ловушкой (3200 Q Trap, AB Sciex, Foster City, CA, США) для сканирования нескольких переходов. Валидация включала оценку избирательности, линейности калибровочной модели, точность и точность, ограничение количественной оценки, восстановления и матричные эффекты, стабильность обработанного образца, стабильность замораживания и оттаивания и перенос. В пределах концентрации от 5 до 200 нг / мл точность и точность внутри и между деньгами всегда были лучше 15%. Более подробное описание можно найти в другом месте (Beer et al., 2012).

ЛГ и ФСГ измеряли в образцах сыворотки с использованием иммуноферментных иммунометрических наборов IMMULITE 2000 LH и IMMULITE 2000 FSH (Siemens Healthcare Diagnostics, Llanberis, UK) соответственно. Аналитическая чувствительность составила 0,05 мМЕ / мл для ЛГ и 0,1 мМЕ / мл для FSH. Средние коэффициенты вариабельности внутри-анализа составляли 3,8% для ЛГ и 3,4% для ФСГ; средние интер-аналитические коэффициенты вариации составили 9,1% для ЛГ и 5,4% для ФСГ. SHBG измеряли в образцах сыворотки с использованием хемилюминесцентного иммунометрического анализа IMMULITE 2000 SHBG (Siemens Healthcare Diagnostics, Llanberis, UK). Аналитическая чувствительность составляла 0,02 нмоль / л. Средний коэффициент вариации внутри-анализа составлял 3,1%, коэффициент вариации между исследованиями составлял 5,0%. 17β Эстрадиол измеряли в образцах сыворотки с использованием иммуноферментного анализа эстрадиола II COBAS (Roche, Mannheim, Germany). Предел количественной оценки составлял 12 нг / л. Для человеческой сыворотки коэффициенты вариации внутрипроблемного варьирования варьировались от 1,7 до 3,3%, коэффициенты варьирования варьировались от 2,2 до 4,7%. Ожидается, что у пациентов, получающих терапию анастрозолом, уровни эстрадиола будут ниже предела количественной оценки.

Типовые характеристики представлены в виде частот, средних значений, стандартных отклонений и диапазонов. Переменные были тщательно изучены для их распределения (нормальности) с использованием теста Шапиро Вилка, описательных параметров (среднее, медианное, асимметрия) и гистограммы. Для нерегулируемых распределенных переменных SHBG и BMI для достижения нормального распределения было применено логарифмическое преобразование. Эстрадиол измерялся как непрерывная переменная, поскольку эссе позволяет показывать значения, равные и выше 12 нг / л. Для нашего анализа мы сгруппировали переменную дихотомически (≤12 против> 12 нг / л), поскольку большинство пациентов показали значения ниже предела количественной оценки (12 нг / л). Общая связь ИМТ с концентрациями плазмы эстрогена и гонадотропина была проанализирована с использованием корреляции рангов копья (также для параметрических переменных, чтобы обеспечить согласованность между испытаниями). Мы дополнительно исследовали предсказательную ценность ИМТ для уровней гонадотропиновой плазмы с учетом возраста с использованием линейного регрессионного анализа. Для прогнозирования уровня эстрогена (сгруппированной переменной) по ИМТ мы использовали модель логистической регрессии. На втором этапе уровни анастрозольной плазмы были включены в регрессионные модели в качестве независимой переменной. Значение p <0,05 считалось значительным.

Размер выборки 135 достаточно велик для обнаружения в стандартных условиях ошибки типа 1 (альфа = 0,05) и статистической мощности (1-бета = 0,8), коэффициентов корреляции выше 0,238 или ниже -0,238. Расчет размера выборки выполнялся с использованием G-Power 3.1.7.

Пациенты (n = 135) в среднем составляли 65,3 года (диапазон 47-85 лет) и проходили эндокринное лечение в течение средней продолжительности 29,5 (SD 17,3) месяцев. Средний ИМТ составлял 25,5 с диапазоном 24,2. Более подробную информацию о клинических и социально-демографических характеристиках пациента см. В таблице 1. Таблица 1 Клинические и социально-демографические характеристики пациента

Измерение концентрации анастрозола в сыворотке показало средний уровень 32,8 нг / мл (диапазон = 76,08 нг / мл, мин: 10,42 нг / мл, максимум 86,5 нг / мл). Соединение было обнаружено у всех пациентов.

Мы обнаружили значительно отрицательную корреляцию ИМТ с ЛГ, ФСГ и SHBG (рис.1). BMI и эстрадиол не были достоверно коррелированы (см. Таблицу 2). Однако это может быть связано с ограничениями при анализе уровней эстрадиола. 1Ассоциация ИМТ с гонадотропинами (ЛГ, ФСГ) и SHBG (n = 135), определяемая использованием корреляции рангов Спирмена

Корреляция ИМТ с эстрадиолом и гонадотропинами (n = 135)

LH, FSH и SHBG не достигали корреляции с уровнем достоверности 0,05 с эстрадиолом, но значительная тенденция к значимости наблюдалась для FSH и SHBG (FSH: r = -0,147, p = 0,088, SHBG: r = -0,165, p = 0,063). Снова это наблюдение является следствием ограниченной чувствительности эстрадиола.

В линейном регрессионном анализе мы исследовали объединенный эффект ИМТ и возраст на LH, FSH и SHBG. BMI значительно предсказал уровни ЛГ и SHBG следующим образом: на единицу прироста ИМТ, ЛГ уменьшилось в среднем на 0,562 единицы и SHBG на 2,4% соответственно. Как и ожидалось, отсутствие ассоциации ИМТ и эстрадиола было подтверждено также в логистическом регрессионном анализе. Мы не обнаружили влияния возраста на ЛГ и ШБГ. Тем не менее, после контроля за возрастом в модели для FSH, BMI не смог достичь статистической значимости, но остался в модели, демонстрируя тенденцию, которая приблизилась к значению (p = 0,055). В соответствии с ожиданиями не было установлено прогнозирующее значение возраста в дополнение к ИМТ на концентрации эстрадиола. Подробности см. В таблицах 3 и 4. Табличная модель 3Linear Regression с независимыми переменными BMI и возрастом

Логарифмическое преобразование

* считается значимым, обозначенным уровнем значимости p ≤ 0,05

Логистическая регрессионная модель с независимыми переменными ИМТ и возраст

Логарифмическая трансформация

Кроме того, добавление концентрации анастрозольной плазмы в качестве независимой переменной не способствовало регрессионным моделям.

Наконец, анализ выявил тенденцию к значимости для ассоциации эстрадиола с FSH (r = -0,147, p = 0,088) и SHBG (r = 0,65, p = 0,063), но не для LH (r = 0,00, p = 0,990).

В нескольких исследованиях выявлен ИМТ как решающий фактор генеза BC, подтипа рака, ответ на лечение и окончательный результат [6, 14-18]. Это наблюдение, вероятно, происходит из-за повышенных концентраций плазмы эстрогена, связанных с избыточным весом [7]. Что касается эндокринного лечения ИИ, то недавние данные свидетельствуют о том, что также во время приема стандартно дозированных ИИ эти повышенные уровни эстрогена сохраняются и, таким образом, способствуют снижению эффективности лечения [3, 5, 8]. Тем не менее, эти результаты в настоящее время спорно обсуждаются [19]. Имеющиеся исследования ограничены стандартными методами измерения эстрадиола, которые не обладают функциональной чувствительностью [9]. Кроме того, эти методы обычно являются дорогостоящими. Отсутствует информация о других биологических эффектах анастрозола наряду с подавлением эстрогенов [10].

Настоящее исследование было подвергнуто более полному представлению о влиянии ИМТ на гормональное состояние у пациентов в постменопаузе, получавших анастрозол в повседневной клинической помощи. Мы предположили, что гонадотропины (LH, FSH, SHBG) могут выступать в качестве суррогатного маркера для эстрогенной активности, а также считать концентрацию сыворотки анастрозола в качестве посреднического фактора. Мы также предположили, что уровни эстрадиола менее важны, чем «эстрогенная активность», которая определяется как любая стимуляция рецептора эстрогена различными молекулами, включая предшественники и метаболиты эстрадиола. Также имеются данные о том, что различные агенты и лекарственные средства также могут проявлять биологическую активность на рецепторе эстрогена. Это означает, что несколько, но неизвестных соединений, помимо стероидных гормонов, могут иметь активность в отношении рецептора эстрогена у пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы (АТ).

Фактически, мы обнаружили уровни сывороточного гонадотропина (ЛГ, ФСГ и SHBG) [9], чтобы быть значительно ниже у женщин с ожирением по сравнению с обычно весовыми женщинами при АТ. Этот результат сохраняется независимо от возраста. Поскольку ожидается увеличение гонадотропинов в связи с уменьшением эстрогена, можно предположить, что ИМТ влияет на эстрогенную активность при АТ. До сих пор было известно, что ожирение связано с более высокой концентрацией сыворотки эстрогена только у женщин без диагностики / лечения БК [10, 18], однако при эндокринной терапии ожидалось приближение к уровням гомогенного эстрогена и гонадотропина сывороточных концентраций независимо от ИМТ. По нашим результатам после менопаузы, женщины с ожирением, по-прежнему имеют разную эндокринную ситуацию по сравнению с обычно весовыми женщинами, несмотря на получение лечения анастрозолом (АТ). Наши результаты подтверждены недавним исследованием Pfeiler и его коллег [20], которые проспективно исследовали уровни подавления эстрадиола, связанные с ИМТ, а также концентрации сыворотки FSH у пациентов, получавших адъювант после менопаузы с БК. Авторы также обнаружили значительно более низкие уровни ФСГ у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальным весом. Тем не менее, очень недавнее исследование, определяющее эстрадиол в течение 24 месяцев, показало противоречивые результаты [21]. Первоначальная, известная разница концентраций эстрадиола в сыворотке между избыточным весом и нормально весовыми женщинами не сохранялась на 12- и 24-месячной последующей оценке при эндокринном лечении. Однако женщины с избыточным весом увеличивали уровни эстрадиола во всех временных точках. Результаты впоследствии могут зависеть от довольно небольшого общего объема выборки в 70 раз. Информация о уровнях гонадотропина могла иметь дополнительную объяснительную пользу.

Другим заметным выводом здесь является то, что мы смогли продемонстрировать, что уровни концентрации анастрозола в сыворотке не оказывают опосредованного влияния на эстрогенную активность. Это особенно важно, так как концентрации анастрозола в сыворотке крови были связаны с ИМТ в этом образце пациента. Подробные результаты в этом отношении были представлены [6]. Это снова усиливает значительную роль ИМТ в отношении гормональной ситуации пациента при АТ.

Мы не обнаружили значимой ассоциации ИМТ и эстрадиола, измеренных обычным лабораторным анализом. Этот результат был как-то ожидаемым и объяснялся двумя основными причинами: во-первых, ранее сообщалось, что уровни эстрадиола в сыворотке не коррелируют с ИМТ [3, 7, 17], и измерение эстрадиола в ткани груди может лучше отражать активность ароматазы. Во-вторых, нам не хватало гиперчувствительного анализа для измерения эстрадиола и выводили гормональные данные из отчета о стандартном лабораторном исследовании на основе анализа с низкой чувствительностью.

Однако измерение эстрадиола было ранее сложным [9]. Методы масс-спектрометрии, по-видимому, в настоящее время являются единственными исследованиями эстрадиола, показывающими удовлетворительную чувствительность; но этот метод трудоемкий и дорогостоящий и трудно интегрируется в клиническую практику. Наконец, также Пфейер и его коллеги не смогли проиллюстрировать значительную связь ИМТ и уровней эстрадиола [20].

Ввиду наших результатов ранее наблюдаемое влияние ИМТ на гормональную ситуацию у женщин под АТ, по-видимому, отражается также на концентрациях гонадотропина; поскольку у нас был образец с достаточным питанием, и мы смогли исключить смешающие факторы, такие как концентрации анастрозольной сыворотки, наши результаты могли бы поддержать идею [3, 20], что эстрогены недостаточно подавляются у женщин с ожирением.

На этом этапе наши результаты исследования являются еще одним показателем значимости ИМТ в отношении метаболизма анастрозола и эффективности лечения в сочетании. Хотя ответа еще нет, вопрос о том, повышают ли уровни эстрогена у женщин, страдающих ожирением, проходящих AT, снижают эффективность лечения. Другие дополнительные объясняющие факторы, такие как инсулин, адипоцитокины, такие как лептин и адипонектин, а также воспалительные маркеры, такие как С-реактивный белок и интерлейкины, должны быть дополнительно исследованы. Мы полагаем, что наблюдение концентрации гонадотропиновой плазмы является дешевым и полезным суррогатным параметром в клинической практике для мониторинга реакции лечения пациентов. Тем не менее, для проведения этого наблюдения в клинической практике необходимо провести еще больше исследований.

Ингибитор ароматазы

Лечение анастрозолом

Индекс массы тела

Фолликулостимулирующего гормона

Лютеинизирующий гормон

Секс-связывающий глобулин

Мы хотели бы поблагодарить Brustgesundheitzentrum Tirol, Medical University Innsbruck и Tirol-Kliniken за предоставленную возможность сформировать исследовательскую группу и создать наше исследовательское предложение.

Непригодный.

Любые запросы на данные и материалы должны быть сделаны в письменной форме соответствующему автору, и они будут рассмотрены.

АО внес существенный вклад в разработку и разработку концепции, сбор данных, анализ и интерпретацию данных и составление рукописи. В. М. внесла существенный вклад в разработку исследования, внеся вклад в рукописный проект исследования. MS провела сбор данных и помогла разработать рукопись. BB провел аналитические процедуры и участвовал в разработке исследования. GW проводил аналитические процедуры по гонадотропинам и интерпретации данных. НО координировал и проводил аналитические процедуры и вносил существенный вклад в концепцию и дизайн исследования. ГК проводил статистический анализ и занимался разработкой рукописи и критически критиковал ее за важный интеллектуальный контент; TC участвовал в координации исследований и изучал данные. BH внес существенный вклад в концепцию и дизайн исследования. LW проводила аналитические процедуры по гонадотропинам и помогала интерпретировать данные и была существенно вовлечена в составление рукописи. BS-U внес существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных, анализ и интерпретацию данных и составление рукописи. MD внес существенный вклад в интерпретацию данных и участвовал в составлении рукописи. MH внес существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных, анализ и интерпретацию данных и подготовил рукопись. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Непригодный.

Это исследование было одобрено Комитетом по этике Инсбрука (номер исследования UN3648, 277 / 4.9). Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов до включения исследования.

Природа Спрингера остается нейтральной в отношении юрисдикционных требований в опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *