Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Систематический обзор, чтобы установить частоту экспрессии циклооксигеназы-2 в нормальном грудном эпителии, проточной карциноме in situ, микроинвазивной карциноме груди и инвазивном раке молочной железы

A systematic review to establish the frequency of cyclooxygenase-2 expression in normal breast epithelium, ductal carcinoma in situ, microinvasive carcinoma of the breast and invasive breast cancer
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3137418/

Эпидемиологические исследования предлагают защитный эффект ингибирующих циклооксигеназу (СОХ) нестероидных противовоспалительных препаратов при риске рака молочной железы и прогрессировании заболевания. Мы провели систематический обзор, чтобы оценить частоту экспрессии СОХ-2 в нормальном грудном эпителии, проточной карциноме in situ грудной клетки (DCIS), DCIS-прилегающем инвазивном раке молочной железы, микроинвазивной карциноме груди (MICB) и инвазивном раке молочной железы.

Литературные поиски проводились в MEDLINE, EMBASE и Web of Science с момента их открытия до сентября 2010 года. Были включены первичные исследования, в которых изучалась экспрессия COX-2 по методу иммуногистохимии. Метаанализы проводились с использованием моделей случайных эффектов для индивидуальных оценок исследования экспрессии COX-2 и объединялись для получения общей оценки.

Объемы распространенности (95% доверительных интервалов) выражений СОХ-2 составляли 53% (44-61) при исследованиях DCIS и 42% (36-49) в исследованиях инвазивного рака молочной железы. Было слишком мало исследований, связанных с нормальным грудным эпителием, DCIS-прилегающим инвазивным раком молочной железы и MICB для проведения метаанализов.

Результаты наших метаанализов показали аналогичную экспрессию COX-2 в DCIS и инвазивном раке молочной железы. Это может указывать на участие ЦОГ-2 в раннем канцерогенезе. Дальнейшие исследования экспрессии COX-2 в DCIS необходимы для исследования использования COX-2 в качестве потенциальной мишени для профилактики прогрессирования заболевания в DCIS.

Система ферментов циклооксигеназы (СОХ) состоит из двух форм: СОХ-1 и СОХ-2. COX-1 конститутивно экспрессируется, тогда как экспрессия COX-2 индуцируется цитокинами, факторами роста и онкогенами (Howe, 2007). Имеются значительные свидетельства, указывающие на роль ЦОГ-2 в канцерогенезе. Простагландины, продуцируемые COX-2, участвуют в ключевых процессах развития рака, включая пролиферацию, мутагенез, устойчивость к апоптозу, ангиогенез, подавление иммунитета и инвазию (Singh and Lucci, 2002; Harris, 2009). Было высказано предположение о том, что экспрессия COX-2 в карциноме протоков in situ (DCIS) играет решающую роль в развитии рака молочной железы, а способность DCIS прогрессировать до инвазивного рака молочной железы зависит от роли фермента COX-2 в разрушение базальной мембраны и образование новых кровеносных сосудов, позволяющих рост опухоли (Imada et al, 2006). Экспрессия COX-2 в инвазивной ткани рака молочной железы была широко документирована, а экспрессия была связана с более плохими прогностическими параметрами и прогрессированием заболевания (Singh-Ranger et al, 2008). Использование ингибиторов СОХ связано с уменьшением риска рака молочной железы (Takkouche et al, 2008). Кроме того, в нескольких исследованиях было показано снижение риска рецидива и смерти от рака молочной железы у женщин, которые после диагностики использовали нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) (Blair et al, 2007; Kwan et al, 2007; Holmes et al. , 2010). Однако эти исследования не изучали экспрессию COX-2 опухоли в отношении прогрессирования заболевания.

Для дальнейшего изучения роли, которую может иметь выражение ЦОГ-2 в развитии и прогрессировании рака молочной железы, мы провели систематический обзор, чтобы определить частоту экспрессии СОХ-2 в континууме от нормального грудного эпителия до инвазивной карциномы груди.

Систематические поиски проводились с использованием трех электронных баз данных (MEDLINE, EMBASE и Web of Science) с момента их открытия до сентября 2010 года. Идентифицированные ключевые слова и термины предметного заголовка (MeSH) для COX-2 были объединены с использованием оператора OR. Это повторялось для нормального грудного эпителия, DCIS, микроинвазивной карциномы молочной железы (MICB) и инвазивного рака молочной железы. Результаты для ЦОГ-2 и нормального грудного эпителия, DCIS, MICB и инвазивного рака молочной железы были затем объединены с использованием оператора «И» (дополнительный ресурс 1 онлайн). Стратегия поиска ограничивалась исследованиями на людях и где публикации были доступны на английском языке.

Дублированные статьи были удалены, а заголовки и рефераты, если необходимо, были отобраны для исключения ненужных статей. Если реферат не был доступен или значение статьи было неясным, была рассмотрена полная статья. Статьи, полученные для DCIS (DCIS-соседний инвазивный рак молочной железы) и MICB, были независимо проверены на предмет соответствия трех рецензентов (CH, LM и JG), а расхождения были рассмотрены четвертым человеком (MC). Статьи, полученные для нормального грудного эпителия и инвазивного рака молочной железы, независимо проверялись двумя рецензентами (JG и MC, CH, LM или коллегами), а расхождения обсуждались как группа (MC, CH, LM и JG). Список всех включенных статей был проверен для выявления других потенциально релевантных публикаций (JG).

Статьи оценивались в соответствии с предопределенными критериями включения и исключения. Для включения исследования требовались первичные исследования для исследования, использовали иммуногистохимический (IHC) метод для оценки экспрессии COX-2 и сообщили о пропорции (%) образцов молочной железы, имеющей экспрессию COX-2 или данных, из которых это пропорция может быть рассчитана. Поскольку моноклональные антитела более специфичны, имеют более высокую гомогенность и, следовательно, обеспечивают более воспроизводимые результаты, чем поликлональные антитела, были включены только исследования с использованием моноклональных антител против СОХ-2 (Abcam plc, 1998-2010). Оценка окрашивания в исследованиях IHC является субъективной, поэтому включены только исследования, в которых оценивалась экспрессия COX-2 с использованием, по меньшей мере, двух независимых оценщиков. Были исключены статьи, которые включали образцы от мужчин или женщин с предшествующей историей DCIS или инвазивного рака молочной железы. Были исключены исследования нормального грудного эпителия, DCIS или DCIS, смежных с инвазивным раком и MICB, которые содержали менее 10 образцов. По мере того, как было опубликовано большее количество исследований по инвазивному раку молочной железы, исследования, содержащие менее 100 образцов, были исключены. Для исследований, в которых источник выборки сообщался неоднократно, использовался только самый большой набор результатов. Следует отметить, что в отношении MICB применительно к масштабу стромальной инвазии (Bianchi and Vezzosi, 2008) было применено множество определений. Мы включили любое определение MICB в этот обзор.

Выделение данных выполнялось главным рецензентом (JG). Формы извлечения данных были разработаны для записи информации о году публикации, местоположении исследования, источнике данных, количестве образцов, периоде времени, по которому были получены образцы, и методе оценки выражения COX-2.

Метод оценки для экспрессии COX-2 различался между исследованиями. В нескольких исследованиях дана иммунореактивная оценка (IRS), которая рассчитывалась путем умножения показателя интенсивности окрашивания с оценкой количества окрашивания. В других исследованиях оценивалось только количество окрашивания СОХ-2. Только опухоли, сообщаемые о выражении СОХ-2 (одним из этих методов) на умеренном или сильном уровне, были определены как СОХ-2, положительные в этом метаанализе. Дальнейшее описание оценки СОХ-2 в исследованиях приводится в дополнительном ресурсе 2 в Интернете.

Мы использовали модели случайных эффектов для учета как внутриучебной, так и междисциплинарной дисперсии. Оценки индивидуального исследования (ES) для выражения COX-2 из каждого исследования были объединены, чтобы дать общую оценку. Все оценки были рассчитаны с 95% доверительными интервалами (КИ). Степень гетерогенности среди исследований была исследована для каждой группы тканей с использованием χ2-тестов (Q-статистика) и I-квадратичной меры (статистика I2). Лесные участки были использованы для отображения результатов объединенного анализа. Все статистические анализы были выполнены с использованием пакета meta в STATA (SE версии 11.0, StataCorp 2005, College Station, TX, США).

Поиск выявил 833 исследования (Medline n = 47, Embase n = 105 и Web of Science n = 681). Всего было удалено 800 статей после удаления дубликатов. Всего было проверено в общей сложности 24 потенциально важных документа. Кроме того, один документ был включен в результаты поиска DCIS. В целом, 23 исследования были исключены, поскольку образцы были взяты рядом с раком молочной железы или у пациентов, у которых ранее был рак молочной железы (n = 11), доля (%) экспрессии COX-2 не сообщалась или не могла быть вычислена (n = 9), исследование не использовало моноклональные антитела против СОХ-2 (n = 2) или не сообщало о независимой оценке окрашивания СОХ-2 двумя оценщиками (n = 1). Два исследования, один корейский и другой из Соединенных Штатов Америки, отвечали критериям включения, а метаанализ данных был невозможным. Оба исследования были стационарными, и образцы были извлечены из тканевых архивов. Сообщалось о аналогичных методах оценки экспрессии ЦОГ-2. Распространенность экспрессии COX-2 в этих двух исследованиях составляла 6,7 и 100% (таблица 1). Период времени, в течение которого была получена ткань молочной железы, не указывается ни в одном из исследований, и только в одном исследовании сообщалось, что образцы были получены из восстановительной маммопластики (Zhao et al, 2008).

Поиск выявил 303 исследования (Medline n = 40, Embase n = 61 и Web of Science n = 202). Всего было снято 275 статей после удаления дубликатов. В общей сложности 36 потенциально релевантных исследований были полностью проверены. В целом, 31 исследование было исключено, поскольку доля (%) экспрессии COX-2 в DCIS не сообщалась или не могла быть рассчитана (n = 13), размер выборки был ниже 10 (n = 6), источник ткани был (n = 9), в исследовании не было указано использование моноклональных антител против СОХ-2 (n = 2) или в исследовании не сообщалось о независимой оценке окрашивания COX-2 двумя оценщиками (n = 1 ). Пять исследований соответствовали критериям включения и были извлечены данные для проведения метаанализа. Два исследования были проведены в Соединенных Штатах Америки, один в Италии, один в Испании и один в Корее (таблица 1). Одно исследование было основано на популяции (Kerlikowske et al, 2010), а в остальных исследованиях использовались образцы, полученные из архивов больниц. Самые ранние образцы были получены в период с 1983 по 1994 год в исследовании Kerlikowske et al, а самые последние образцы были получены в период с 1998 по 2003 год в исследовании Perrone et al (2005). Оценки положительного эффекта СОХ-2 на случайных эффектах составляли 53% (95% ДИ, 44-61, Р = 0,04) при наличии умеренной гетерогенности I2 = 60,1% (рисунок 1).

Пять из 36 исследований, которые изучали DCIS, исследовали DCIS, соседствующую с инвазивным раком. Четыре из них были исключены, поскольку в исследовании не использовались моноклональные антитела против СОХ-2 (n = 1) или не сообщалось о независимой оценке двумя оценщиками (n = 3). Поэтому только одно стационарное исследование (проведенное в Германии) соответствовало критериям включения. Период времени, в течение которого были получены образцы, не указан. Частота экспрессии COX-2 в этом исследовании составила 55,2% (таблица 1).

Поиск выявил 18 исследований (Medline n = 1, Embase n = 1 и Web of Science n = 16). После удаления дубликатов было отобрано 16 статей. Кроме того, один документ был включен в результаты поиска DCIS. Из них четыре потенциально релевантных исследования были полностью экранированы. Три исследования были исключены, поскольку экспрессия COX-2 не была исследована (n = 2), или в исследовании не было указано использование моноклональных антител против СОХ-2 (n = 1). Одно исследование (проведенное в Испании) соответствовало критериям включения. Это было стационарное исследование, и образцы были извлечены из тканевых архивов. Образцы MICB были получены между 1985 и 2003 годами. Частота экспрессии COX-2 составляла 74,0% (таблица 1).

Поиск выявил 5204 исследования (Medline n = 728, Embase n = 1142 и Web of Science n = 3334). После удаления дубликатов было проверено 4914 статей. Из них 154 потенциально релевантных документов были полностью отобраны. В целом, 142 исследования были исключены, поскольку доля (%) экспрессии COX-2 при инвазивном раке молочной железы не сообщалась (n = 50), размер выборки был ниже 100 (n = 33), в исследовании использовались клеточные линии или животное (n = 22), исследование включало предыдущие / прилегающие виды рака или другие образцы тканей (n = 13), исследование не сообщало независимую оценку двумя оценщиками (n = 7), статья была обзором (n = 6) , пациенты мужского пола были включены в исследование (n = 5), не было перевода на бумагу (n = 2), в исследовании не использовались моноклональные антитела против СОХ-2 (n = 2), использовался источник ткани в более крупном исследовании (n = 1) или в документе отсутствовали данные (n = 1). В общей сложности 12 исследований соответствовали критериям включения и были извлечены данные для проведения метаанализа. Четыре исследования были проведены в Германии, два в Финляндии, по одному от каждой из Австрии, Японии, Польши, Швеции, Соединенного Королевства и Соединенных Штатов Америки (таблица 1). Одно исследование было основано на популяции (Ristimaki et al, 2002), а в остальных исследованиях использовались образцы, полученные из архивов больниц. Самые ранние образцы были получены между 1977 и 1990 годами в исследовании Gunnarsson et al (2006), а самые последние образцы были получены в период с 1993 по 2001 год в исследовании Yamamoto et al (2008). Оценки отдельных исследований были широко разбросаны по объему оценки случайных эффектов; 42% (95% ДИ, 36-49, Р <0,001) с высокой гетерогенностью I2 = 92,0% (рисунок 2).

Целью этого систематического обзора было определить частоту экспрессии СОХ-2 в континууме от нормального грудного эпителия до инвазивной карциномы груди. Не удалось получить надежную оценку для нормального грудного эпителия, DCIS, соседствующего с инвазивным раком молочной железы или MICB, поскольку было проведено так мало исследований. Экспрессия COX-2 была распространена в DCIS и инвазивном раке молочной железы (сведенные оценки в исследованиях соответственно 53% и 42%), и не было существенной разницы в распространенности экспрессии COX-2 между этими поражениями.

Насколько нам известно, это самый крупный и первый систематический обзор публикаций, в которых сообщается о выражении COX-2 при инвазивном раке молочной железы. В обзоре Denkert et al (2004), который не включал метаанализ, исследовали экспрессию COX-2 в 2392 первичных опухолях молочной железы с помощью IHC и сообщили о положительной активности СОХ-2 в 40%. Мы включили 12 исследований, в которых сообщалось о экспрессии ЦОГ-2 в 3492 инвазивных образцах рака молочной железы. Общая экспрессия COX-2 из нашего метаанализа при инвазивном раке молочной железы соответствовала результатам обзора Denkert. Кроме того, наш обзор был первым, кто просмотрел экспрессию COX-2 в образцах DCIS, отдельно от инвазивного рака молочной железы. Мы можем сообщить о распространенности экспрессии COX-2 в DCIS, чтобы она была аналогична показателю инвазивного рака молочной железы. Считается, что большинство инвазивных карциномы молочной железы происходит от DCIS и что они сосуществуют в ~ 50% случаев (Boland et al, 2004). Только одно исследование (Leo et al, 2006) соответствовало нашим критериям включения в DCIS-прилегающем инвазивном раке молочной железы. Частота экспрессии COX-2, описанная в этом исследовании (оценка исследования 55,2%) была аналогична частоте DCIS или инвазивного рака молочной железы в наших метаанализах. Одно исследование (de la Torre et al, 2010) соответствовало критериям включения в MICB. Это исследование показало экспрессию COX-2 в 74% образцов. Однако нехватка исследований в этом типе ткани предотвратила установление частоты СОХ-2. Два исследования нормального грудного эпителия, включенные в наш обзор, дали очень разные оценки распространенности экспрессии СОХ-2 в нормальной ткани, поэтому мы не можем определить, происходит ли более или менее экспрессия СОХ-2 при инвазивном или внутриутробном раке молочной железы, чем в нормальной ткани груди.

Мы приняли ряд подходов для повышения надежности результатов этого обзора / метаанализа. Были исключены исследования с менее чем 10 нормальным молочным эпителием, DCIS или образцами MICB и 100 инвазивными образцами рака молочной железы, только образцы, которые выражали СОХ-2 на умеренном или более высоком уровне (сообщалось двумя наблюдателями), считались положительными, и только исследования, в которых использовали моноклональные антитела против СОХ-2 были включены в попытку ограничить вариацию между исследованиями. Однако высокая гетерогенность все же была очевидна, несмотря на наши строгие критерии исключения. Расхождение между исследованиями может быть результатом разнообразных популяций, включенных в исследования. Кроме того, различия в оценке экспрессии COX-2 и метки среза для позитивности ЦОГ-2, возможно, вызвали изменение в индивидуальных оценках исследования. Оценка экспрессии COX-2 по количеству окрашивания сама по себе может позволить рассматривать больше ткани как положительно окрашенные, так как это не включает интенсивность окрашивания, как в других методах оценки. Наконец, некоторые из включенных исследований были небольшими и только исследовали архивные ткани из отдельных центров. Более обширные исследования, основанные на популяциях, предоставили бы более надежные результаты.

В нескольких исследованиях сообщалось о выражении COX-2 и рецидиве заболевания при инвазивном раке молочной железы и показали повышенные уровни экспрессии COX-2, которые были связаны с более агрессивным раком и уменьшением выживаемости (Ristimaki et al, 2002; Haffty et al, 2008) , Кроме того, три наблюдательных исследования показали снижение риска прогрессирования заболевания у выживших после рака молочной железы, которые используют НПВП (Blair et al, 2007; Kwan et al, 2007; Holmes et al, 2010). Однако в немногих исследованиях была представлена ​​последующая информация о взаимосвязи между позитивностью ЦОГ-2 в DCIS и прогрессированием заболевания после лечения, и ни один из них не исследовал, использует ли NSAID модулирование риска прогрессирования (Kulkarni et al, 2008; Kerlikowske et al., 2010). ).

Этот обзор показал высокий (и аналогичный) уровень экспрессии COX-2 в DCIS и инвазивном раке молочной железы. Это говорит о том, что СОХ-2 участвует в раннем канцерогенезе рака молочной железы. Дальнейшее исследование важности экспрессии и ингибирования СОХ-2 в прогрессировании DCIS является оправданным.

JG находится в Центре улучшения здоровья (Университет королевы университета в Белфасте), финансируемый PhD.

Дополнительная информация сопровождает документ на веб-сайте British Journal of Cancer (http://www.nature.com/bjc)

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

Лесные участки выражения COX-2 в DCIS.

Лесные участки экспрессии COX-2 при инвазивном раке молочной железы.

Сокращения: COX2 = циклооксигеназа 2; DCIS = проточная карцинома in situ груди; MCIB = микроинвазивная карцинома груди.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *