Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Наследственный диффузный рак желудка: обновленные клинические рекомендации с акцентом на мутационные носители CDH1 зародышевой линии

Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4453626/

RSvdP и IPV являются совместными первыми авторами.

Мутации Germline CDH1 придают высокий риск развития диффузного желудочного (DGC) и лобулярного рака молочной железы (LBC). Был организован многопрофильный семинар для обсуждения генетических тестов, хирургии, стратегий эпиднадзора, сообщений о патологии и перспективы пациента по нескольким аспектам, включая гастриктомию после диеты. Обновленные руководящие принципы включают пересмотренные критерии тестирования CDH1 (с учетом родственников первой и второй степени): (1) семьи с двумя или более пациентами с раком желудка в любом возрасте, один подтвержденный РСК; (2) лица с DGC до 40 лет и (3) семьи с диагнозами как DGC, так и LBC (один диагноз до 50 лет). Кроме того, тестирование CDH1 можно было бы рассмотреть у пациентов с двусторонним или семейным LBC до 50 лет, пациентов с DGC и расщелиной губой / небом, а также у пациентов с поражением предшественников при карциноме клеточного кольца. Учитывая высокую смертность, связанную с инвазивным заболеванием, профилактическая тотальная гастрэктомия в центре экспертизы рекомендуется людям с патогенными мутациями CDH1. Рекомендуется наблюдение за раком молочной железы с ежегодным МРТ молочной железы, начиная с 30 лет для женщин с мутацией CDH1. Рекомендуется стандартизированное эндоскопическое наблюдение в опытных центрах для тех, кто предпочитает не проводить гастрэктомию в настоящее время, с вариантами CDH1 неопределенной значимости и теми, которые выполняют наследственные критерии DGC без мутаций CDH1 зародышевой линии. Рекомендуется экспертное гистопатологическое подтверждение (раннего) карциномы клеточного кольца. Не следует недооценивать влияние гастрэктомии и мастэктомии; они могут иметь серьезные последствия на психологическом, физиологическом и метаболическом уровне. Проблемы с питанием следует тщательно контролировать.

Во всем мире рак желудка (ГК) является пятой ведущей причиной рака и третьей по распространенности причиной смерти от рака, причем ежегодно оценивается 723 000 смертей1. Подавляющее большинство ГЦ являются спорадическими, но теперь оно установлено что 1-3% ГЦ возникают в результате унаследованных синдромов предрасположенности к раку. Эти синдромы включают синдром Ли-Фраумени, синдром 2-4 синдрома Линча, 5-7 синдром Пицца-Джегерса, 8-10 наследственных раков груди и яичников, 11
12
MUTYH-ассоциированный аденоматозный полипоз (MAP), 13 семейных аденоматозных полипозов, 14-16 ювенильных полипозов синдрома17
18 и синдром опухоли гаммартомы PTEN (синдром Коудена) .19 Риск развития GC в этих синдромах существенно варьирует между изучаемыми популяциями, но, как правило, является низким.

Более 15 лет назад анализ сцепления включал мутации зародышевой линии в гене CDH1, кодируя белок-супрессор-опухоль E-cadherin, как генетическую причину наследственного диффузного GC (HDGC) .20 Гетерозиготные зародышевые CDH1-мутации увеличивают риск развития диффузного GC (рис. DGC) и лобулярного рака молочной железы (LBC). Критерии были установлены для выбора семейств, имеющих право на скрининг мутаций CDH1 зародышевой линии, и они были обновлены в 2010.21
22 Не все семьи, выполняющие эти критерии, имеют мутации в CDH1, что указывает на то, что другие гены могут также участвовать в предрасположенности ДГК. Мутации зародышей в CTNNA1 были описаны в трех семьях, которые были представлены с помощью DGC, один из которых выполнил критерии HDGC 2010 года.23
24

Повышение осведомленности о HDGC и быстрый прогресс в генетических диагностических инструментах, эндоскопических методах и все более широкое использование лапароскопической хирургии привели к тому, что группа клинических генетиков, гастроэнтерологов, хирургов, онкологов, патологов, молекулярных биологов, диетологов и представителей пациентов из девяти разных стран созовите семинар, чтобы обновить руководящие принципы управления для этого условия, установленные в 2010 году, и предложить направления для будущих исследований. Обсуждения на семинаре были сосредоточены на пяти основных темах: (1) анализ генетического консультирования и мутации; (2) эндоскопическое наблюдение и скрининг рака; (3) операция по уменьшению риска желудка и груди; (4) обработка и диагностика патологического образца; и (5) перспектива пациентов и диетологов.

Генетическая консультация является важным компонентом оценки и управления HDGC. Процесс консультирования должен включать официальную оценку генетики специалистом по генетике рака, обладающим опытом в этой области. Оценка должна включать детальное семейное родословное образование трех поколений, гистопатологическое подтверждение диагнозов DGC и / или поражений предшественников (in situ или распространение пустых клеток клетчатого кольца), а также обсуждение рисков жизни при развитии DGC и LBC. Требуется информированное согласие на генетическое тестирование. При лечении людей с мутацией CDH1 необходимо задействовать полную многодисциплинарную группу (MDT), включающую специалистов с соответствующим опытом в области желудочной хирургии, гастроэнтерологии, онкологии грудной клетки, патологии, психосоциальной поддержки и питания. Генетическое тестирование может быть предложено с возраста согласия (и, следовательно, будет варьироваться в зависимости от страны, но обычно будет составлять около 16-18 лет). Тестирование более молодых незатронутых членов семьи можно рассматривать в каждом конкретном случае. Сообщалось о редких случаях клинически значимого РСК в пораженных семьях до 18,25 лет, но общий риск этого заболевания до 20 лет был низким.26
27

В недавнем исследовании данные о пенетрации для носителей мутаций CDH1 были обновлены на основе инфицированных индивидуумов, которые клинически представили DGC или LBC из 75 семейств с патогенными мутациями CDH1. Семьи, страдающие мутациями CDH1 и семействами, для которых не было получено никакой информации об испытании носителя, были исключены из этого анализа. Сообщается, что совокупный риск РСК для носителей мутаций CDH1 в возрасте 80 лет составляет 70% для мужчин (95% ДИ от 59% до 80%) и 56% для женщин (95% ДИ от 44% до 69%). Кроме того, совокупный риск LBC для женщин с мутацией CDH1 оценивается в 42% (95% ДИ от 23% до 68%) на 80 лет. В настоящее время нет доказательств того, что риск других типов рака у лиц с мутацией CDH1 значительно увеличивается.24

Клинические генетики (или другие члены MDT) должны информировать консультанта о хирургии желудка и вариантах наблюдения. Доказанным патогенным носителям мутаций зародышевой линии CDH1 следует рекомендовать пройти профилактическую гастрэктомию (более подробно см. Раздел «Хирургия»). Некоторые пациенты могут захотеть отсрочить профилактическую гастрэктомию по личным и / или связанным с работой причинам. В этих случаях эпиднадзор, подробно описанный в разделе «Эндоскопическое наблюдение», должен быть рассмотрен в промежуточный период. Управление пациентами и семьями с клиническими особенностями, указывающими на HDGC, но без мутации CDH1 зародышевой линии, не является прямым. Мы консультируем интенсивное эндоскопическое наблюдение в экспертном центре для первоклассных родственников пациентов, отвечающих критериям, указанным на рисунке 1. Это также относится к пациентам и семьям, у которых есть вариант CDH1 с недоказанным пагубным эффектом. Рекомендации по наблюдению и терапии рака молочной железы у носителей мутаций CDH1 можно найти ниже.

Алгоритм управления, начиная с критериев клинического наследственного диффузного рака желудка (HDGC), генетического тестирования, роли эндоскопии и гастрэктомии. GC, рак желудка; DGC, диффузный рак желудка; ЛБС, лобулярный рак молочной железы; MLPA, усиление мультиплекс-лигационного зонда.

Последнее руководство в 2010 году расширило клинические критерии для отбора пациентов, имеющих право на анализ мутаций CDH1. Сообщалось, что частота обнаружения мутаций CDH1 до 2010 года с использованием руководящих принципов, установленных в 1999 году1, составляла 25-50% .27
28 Используя новые критерии, показатель обнаружения CDH1 в странах с низкой частотой ГХ уменьшился до 10-18% (RS van der Post et al, under revision, 2015) .24
Это снижение также может быть объяснено частично за счет обогащения крупных и сильно подозреваемых семей в исследованиях, опубликованных до 2010 года (т. Е. Уклонение от установления). Частота обнаружения значительно выше у новозеландского населения маори и, вероятно, выше у населения Ньюфаундленда, где описана мутация основателя27. Следует отметить, что эти критерии рассчитаны на страны с низкой частотой спорадического ГК. В странах с высокой частотой спорадических ГК было описано несколько небольших серий и отчетов о случаях индивидуумов с мутациями CDH1; систематически не изучались большие когорты. В небольших сериях Южной Кореи, Японии и Португалии показатели обнаружения мутаций мутаций CDH1 зародышевой линии в HDGC и раннем начале GC варьируются от 8% до 15% .2
30-33

Во время семинара было решено объединить первый («Два или более случая GC в семье, один DGC <50») и второй («Три или более случаев DGC, независимо от возраста»), критерии тестирования из предыдущего руководства22 в новый критерий: «Два или более случая ГК независимо от возраста, по крайней мере, одного подтвержденного РСК» у родственников первой и второй степени. Два других критерия тестирования не были изменены. Пересмотренные критерии изображены на верхней панели ящика на рисунке 1. Пересмотренный критерий теперь охватывает семьи, для которых детальная патология является неполной. Однако, как и в более ранних критериях, подтвержденные случаи ГК в кишечнике не являются частью HDGC, и в этих семьях анализ мутаций CDH1 не должен выполняться. Чтобы правильно оценить, соответствует ли семья критериям HDGC, необходимы патологические отчеты и предпочтительно обзор образцов желудка патологоанатомиком, посвященным GC.

Существуют и другие семьи, в которых также можно рассмотреть генетическое тестирование (рис. 1, нижняя панель). Наличие двустороннего LBC в молодом возрасте (моложе 50 лет) или наличие нескольких близких родственников с LBC (по крайней мере, два в возрасте до 50 лет) может оправдать тестирование мутаций CDH1.29
34 Тестирование следует также учитывать у лиц с личным или семейным анамнезом расщелины губы / расщелины неба и DGC.35
Кроме того, в тех случаях, когда эксперты-патологоанатомы обнаруживают на месте клетчатые кольцевые клетки и / или распутывание целых клеток в желудке, генетическое тестирование следует учитывать, поскольку это редко (если вообще когда-либо) наблюдается в спорадических случаях. Генетическое тестирование должно, по возможности, начинаться в пострадавшей пробанде. Если пораженная пробанда умерла, фиксированная фиксированная или формалин-фиксированная ткань, вложенная в парафин (предпочтительно нормальная, не злокачественная ткань), все еще может быть доступна для тестирования мутации CDH1 зародышевой линии. В случае, если ткань пострадавшего человека недоступна или недостаточного качества для проведения теста, приемлемо тестирование незатронутых родственников. Это должно выполняться предпочтительно, по меньшей мере, у трех родственников первой степени одновременно, что увеличивает вероятность обнаружения мутации CDH1. Тем не менее, должно быть ясно дано понять, что незатронутые люди имеют только 50% -ный шанс наследовать мутированный CDH1-аллель. Критерии тестирования по-прежнему должны выполняться семьей консультанта. Если мутации не обнаружены в этих случаях, эндоскопический скрининг следует обсуждать с экспертом-гастроэнтерологом в каждом конкретном случае. Аналогичным образом, в небольших семьях с DGC или в семьях, где семейная история недоступна, скрининг мутаций CDH1 также следует рассматривать в каждом конкретном случае.

Генетическое тестирование крови или ткани на зародышевые мутации должно проводиться в сертифицированных молекулярно-диагностических лабораториях, например, одобренных клинических поправок к лабораторным улучшениям, аккредитованных или эквивалентных ISO 15189. Анализ CDH1 должен включать в себя анализ мутаций всей рамки открытого считывания, включая границы интрон-экзона, а также анализ количества копий отдельных экзонов для обнаружения внутригенных экзоновых делеций или дублирования. В настоящее время анализы в основном выполняются комбинацией секвенирования Sanger и Multiplex Ligation-зависимым зондирующим усилением. Эти методы могут быть заменены секвенированием следующего поколения, если используемый подход соответствует требованию подобной чувствительности.

На сегодняшний день описано более 155 различных мутаций CDH1 зародышевой линии, большинство патогенных мутаций и ряд вариантов неопределенной значимости (RS van der Post et al, under revision, 2015) .24 Большинство патогенных мутаций усекаются и, следовательно, не приводят к функциональному белку. Большие экзонические делеции относительно редки, с частотой около 5% .37
38
CDH1 является геном-супрессором опухоли, и поэтому для инициирования образования опухоли необходим соматический второй удар. Триггерный и молекулярный механизм, при котором инактивируется второй аллель CDH1, по-видимому, разнообразен и включает метилирование, соматическую мутацию и потерю гетерозиготности.39-42

Идентификация пролонгированных вариантов зародышевой линии CDH1 требует дополнительных исследований для оценки их предполагаемой патогенности. В настоящее время используется многодисциплинарный подход, объединяющий данные о семье и популяции, в силиконовом анализе и in vitro-анализе, для классификации вариантов как нейтральных или патогенных.43-47. Генетические параметры, такие как частота мутаций в здоровых контрольных популяциях, совместное сегрегация мутации в пределах родословная и повторение мутации в независимых семьях следует рассматривать как первый подход.43
Тем не менее, небольшое количество лиц, пораженных этим заболеванием, малый размер родословных и отсутствие горячих точек мутации (что препятствует установлению какой-либо корреляции между сайтом мутации и его функциональным последствием) являются ограничениями этого подхода. В силиконовых экспериментах прогнозируется степень сохранения конкретного нуклеотида внутри видов, влияние missense-вариантов на сплайсинг, а также предполагаемое влияние вариантов на структуру белка.45
47 Тем не менее, в силиконе результаты следует тщательно интерпретировать, поскольку степень сохранения среди видов каждой аминокислотной позиции рассматривается отдельно и не учитывает возможные компенсаторные эффекты соседних аминокислот.45
47 Необходимо провести функциональные анализы in vitro, чтобы оценить влияние изменений CDH1 на структуру белка, торговлю людьми, сигнализацию и, следовательно, на функцию E-cadherin.44
46 По сравнению с клетками, экспрессирующими E-cadherin дикого типа, патогенные мутанты missense нарушают правильное связывание ключевых регуляторов адгезионного комплекса и, вероятно, компрометируют нормальную локализацию E-cadherin и стабильность на плазматической мембране.46
Как следствие, нарушение клеточной клеточной адгезии и повышенное инвазивное поведение можно наблюдать в присутствии патогенных вариантов.44
46 На сегодняшний день для функциональной оценки в Институте молекулярной патологии и иммунологии Университета Порто (Португалия, справочная лаборатория по функциональной характеристике вариантов распространения CDH1 для Международного консорциума по борьбе с раком желудка) было сообщено о пустых вариантах зародышевой линии CDH1 для функциональной оценки, причем большинство из них классифицируются как вредные и, возможно, патогенны (R Seruca, личное общение, 2014).

Оценки пенетранса для носителей мутаций CDH1 были получены из исследования высокоописанных семейств HDGC, и вполне вероятно, что пенетрация для мутаций, обнаруженных в семьях без HDGC, будет ниже. С внедрением генов-панелей, основанных на последовательностях следующего поколения, как в исследовательских, так и в диагностических целях, изменения CDH1 могут быть обнаружены у пациентов без личной или семейной истории GC.49
По нашему мнению, следует очень осторожно интерпретировать варианты кодирования, определенные в семействах без HDGC, особенно если изменения не приводят к преждевременному стоп-кодону.

В настоящее время нет международной базы данных, содержащей все зародышевые CDH1-мутации и варианты, определенные на сегодняшний день. База данных была разработана и в настоящее время строится в сотрудничестве с командой LOVD. База данных вариантов доступна по адресу http://www.LOVD.nl/CDH1. С этой базой данных можно проконсультироваться, чтобы оценить, была ли обнаружена данная мутация CDH1 другими и была ли она воспринята как вредная и вероятная причинно-следственная связь или не основана на данных о населении, анализе сегрегации в силиконовом анализе и функциональном анализе in vitro и / или повторение у нескольких лиц / семей. Мы советуем исследователям и клиницистам представить неопубликованные мутации и варианты в базу данных (свяжитесь с C Oliveira, carlaol@ipatimup.pt) вместе с запрошенной информацией о семьях / пациентах и ​​мутациях. Публикация / податель каждой мутации всегда будет упоминаться в базе данных.

Несмотря на то, что хорошо известно, что многие люди получат выгоду от генетического консультирования и тестирования на наследственный рак в целом, есть также сообщения о том, что это может вызвать ряд психосоциальных проблем. В обзоре о лицах, обращающихся с генетическим консультированием и тестированием на наследственные раковые синдромы, были выявлены шесть доминирующих проблемных областей: (1) преодоление риска развития рака; (2) практические проблемы (например, получение страхования жизни / займов и трудоустройства, когда они признаны носителями мутаций); (3) проблемы, связанные с семьей (например, проблемы общения с членами семьи, чувство ответственности за членов семьи); (4) проблемы, связанные с детьми (например, проблемы, связанные с детьми, имеющими повышенный риск, страх покинуть маленьких детей); (5) живущих с раком (например, страх развития рака, боль от потери членов семьи) и (6) эмоции (например, беспокойство, гнев, чувство утраты, а также облегчение и заверение) .51 Эти темы, когда должны быть рассмотрены на консультационных сессиях.

Хотя отсутствуют научные данные о сроках профилактической гастрэктомии и планирования семьи, женщины вполне могут родить здорового ребенка после гастрэктомии.52 Рекомендации по питанию и последующие действия с диетологом в этом контексте имеют важное значение.

Лица из наследственных онкологических семей часто обеспокоены передачей их предрасположенности к раку своим детям53.
54 Специалисты здравоохранения, в том числе генетики и психосоциальные работники, будут все чаще участвовать в обсуждениях и обсуждении вопроса о репродуктивных предпочтениях в семьях с известной мутацией, предрасполагающей к раку, такой как CDH1. В последние десятилетия генетическое тестирование на наследственные раковые образования до рождения стало возможным благодаря пренатальной диагностике (ПНД) и генетической диагностике преимплантации (ПГД) .55 Мы рекомендуем, чтобы носители мутации CDH1 с желанием иметь детей должны были быть проинформированы обо всех репродуктивных варианты, включая PND и PGD.

В настоящее время три семейства, которые отвечают новым критериям, описывают перенос мутаций зародышевой CTNNA1.23
24 Несмотря на то, что в этих семьях показана клиническая картина, сходная с клинической картиной CDH1-мутационно-положительных семей, имеется 23 недостаточных данных, чтобы сделать заявление о проницательности болезни. Учитывая функциональную связь между двумя генами, они могут представлять собой геноцид. Мутантным носителям может быть предоставлена ​​возможность профилактической тотальной гастрэктомии (ПТГ) и других мер профилактики рака, рекомендованных для семейств HDGC, но с учетом того, что такие рекомендации даются на основе очень ограниченных данных.

Другие семейства недавно были описаны с мутациями BRCA2 и PALB2 24, однако мы рекомендуем, чтобы эти семьи управлялись не иначе, как другие семьи с такими мутациями в соответствии с национальными руководящими принципами. Вероятно, другие гены, связанные с HDGC, будут обнаружены через целые exome, genome или другие объективные методы, основанные на следующем поколении. Действительно, используя комбинацию этого подхода и анализа сцепления, недавно были описаны мутации в MAP3K6.56 Еще нужно понимать семьи с мутациями MAP3K6, прежде чем они могут быть использованы для стратификации риска в семьях. До тех пор, пока такие данные не будут доступны, рекомендуется соблюдать осторожный подход, в котором соблюдаются все родственники первой степени мутационных носителей. Без множественных мутационно-положительных семейств для вновь выявленных генов будет чрезвычайно сложно приписать патогенность таким мутациям и разработать руководящие принципы управления.

Чтобы уточнить терминологию, мы считаем, что лица, имеющие эндоскопию, которые не знают своего статуса мутации, или те, у кого нет доказанной патогенной мутации CDH1, проходят скрининг, тогда как мутационно-позитивные люди подвергаются эпиднадзору. Консенсус, достигнутый на семинаре, заключался в том, что людям, которые положили положительный результат на мутацию в патогенной зародышевой CDH1, следует посоветовать рассмотреть профилактическую гастрактомию независимо от эндоскопических результатов. Однако сроки операции могут варьироваться в зависимости от предпочтений и возраста, а также физической и психологической пригодности человека. У пациентов, перенесших гастрэктомию, перед хирургией следует провести базовую эндоскопию, чтобы искать макроскопическую опухоль, так как это может изменить план лечения. Эта эндоскопия также выполняется, чтобы гарантировать, что нет другой случайной патологии, такой как пищевод Барретта, который может изменить степень резекции. Когда желудок является макроскопически нормальным, информация о микроскопических очагах заболевания полезна для сравнения с результатами в образце хирургической резекции и, следовательно, для увеличения знаний о вероятности эндоскопического обнаружения микроскопических повреждений.

Для людей с мутацией CDH1, у которых в настоящее время не проводится гастрэктомия (например, путем выбора пациента или наличия физической или психологической коморбидности), следует предлагать регулярную эндоскопию. У пациентов, снижающих хирургическое вмешательство, наблюдение может иметь преимущество, помогая людям прийти к решению о необходимости гастрэктомии, когда обнаружены микроскопические очаги клеток фиксирующего кольца. Тем не менее, пациенты должны знать, что отсрочка операции может быть опасным решением.57

Управление людьми с неопределенным значением CDH1 и теми, у кого мутация не может быть идентифицирована в семье, не является простой. Мы бы рекомендовали провести интенсивный эндоскопический надзор в экспертном центре для этих семей, которые выполняют критерии HDGC. Эндоскопический скрининг играет ценную роль в руководстве клиническим принятием решений, и в одном случае поражение серии было обнаружено у 2/7 мутаций-негативных индивидуумов CDH1 (1/5 семейства) .57 В частности, любые злокачественные поражения, обнаруженные эндоскопически, подскажут направление для гастрэктомии. Тем не менее, всем пациентам, проходящим эндоскопию для HDGC, следует сообщить, что, учитывая очень очаговую и часто эндоскопически невидимую природу этих поражений, вполне возможно, что поражения не будут обнаружены случайными биопсиями.

Эндоскопия должна проводиться в центрах с опытным MDT. Однако следует признать, что иногда это непрактично для людей, которым приходится путешествовать на большие расстояния. В этом случае местным эндоскопистом в консультации с экспертным центром по протоколу эндоскопии и обзором гистологии может быть полезной альтернативой.

Как отмечено выше, оптимальная частота эндоскопии неизвестна. Основываясь на текущем опыте, рекомендуется, чтобы людям предлагали ежегодную эндоскопию. Риск кровотечения может быть несколько выше, чем для других показаний, поскольку больше биопсий принимается. Поэтому рекомендуется проводить локальный протокол эндоскопии высокого риска, чтобы, по возможности, антикоагулянты (например, варфарин и клопидогрель) останавливались до процедуры. Эндоскопия должна проводиться с использованием эндоскопа высокого разрешения белого света на специальном сеансе продолжительностью не менее 30 минут, чтобы обеспечить тщательный осмотр слизистой оболочки при повторной инфляции и дефляции и для сбора биопсий. Слизистую оболочку следует тщательно вымыть перед исследованием комбинацией муколитиков (N-ацетилцистеина) и пеногасителя (такого как симетикон), смешанного со стерильной водой. Эта стирка идеально выполняется с помощью насоса, управляемого педалью. Макроскопические проявления слизистой оболочки желудка и любых очаговых видимых повреждений должны регистрироваться с использованием неподвижных изображений или видео для дальнейшего использования и, в частности, для гистологии, прежде чем собирать случайные биопсии.

Перед осмотром на мелкие очаги желудок должен быть адекватно раздутым и дефлированным, чтобы проверить растяжку. Плохая растяжимость должна вызывать тревогу при подслизистом инфильтративном процессе, таком как linitis plastica. В этом случае необходимо провести биопсию, и для визуализации слоев стенки желудка предлагается провести дополнительную визуализацию, такую ​​как многоточечная компьютерная томография высокого разрешения в сочетании с эндоскопической ультрасонографией. В настоящее время нет объективных мер по обеспечению доступности, и это область, которая может гарантировать будущие исследования.

Хотя связь между инфекцией Helicobacter pylori и HDGC не доказана, важно проверить, что H. pylori регистрирует распространенность инфекции. Поскольку H. pylori является канцерогеном класса 1 ВОЗ, соглашается, что, когда люди инфицированы, их следует искоренить, особенно у тех, кто выбирает наблюдение. Быстрый тест на уреазу является предпочтительным тестом на исходном уровне, и, кроме того, рекомендуется принимать случайные биопсии из антрума и тела из-за неоднородной колонизации, особенно в присутствии подавления кислоты.

Из-за крошечных очагов клеточных кольцевых клеток, которые могут быть распознаны только с помощью микроскопии, для максимизации вероятности их диагностики требуется многократная биопсия.39 Анатомическая локализация желудка, в которой выявляются очаги, варьируется между исследованиями; причины этого еще предстоит уточнить, но могут включать факторы окружающей среды или различия в молекулярном патогенезе.39
57-65 Поэтому рекомендуется, чтобы любые эндоскопически видимые повреждения были биопсиями, включая бледные области. Кроме того, необходимо провести выборочную выборку, включающую пять биопсий, взятых из каждой из следующих анатомических зон: предпилорная область, антрум, переходная зона, тело, дно и кардия. Рекомендуется как минимум 30 биопсий, как описано в Кембриджском протоколе (см. Онлайн-дополнительный протокол 1) .22 Несмотря на то, что это все равно приведет к смещению выборки из-за большой площади поверхности желудка, проведение большего количества биопсий на практике невозможно. биопсии могут быть взяты с использованием стандартных пинцетов, в идеале с шипами, так как это захватит прослойку ламины, в которой присутствуют очаги сетчатой ​​ячейки. В случае четко определенного видимого поражения эндоскопическая резекция слизистой оболочки может быть полезна для получения более надежного гистопатологического образца для документирования степени инвазии. Однако это должно быть сделано для диагностических, а не терапевтических целей с учетом мультифокального характера поражений.

Особое упоминание следует отнести к бледным областям, поскольку они с большей вероятностью будут содержать микроскопические очаги аномальных клеток, хотя им не хватает специфичности, приводящей к ложным срабатываниям (рисунок 2) .66 Недавние данные также показывают, что эти области видны при тщательном исследовании белым светом , но узкополосное изображение может сделать их более легкими для визуализации (A Cats, личное общение, 2014). Как отмечалось в предыдущих рекомендациях, хромоэндоскопия с конго-красным и метиленовым синим более не рекомендуется из-за опасений по поводу токсичности.66 Виртуальная хромоэндоскопия с использованием аутофлуоресценции и тримодальной визуализации, по-видимому, не дает дополнительного преимущества над белым светом.57 Для максимизации выход из эндоскопии, специальная гистопатологическая отчетность имеет важное значение, и следует соблюдать руководящие принципы, изложенные в разделе патологии ниже.

Бледные области в слизистой оболочке желудка пациента с мутацией CDH1 зародышевой линии, укрывающей перфорированную клетку, при эндоскопии белого света (A) и визуализации с узкой полосой (B). H & E пятно биопсийного образца с клетчатыми кольцами (C). Область рубца после биопсии во время предыдущей эндоскопии (D).

Хотя имеются сообщения о случаях колоректальной и аппендикулярной карциномы клеточных клеток (SRCC) в носителях мутаций CDH1, 26
67-70 в настоящее время нет доказательств того, что риск развития колоректального рака у носителей мутаций CDH1 значительно повышен и имеются недостаточные данные для предоставления рекомендаций по скринингу колоректального рака. В семействах мутаций CDH1, в которых сообщается о наличии рака толстой кишки в мутационных носителях, следует собирать информацию о возрасте при постановке диагноза, независимо от того, являются ли затронутые члены (ы) и родственники первой или второй степени носителями мутаций и показывает ли гистопатология муциноз компонентных и / или сигнальных кольцевых ячеек. Для таких семей усиленный колоноскопический скрининг следует рассматривать в возрасте 40 или 10 лет моложе самого молодого диагноза рака толстой кишки, в зависимости от того, что моложе и повторяется с интервалом 3-5 лет. В отсутствие семейной истории следует соблюдать национальные руководящие принципы скрининга рака толстой кишки. Крайне важно, чтобы данные о колоноскопическом скрининге у этих лиц собирались таким образом, чтобы эти руководящие принципы могли основываться скорее на доказательствах, чем на мнениях специалистов в будущем.

Знания о риске рака молочной железы в HDGC медленно продвигались с момента первого сообщения в 2000 году26, однако доказательств недостаточно, так что рекомендации могут быть сделаны с сопоставимой силой, как в BRCA1 / 2. Генотип-фенотипические корреляции могут в конечном итоге показать, что некоторые семейства HDGC не имеют повышенного риска LBC, но в настоящее время следует предположить, что все женщины с мутацией CDH1 находятся под угрозой. При информировании женщин с мутацией CDH1 о роли надзора за грудью и профилактической мастэктомии для управления их риском консультация охватывает аналогичную территорию, как в BRCA1 / 2. Однако есть некоторые важные различия, которые необходимо тщательно разъяснить.

Инвазивный LBC, тип, который обычно встречается в HDGC, составляет 5-15% спорадического рака молочной железы. Инвазивный рак протоков встречается у 85-95% спорадического рака молочной железы и в случаях BRCA1 / 2. В отличие от рака молочной железы протоков, LBC с E-кадгерином LBC проникает в листы или корды клеток, как правило, в одном файле, и не образуют четко определенную массу. Исследования, сравнивающие различные радиологические методы в спорадической чувствительности LBC на маммографии, колеблются от 34% до 92% .71 Двусторонняя МРТ грудной клетки должна быть частью протокола в носителях мутаций CDH1. Учитывая тот факт, что маммография имеет низкую чувствительность к LBC, синхронная маммография во время МРТ может немного увеличиться. Поэтому мы рекомендуем ежегодную МРТ груди (которую можно комбинировать с маммографией), начиная с 30 лет у женщин с мутацией CDH1. Онколог или хирург-грудь должны вести наблюдение за грудью. Ежегодное клиническое исследование груди и осведомленность о раке молочной железы у пациента и ее врачей имеют важное значение.

В свете возникающих эндоскопических технологий, таких как узкополосное изображение, синяя лазерная визуализация, сканирование, автофлуоресценция, усиление IHb и конфокальная эндомикроскопия, необходимо провести 72 исследования для дальнейшего изучения оптимальных методов эндоскопического мониторинга лиц, которым грозит риск для РСК. Учитывая редкость этого условия, они должны быть многоцентровыми исследованиями со строго определенными протоколами. Кроме того, вполне вероятно, что протокол множественной биопсии приводит к образованию рубцов, которые могут маскироваться как бледные области (рисунок 2D). Поэтому было бы очень важно сравнить выход целевого биопсийного подхода только с текущим Кембриджским протоколом, который также включает в себя множество случайных биопсий. Такие исследования могли бы также сообщать о вариации межобщественного в идентификации бледных областей и помогать определять признаки, указывающие на фокусировку ячейки с кольцом. Эндоскопический атлас, созданный эндоскопистами, выполняющими обычные эндоскопы на носителях мутаций CDH1, был бы очень полезен для стандартизации протоколов и улучшения распознавания повреждений.

Нет исследований, посвященных скринингу LBC. Испытания на скрининг груди в общей популяции и скрининг МРТ в группах высокого риска или BRCA1 / 2 являются информативными, но не напрямую экстраполируются на сценарий скрининга в HDGC. Результаты вышеуказанных рекомендаций по наблюдению за грудью у женщин ППГГ должны быть дополнительно проспективно исследованы.

Профилактическую гастрактомию следует настоятельно рекомендовать у носителей доказанной мутации мутаций зародышевой линии CDH1. Некоторые утверждают, что термин «профилактическая гастрэктомия» является неточным и относится к термину «гастрэктомия снижения риска», поскольку большинство носителей мутаций уже имеют микроскопические SRCC во время операции. Тем не менее, полная гастрэктомия для этих пациентов полностью исключает их риск ГК и действительно профилактическая с точки зрения предотвращения их смерти от инвазивного ГК.

Оптимальное время профилактической гастрэктомии неизвестно и обычно очень индивидуализировано. Поскольку эта операция оказывает большое влияние на качество жизни, решение пройти профилактическую гастрактомию должно быть хорошо информированным, сбалансированным, подготовленным и приуроченным. Важнейшее значение имеет консультация по вынесению решений, перевес которой означает плюсы и минусы вмешательства. Нынешний консенсус заключается в том, что эта процедура должна обсуждаться и предлагаться патогенным носителям мутаций CDH1 зародышевой линии в раннем взрослом возрасте, как правило, в возрасте от 20 до 30,58 лет. Основываясь на физической пригодности носителя мутации и связанных с хирургией осложнений, профилактическая гастрэктомия в возрасте> 75 следует тщательно рассмотреть. Следует учитывать семейный фенотип, особенно возраст начала клинического рака в пробандах. Вероятно, существует спящий период, когда аденокарцинома клеточного кольца не распространяется и не прогрессирует, поскольку у них низкий показатель пролиферативности, а возраст профилактической гастрэктомии обычно ниже, чем у открытого рака.39 Это может объяснить, почему так много людей как было установлено, опухоли стадии Т-1 N-0 после профилактической гастрэктомии.73 Пациенты, у которых развивается симптоматическая, широко инвазивная РСК, имеют плохой прогноз, при этом лишь 10% имеют потенциально излечимую болезнь.74 Даже если потенциально излечимая 5-летняя выживаемость по-прежнему не превышает 30% .75 По мере совершенствования нашего понимания естественной истории СРСЖ слизистой может быть возможным безопасно отложить профилактическую гаректомию у некоторых пациентов, но до этого времени безопаснее рекомендовать хирургию в раннем возрасте для взрослых. Это имеет значение для долгосрочного наблюдения за пациентами с профилактической гастрэктомией и усиливает необходимость того, чтобы МДТ заботились об этих пациентах на всю оставшуюся жизнь, подобно пациентам, перенесшим бариатрическую малабсорбционную хирургию для ожирения.76

Необходимая операция — полная гастрэктомия с реконструкцией Roux-en-Y, гарантирующая, что анатомоз jejunojejunal на расстоянии не менее 50 см от эзофагогастрального анастомоза, чтобы уменьшить риск возникновения рефлюкса в желчном пузыре. Проксимальная линия резекции должна быть поперек дистального пищевода, содержащего плоскоклеточный эпителий, чтобы не было оставлено следов слизистой оболочки желудка. Это может быть подтверждено замороженной секцией или осмотром открытого образца для резекции в операционной, и его можно использовать с помощью эндоскопии на столе, чтобы отметить склемо-столбное соединение во время операции.

Оптимальная степень диссекции лимфатических узлов (LND) в профилактической резекции желудка является controversial.77 метастазами в лимфоузлах не сообщается у бессимптомных носителей мутации CDH1 с отрицательными биопсиями предоперационного наблюдения или мелкими очагами pT1a intramucosal карциномы. Среди пациентов с ранней стадией кишечной аденокарциномы желудка частота метастазов в лимфатических узлах у пациентов с ранними внутримышечными (pT1a) опухолями составляет 2-5%, 78-81 и до 6% у недифференцированных или диффузных типов.78
80 В опухолях pT1b с инвазией подслизистого слоя метастазы в лимфатические узлы встречаются в 17-28%, увеличиваясь с глубиной подслизистой инвазии. 80
81 Большинство пациентов, проходящих профилактическую гастрактомию для HDGC, будут иметь рак, по крайней мере, T1a. Поскольку предоперационная гастродуоденоскопия не может исключать наличие T1b-повреждений с их более высоким риском метастазов во время операции, D1 LND (с включением лимфатических узлов 1-7) является разумным.

Формирование мешка тощей кишки может улучшить питание в течение первого года после операции, но пока что проспективные испытания, сравнивающие мешочек с прямой реконструкцией Ру-эн-Й, не убедительно продемонстрировали значительную долгосрочную выгоду, чтобы оправдать рутинное применение этого более сложная реконструктивная процедура.82 Хирурги должны поэтому использовать реконструкцию, с которой они наиболее знакомы. Это также относится к тому, является ли предпочтительный хирургический подход открытым или лапароскопическим.77
83 Существуют потенциальные преимущества лапароскопической гастрэктомии с уменьшенной болью в ране и более быстрое общее возвращение к полной активности, но убедительных доказательств превосходства этого подхода все еще не хватает. Любой хирург, предлагающий делать лапароскопический ПТГ, должен уметь успокоить пациента, что это без дополнительного риска по сравнению с открытой хирургией.

Профилактическая мастэктомия обычно не рекомендуется, но может быть разумным вариантом для некоторых женщин. Литература о профилактической мастэктомии в HDGC является недостаточной, и разумно рассматривать профилактическую мастэктомию в каждом конкретном случае с учетом семейной родословной. Следует соблюдать национальные руководящие принципы для женщин высокого риска в отношении химиопрофилактики с использованием селективных модуляторов рецепторов эстрогенов или ингибиторов ароматазы.

Биопсии лиц с семейной историей РГК, которые эндоскопически скринированы по Кембриджскому протоколу, должны быть тщательно изучены. Биопсии должны быть окрашены для H & E на трех уровнях и периодической кислотно-шиффо-диастазной (PAS-D) в качестве стандарта. Все повреждения должны регистрироваться. Биопсии от потенциальных носителей мутаций CDH1 нуждаются в тщательной оценке патологоанатомом, имеющим опыт патологии HDGC. В мутационных носителях обнаружение специфических повреждений может поддержать решение в отношении профилактической гастрэктомии. У индивидуумов без известных дефектов генов обнаружение таких повреждений может быть использовано в качестве дополнительного аргумента в пользу того, что пациент подвергается высокому риску развития рака и что следует обсудить профилактическую гаректомию. Специфические поражения в HDGC — это крошечные очаги типичных клеточных кольцевых клеток, иногда смешанных с небольшим количеством меньших атипичных клеток в пробах ламины без инфильтрации под слизистой оболочкой мускулатуры (см. Рисунок 3A-D). Двумя преинвазивными поражениями SRCC являются (1) in situ SRCC, что соответствует наличию сигнальных кольцевых клеток с гиперхроматическими и деполяризованными ядрами в базальной мембране железы, заменяющей нормальные клетки железы; и (2) распространение путтоидов ряда ячеистых клеток под сохранившимся эпителием желез и фовеола, а также внутри базальной мембраны (см. рис. 4А, В) .84

Клеточная карцинома персидцевого кольца (pT1a) H & E (A), периодическая кислота-Шифф-диастаза (B), E-cadherin (C) и окрашивание цитокератином (D) (оригинальные увеличения × 200).

Прецизионные клеточные клеточные повреждения прекурсора: распутывание целых клеток (A) и клеточное карцинома in situ (B) (H & E, оригинальные увеличения × 400).

Необходимо строго соблюдать критерии идентификации повреждений щитовидной клетки, чтобы уменьшить риск чрезмерного диагноза неспецифических изменений и отличить их от поражений, которые имитируют SRCC или предшественники. В желудочно-кишечном тракте различные доброкачественные «изменения в клетке, подобные клеткам» могут имитировать SRCC (см. Онлайн-цифровую цифру S1) .85-88 Таким образом, подтверждение очаговых повреждений кольца-кольца в желудке у гистопатолога, имеющего опыт в этой области, сильно рекомендуемые.

Макроскопическое обследование и выборка профилактических гастрэктомий должны следовать конкретным протоколам, которые можно найти в онлайн-дополнительном протоколе 2. Гистологическое исследование должно проводиться с использованием контрольного перечня с упором на элементы, перечисленные в таблице 1.

Контрольный список для сообщения о профилактических гастрэктомических образцах

SRCC, карцинома клеточного кольца.

Почти все гастрэктомии (данные из 100 случаев PTG опубликованы) показывают крошечные очаги слизистой оболочки SRCC или in situ клетчатые кольца, хотя иногда они были обнаружены только после тщательного анализа патологоанатомом, имеющим опыт в этой области.25
36
39
59-64
77
91
92 Имеются многочисленные очаги карциномы T1a, но только небольшое количество поражений карциномы in situ, что указывает на то, что инвазия ламиновой пропририи клетками-кольцами может произойти без морфологически обнаруживаемой карциномы in situ.63
93 Очень важно, чтобы местоположение биопсий в образцах гастрэктомии было специально сообщено, чтобы узнать больше о распределении ранних HDGC в желудке.

Статус хирургической маржи должен подтвердить, что на полях нет остаточной слизистой оболочки желудка и опухоли. Однако железы пищеводного типа (предположительно нормальные составляющие) диффузно рассеиваются в пробах ламины через все уровни пищевода. Риск развития SRCC в этих железах неизвестен, но не сообщается.94 Кроме того, метапластическая и гетеротопическая слизистая оболочка желудка может быть замечена в других местах желудочно-кишечного тракта. В профилактической гаректомической серии из 19 пациентов три случая (16%) показали гетеротопическую слизистую оболочку желудка в двенадцатиперстной кишке, а в одном из них наблюдали SRCC слизистой оболочки (RT van der Kaaij et al, неопубликованные данные, 2014).

Фоновые изменения в слизистой оболочке желудка профилактических гастрэктомических образцов охватывают умеренный хронический гастрит, иногда проявляющий особенности лимфоцитарного гастрита. Фовеолярная гиперплазия и пучок поверхностного эпителия, фокально с глобоидными изменениями, также часто встречаются, и в некоторых областях вакуолизация поверхностного эпителия очень поразительна; однако это не похоже на конкретный вывод.28
36
63
93 Кишечная метаплазия и инфекция H.pylori отсутствуют в большинстве профилактических гарректомий, описанных на сегодняшний день.

Подобно спорадическому DGC, продвинутый HDGC преимущественно представляет собой линеатическую пластику с диффузной инфильтрацией стенки желудка. Гистология может отображать главным образом или исключительно клетчатые кольца; однако чаще эти опухоли состоят из плеоморфного неопластического инфильтрата с небольшим подмножеством или без классических клеточных клеток (плохо когезионная карцинома). В меньшем числе случаев опухолевые клетки расположены в небольших агрегатах, иногда в виде розеток или железистых структур. Также может присутствовать компонент внеклеточного муцина, в котором плавятся неопластические клетки. Несмотря на отсутствие специфических морфологических характеристик, указывающих на наследственный характер опухоли, важными признаками диагноза являются in situ-повреждения и распространение pagetoid клеток фиксирующего кольца в окружающей нормальной слизистой оболочке.

Обзор образцов желудка 103 семейств HDGC без мутаций CDH1 зародышевой линии показал сходную морфологию по сравнению с первичными зародышевыми родственными карциномами, связанными с мутацией CDH1 (van der Post et al., Неопубликованные данные, 2014). Однако типичные повреждения in situ или распространение путаницы в клетках с фиксированным кольцом, однако, не были обнаружены у этих пациентов.

Связь мутантов LBC и зародышевой CDH1 была впервые сообщена Keller et al.95. Большая серия гистопатологических данных в (профилактических) мастэктомиях носителей мутаций CDH1 не сообщается. Kluijt et al. 36 описали двусторонние широко распространенные очаги лобулярной карциномы in situ в профилактических мастэктомиях двух женщин-пациентов с мутациями CDH1 зародышевой линии. Не существует уникальных гистопатологических данных, представленных в (профилактических) образцах мастэктомии, которые могут быть использованы для выделения этих (до) злокачественных новообразований из спорадических LBC. Однако лишь немногие пациенты выбирают профилактическую мастэктомию, и эти образцы мастэктомии, как правило, не полностью внедрены и изучены.

Широкоинвазивный DGC может быть легко обнаружен в разделах H & E. Использование гистохимических пятен для нейтральных муцинов, таких как PAS-D, полезно для обнаружения или подтверждения крошечных внутримышечных карцином, в которых неопластические клетки рассеиваются среди сохраненных ячеек и желез. Это должно выполняться регулярно при обследовании биопсий желудка, принимаемых во время эндоскопии и гастрэктомии у пациентов с HDGC.96. Прозрачность цитокератина может помочь подтвердить эпителиальность клеточных кольцевых клеток, если есть какие-либо сомнения. Иммуноэкспрессия E-cadherin может быть снижена или отсутствует при ранних раковых опухолях желудка, что контрастирует с нормальной мембранной экспрессией E-кадгерина в смежной неопухолевой слизистой оболочке.39
40
97 При распространении пагетоидов и in situ карциномы E-cadherin иммуноэкспрессия также может быть уменьшена или отсутствует.63 Однако экспрессия E-cadherin не всегда снижается или отсутствует; это зависит от типа мутации и специфических механизмов инактивации аллеля дикого типа.40 В DGC пациентов без мутаций CDH1 зародышевой линии частота экспрессии E-cadherin также часто снижается или отсутствует. Поэтому окрашивание E-кадгерином не следует использовать в качестве метода предварительного скрининга для выбора пациентов, имеющих право на анализ мутаций CDH1 зародышевой линии.

У пациентов, которые присутствуют как с LBC, так и с DGC, либо синхронно, либо метахронически, следует учитывать метастаз. Две первичные опухоли могут указывать на наследственный фон, но это не всегда является основной причиной. Метастазы из этих опухолей часто морфологически неразличимы.98 Гимно-ассоциированные иммуномаркеры представляют собой ER, BRST-2 и / или маммаглобин, тогда как CK20 и HNF4A являются наводящими на GC.99
100

Патология HDGC уникальна, но не легко распознается. Опыт этой патологии необходим для обеспечения качественной диагностики как при биопсии, так и в образцах резекции. Чтобы увеличить опыт патологоанатомов и точность диагностики, особенно поражений предшественников HDGC, было бы полезно создать виртуальный банк различных типов повреждений, наблюдаемых при настройке HDGC. Кроме того, рабочая группа согласилась с серьезным рассмотрением использования (сканированных) слайдов, которые должны быть представлены для оценки опытными патологами в этой области.

Он имеет решающее значение для изучения полной гастрэктомии и образцов полной мастэктомии носителей мутаций CDH1 для определения стадии рака и, кроме того, для лучшего понимания фенотипа и биологии этого заболевания. Опыт изучения профилактических гастриек в HDGC весьма ограничен в большинстве отделений патологии из-за редкости этих хирургических образцов. Кроме того, рутинная рабочая нагрузка большинства центров несовместима с проведением детального исследования сотен секций, обычно получаемых после полного встраивания этих желудков. В случае отсутствия опыта патологоанатома в работе с этими случаями или ограниченного времени, доступного из-за рабочей нагрузки патологоанатома и лабораторных ресурсов, вся формальная формальная гастрэктомия или образец мастэктомии могут быть отправлены в опытную лабораторию патологии. Альтернативный вариант — полностью вставлять желудок или грудь, выполнять H & E и PAS-D пятно на всех блоках и отправлять слайды и блоки в опытный центр для специализированной патологической отчетности. Если эти альтернативные стратегии не осуществимы, и невозможно полностью внедрить образец желудка или молочной железы, это должно быть сообщено клиницистам и пациенту. Кроме того, в случае не обнаруживания очагов SRCC, гастрэктомия не должна сообщаться как негативная для карциномы, но поскольку «никакая карцинома не обнаружена в xx% от обследованной слизистой оболочки».

Критическим вопросом, который остается без ответа, является то, как долго ранние поражения HDGC могут оставаться ленивыми до тех пор, пока не появится клиническое заболевание, которое может быть быстро прогрессирующим и смертельным. Постоянный сбор данных от пациентов, которые выбирают эндоскопическое наблюдение, имеет важное значение для ответа на этот вопрос. Кроме того, для определения стратегий химиопрофилактики необходим тщательный анализ механизмов, ответственных за инактивацию CDH1 второго удара при самых ранних поражениях HDGC.

Молекулярный фон пациентов с HDGC и без мутаций CDH1 еще предстоит выяснить, включая любые специфические морфологические особенности GC при установлении других наследственных синдромов рака. Majewski et al. 23 сообщали о семействе мутаций зародышевой CTNNA1 с множественными случаями DGC и внутримышечными клетками-кольцами. Иммуногистохимия α-E-catenin проявляла отсутствие окрашивания в клетках печатных клеток, тогда как опухоли из 10 других HDGC-родословных без мутаций CDH1 и CTNNA1 положительно окрашивались. Недавно были описаны две дополнительные семьи, одна из которых разделяла иммуногистохимический фенотип с потерей α-catenin и цитоплазматической, а не мембранной E-cadherin.24 Этот вывод предполагает либо, что патогенность мутаций CTNNA1 может быть опосредована за счет потери E-cadherin или что инициирующий рак потенциал мутаций CDH1 передается через пути, связанные с α-catenin. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы понять роль и скорость обнаружения мутаций мутаций CTNNA1.

Не следует недооценивать психологическое, физиологическое и метаболическое воздействие общей гастрэктомии. Физическое воздействие гастрэктомии трудно предсказать для любого человека, но есть ожидание того, что большинство пациентов вернутся к полной и активной жизни после их операции. Ободряюще, глобальные показатели качества жизни восстанавливаются до уровня предхирургии примерно через 12 месяцев после операции; однако после этого времени сохраняются проблемы с едой, болью в животе и уменьшенным изображением тела.101

В настоящее время улучшены программы восстановления послегастреммической терапии. Эти программы могут включать предоперационную загрузку углеводов, предпочтительно избегать назогастральной трубки или абдоминальной дренажной системы, раннюю мобилизацию с хорошей анальгезией (эпидуральные или местные анестетические раневые катетеры), возобновлять прием внутрь в течение 3-5 дней и выписывать из больницы в течение 7-10 дней , Кроме того, пациенты часто нуждаются в значительной поддержке в течение первых 12 месяцев после операции. Реализация этой поддержки будет зависеть от местных служб здравоохранения и расстояний, необходимых для посещения пациентов в центре. Специалисты-медсестры и диетологи должны поддерживать регулярный контакт по телефону, и следует поощрять использование современных видеоконференций. Сбор клинических данных в национальном реестре позволяет пациентам, если они захотят, участвовать в исследовании синдрома HDGC.

Существуют различные проблемы, связанные с мастэктомией (профилактические или другие), вторая крупная операция со значительным восстановительным периодом. Мастэктомия оказывает различное влияние на самооценку, самооценку, физический облик и потерю женской идентичности. Поэтому команда, включающая диетолога, физиотерапевта и психолога, должна быть доступна для оптимального физического и социально-эмоционального выздоровления во время послеоперационного ухода как за гастрэктомией, так и с мастэктомией.

Основные корректировки в отношении постгастэктомии по питанию и питанию связаны с (1) поддержанием веса; (2) обеспечение адекватного потребления жидкости, питания и калорий; и (3) изменения поведения, связанные с едой. Опытные диетологи сосредоточены на проблемах питания и стратегиях поддержания веса после операции, в то время как пациенты сосредоточены на изменениях образа жизни. Пациенты часто обескуражены потерей веса. Медианная потеря веса 1 год после операции составляет 10 кг.101 Это означает, что пациенты с недостаточным весом до операции или имеющие историю расстройств пищевого поведения нуждаются в очень тщательном консультировании и поддержке. Анатомические изменения могут затруднить принятие пищи, и пациенты могут разочароваться в этих препятствиях. Это может еще больше усложнить управление весом психологическим бременем еды. На ранних стадиях выздоровления преднамеренное употребление в пищу, употребление алкоголя, лечение симптомов и отдыха могут быстро истощаться. Для пациентов важно иметь реалистичные ожидания относительно их прогресса и улучшения с течением времени. Общие клинические симптомы, риски и варианты лечения приведены в таблице 2.

Постгастроэктомические симптомы и варианты лечения

После профилактической гастрэктомии пациенты изначально должны есть частые небольшие приемы пищи. Слишком много пищи и / или слишком быстро вызывают боль в животе. Демпинговый синдром представляет собой группу симптомов, обычно возникающих в результате изменения анатомии кишечника после гастрэктомии, вызванной быстрым проникновением пищи в тонкую кишку на более ранней стадии пищеварения. Это приводит к смещению жидкости из кровотока в тонкую кишку, чтобы помочь пищеварению, и может привести к сердечно-сосудистым и абдоминальным симптомам. Поздний сброс вызван быстрым повышением и последующим снижением уровня сахара в крови за счет задержки выделения инсулина. После гастрэктомии пища быстро и прямо перемещается в тонкую кишку, где она быстрее переваривается. Кроме того, поджелудочная железа вырабатывает больше инсулина за короткое время. Это чрезмерное производство инсулина позволяет быстро снизить уровень сахара в крови.107 Эти симптомы могут быть более распространены в ближайшем послеоперационном периоде и часто со временем ухудшаются. Демпинговый синдром может быть сведен к минимуму или устранен с помощью диетического выбора и измененных привычек питания; адекватные корректировки уникальны от пациента к пациенту. С течением времени эти симптомы, как правило, улучшаются.101 Другие проблемы могут включать непереносимость лактозы, стеаторею, мелкий кишечный бактериальный рост, анастомотические стриктуры и постпрандиальную полноту.108
109 Следует предупредить пациентов, что их толерантность к алкоголю будет уменьшаться после гастрэктомии и что может повлиять поглощение некоторых лекарств.

В результате мальабсорбции пациенты с постгастэктомией подвергаются риску дефицита питания. Мониторинг уровней питания в постсигулярных наблюдениях необходим, поскольку недостатки увеличивают риск возникновения других симптомов и проблем со здоровьем. Все пациенты нуждаются в пожизненном добавлении витамина B12 (перорально, подкожно или внутримышечно) для устранения выявленных недостатков и тщательного мониторинга таких состояний, как дефицит железа, анемия, гипокальциемия, остеопороз и недостатки микроэлементов. Многие диетологи рекомендуют пациентам ежедневно принимать препарат из поливитаминов с железом; однако важно следить за уровнем железа, поскольку абсорбция будет меняться после гастрэктомии. Хотя это наиболее часто сообщаемые симптомы, следует обратить внимание на любые значительные и длительные изменения, такие как выпадение волос или чрезмерная усталость. Эти симптомы и изменения от базовой линии пациента могут указывать на недостатки питания, которые, возможно, необходимо идентифицировать и лечить.

Пациенты должны проконсультироваться с диетологом до операции, поскольку осознание базового состояния питания и диетических привычек принесет пользу пациенту в постхирургическом питании, диете и управлении весом. Хотя существуют некоторые основные диетические принципы, которые применяются к большинству пациентов с гастрэктомией, нет абсолютных правил. Восстановление каждого пациента уникально, от пищевых и количественных допусков, до комфортных привычек в еде. Изменчивость наблюдается между пациентами, но и для отдельных пациентов в процессе их выздоровления. Наиболее заметные изменения происходят в течение первого года; однако следует избегать недостатков, поскольку они также могут развиваться в течение многих лет. Пациентам рекомендуется продолжать экспериментировать и обнаруживать, что лучше всего подходит для их потребностей и допусков.

Дальнейшие исследования необходимы для выяснения взаимосвязи у пациентов с постгастремэктомией между рационом питания, питанием, поглощением наркотиков, изменениями в составе тела и непосредственным воздействием на качество жизни как в краткосрочной, так и долгосрочной перспективе.

По опыту пациентов процесс, который проходят семьи HDGC, чтобы найти местных медицинских работников, имеющих опыт работы с HDGC, вызывает разочарование. Столкнувшись с отсутствием универсального опыта, пациенты и группы по защите интересов начали совместную работу по поиску местных поставщиков медицинских услуг с опытом или содействия подключению местных медицинских работников с экспертами во всемирно признанных многопрофильных центрах передового опыта. Медицинская экспертиза в HDGC должна продолжать расти, и этот опыт должен сообщаться в медицинском сообществе, так что структуры поддержки пациентов с HDGC станут более доступными и доступными в существующих медицинских системах.

Учитывая редкую природу HDGC, в настоящее время нет уникального глобального экспертного портала для генетического консультирования, психосоциальной поддержки, гастроэнтерологии, хирургии, патологии и последующего наблюдения за семьями HDGC. География существующих центров экспертизы не охватывает почти достаточно те области, где эти ресурсы необходимы. С появлением тенденции к телемедицине и развития различных групп защиты пациентов, в частности «No Stomach For Cancer», 110 ‘DeGregorio Family Foundation для лечения желудка и рака пищевода111 в США и Stichting CDH1’112 в Нидерландах, мы видим потенциал для сотрудничества между пациентами, медицинскими специалистами и группами защиты пациентов в конце расширения прав и возможностей пациентов, направляя и связывая их с соответствующими ресурсами и мнениями экспертов.

Уведомление об исправлении: Эта статья была исправлена ​​с момента опубликования в Интернете. Был исправлен порядок первых двух авторов.

Мы очень благодарны Берт Сиберсу из Департамента патологии Радбудумца за отличную помощь в организации консенсусного совещания. Мы любезно признаем Патрисию Оливейру, биоинформатику, которая помогла собрать информацию для базы данных CDH1 и поддержку команды LOVD (Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды) для создания, поддержки и размещения базы данных CDH1.

Авторы: RSvdP и IPV внесли одинаковый вклад. Концепция и дизайн: RSvdP, IPV, JHvK и RCF. Приобретение данных, анализ и интерпретация данных, критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение рукописи: все авторы. Составление рукописи: RSvdP, IPV, FC, PG, DH, NH, JHvK, RCF со входом всех авторов.

Финансирование: семинар 8-го (Кембриджского, Ванкуверского, Порто, Мюнхена, Сиены, Сеула, Кембриджа и Неймегена) Международного консорциума по борьбе с раком желудка стал возможным благодаря щедрой поддержке Королевской Нидерландской академии искусств и наук (KNAW), Нидерландов Организация исследований и развития здравоохранения (ZonMW) и Европейское общество патологии.

Конкурирующие интересы: Нет.

Происхождение и экспертная оценка: не введены в эксплуатацию; внешняя экспертная оценка.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *