Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Воздействие питьевой воды, загрязненной тетрахлорэтиленом, на риск рака молочной железы: использование модели дозы для оценки воздействия при исследовании случай-контроль

Impact of tetrachloroethylene-contaminated drinking water on the risk of breast cancer: Using a dose model to assess exposure in a case-control study
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC554766/

Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (), которая допускает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа была правильно указана.

В 1997 году было проведено выборочное исследование с участием пациентов с целью изучения связи между воздействием тетрахлорэтилена (PCE) от общественной питьевой воды и рака молочной железы среди постоянных жителей района Кейп-Код штата Массачусетс. PCE, летучий органический химикат, выщелоченный из виниловой облицовки некоторых водораспределительных труб в питьевую воду с конца 1960-х годов до начала 1980-х годов. Мера воздействия в первоначальном исследовании, называемая относительной дозой (RDD), была основана на количестве PCE в водопроводной воде, поступающей в дом, и оценивалась с помощью математической модели, которая включала только характеристики системы распределения.

В текущем анализе мы построили модель персональной дозируемой дозы (ПТД), которая включала личную информацию о потреблении водопроводной воды и привычках для купания, чтобы также учитывались вдыхание, проглатывание и кожная абсорбция. Мы повторно проанализировали связь между PCE и раком молочной железы и сравнили результаты с исходным анализом RDD субъектов с полными данными.

Модель PDD давала более высокие скорректированные коэффициенты шансов, чем модель RDD для экспозиций> 50-й и> 75-й процентили, когда учитывались более короткие периоды латентности, и для экспозиций <50-й и> 90-й процентили, когда рассматривались более длительные периоды латентности. Однако в целом результаты анализа PDD не сильно отличались от анализа RDD.

Входы, которые наиболее сильно влияли на модель PDD, были начальной концентрацией воды и продолжительностью воздействия. Эти переменные также были включены в модель RDD. В этом исследовании население, личные факторы, такие как температура ванны и душа, частоты и продолжительности купания и потребление воды, не сильно различались среди испытуемых, поэтому включение этой информации в модель не привело к существенному изменению классификации экспозиции.

В 1988 году необычно высокая заболеваемость раком в районе Кейп-Код штата Массачусетс вызвала серию эпидемиологических исследований для изучения возможных факторов экологического риска, связанных с регионом, включая питьевую воду, загрязненную тетрахлорэтиленом [1-7]. Тетрахлорэтилен (или перхлорэтилен, PCE) поступает в питьевую воду, когда выщелачивается из виниловых вкладышей водораспределительных труб, введенных в конце 1960-х годов. Когда загрязнение было обнаружено, Массачусетский отдел охраны окружающей среды начал промывать и выпускать трубы в 1980 году. В то время предлагаемый лимит, установленный Агентством по охране окружающей среды (EPA), составлял 40 ppb [8], но с тех пор был снижен до обязательный максимальный уровень загрязнения (MCL) 5 ppb.

Для изучения связи между воздействием тетрахлорэтилена из общественной питьевой воды и рака молочной железы было проведено популяционное исследование случай-контроль [5]. Исследование определило воздействие с использованием кумулятивной меры Webler и Brown, называемой относительной дозой (RDD) [9]. Расчеты для RDD используют скорость, с которой PCE выщелачивается из трубного вкладыша, площадь поверхности внутренней части трубы и верхняя нагрузка. RDD относится к общей доставляемой массе PCE, поступающей в каждую резиденцию во времени, но константы и переменные, которые считаются постоянными, были исключены из анализа. Хотя это позволило группировать население в категории воздействия, вычисленное значение RDD не является фактической концентрацией воды. Обратитесь к Webler и Brown за подробным описанием модели RDD [9].

Поскольку PCE является летучим органическим химическим веществом, которое легко выходит из воды в воздух, значение PCE, вдыхаемого во время ливней и ванн, а также количество поглощенного и дермально поглощенного, имеет значение. Меры RDD не учитывают эти пути воздействия, что потенциально может привести к смещению от ошибочной оценки воздействия. Используя факторы личной экспозиции, такие как потребление водопроводной воды и привычки для купания, мы построили модель дозы для количественного определения относительного количества PCE, принимаемого каждым субъектом, который мы называем личной дозой (PDD). Значения доз, рассчитанные по модели PDD, впоследствии использовались для измерения прочности связи между воздействием PCE и риском развития рака молочной железы. Цель заключалась в том, чтобы увидеть, влияет ли дополнительная информация, содержащаяся в отдельных данных обследования, на ассоциации между раком молочной железы и воздействием на окружающую среду.

Исследование, основанное на популяции, было разработано для оценки взаимосвязи между раком молочной железы и токсичностью тетрахлорэтилена (PCE) от общественной питьевой воды [5]. В период 1987-1993 годов в реестре рака штата Массачусетс зарегистрировано 672 случая случаев рака молочной железы у женщин среди постоянных жителей городов Массачусетс Барнстейбл, Борн, Брюстер, Чатем, Фалмут, Машпи, Провинстаун и Сэндвич, где трубы с содержащим ПХВ винилом лайнеры были установлены.

Женские контрольные органы были выбраны для представления основного населения, которое породило случаи. Критерии отбора требовали контроля в качестве постоянных жителей тех же городов в течение 1987-1993 годов. Элементы управления были сопоставлены частотам по возрасту и жизненному статусу. Поскольку многие из этих случаев были пожилыми или умершими, использовались три разных источника контроля: (1) случайный набор цифр, идентифицированный живым контролем менее 65 лет; (2) Центры Medicare и Medicaid Services, ранее являвшиеся администрацией здравоохранения, определили уровень жизни в возрасте 65 лет и старше; и (3) свидетельства о смерти идентифицировали меры контроля, которые умерли с 1987 года. Полученные 616 элементов управления обеспечивают оценку распределения экспозиции в основной популяции.

Субъекты или их ближайшие родственники завершили обширные интервью, в которых была представлена ​​информация о демографии (например, возраст, пол, семейное положение, образование), 40-летняя история проживания и потенциальные факторы (например, возраст, семейная история рака молочной железы , возраст первого живого или неподвижного рождения, использование оральных контрацептивов). Следующие родственники служили прокси-серверами для случаев и контроля, которые были умершими или слишком больными для участия в собеседовании. «Индексные годы» были случайным образом привязаны к элементам управления для достижения распределения, аналогичного периоду диагностики случаев, и учитывались только экспозиции до года диагностики (для случаев) и индексного года (для контролей). В анализе рассматривался ряд скрытых периодов: 0, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19 лет. Подробное описание методов см. В Aschengrau et al. [5].

Если индивидуальное поведение при использовании воды является важным элементом воздействия человека, использование относительной дозы (RDD) может привести к смещению результатов. RDD количественно оценивает количество PCE в питьевой воде, но не рассматривает экспозицию от ингаляции, кожного всасывания и проглатывания. PCE является летучим органическим соединением, и ежедневное внутривенное ингаляционное воздействие загрязненной воды из душа может быть в шесть раз больше, чем воздействие при проглатывании [10]. Для дальнейшего количественного определения доз и снижения степени ошибочной оценки экспозиции были рассмотрены ряд личных факторов (например, потребление воды в бутылках, продолжительность и частота ливней и ванн).

Были рассмотрены случаи отсутствия контроля и контроля над многими из этих факторов: количество стаканов водопроводной воды, потребляемых в день, включая напитки, приготовленные из водопроводной воды, такие как кофе или лимонад; использование бутилированной воды; и температуры, частоты и продолжительности ливней и ванн. Также была получена информация о физических характеристиках предмета, таких как высота и обычный вес. Определенные параметры модели, не предоставленные вопросником, были получены из текущей научной литературы (например, скорости ингаляции, расхода воды, скорости обмена воздуха).

Мы использовали эту информацию для построения модели персональной дозируемой дозы (ПТД), которая учитывала три пути воздействия: ингаляция, поглощение кожи и проглатывание. Значение RDD преобразуется в годовую концентрацию и используется в качестве начальной концентрации воды для модели PDD (мг / л). Количество PCE, вносимого путем ингаляции, зависит от температуры, частоты и продолжительности ванн и душевых, а также концентрации PCE в ванне / душевой кабине. Для определения количества PCE, испаряемого из воды, теория двух сопротивлений была применена к физико-химическим свойствам PCE, зависящим от температуры [11]. Компонент кожной абсорбции модели оценивал площадь поверхности каждого объекта (от ее высоты и веса) и определял количество PCE, поглощенного во время ванн и ливней, с использованием первого закона Фика [12]. Количество PCE, которое поглощал предмет, зависело от объема потребляемой водопроводной воды. Суммируя общее количество PCE с трех маршрутов воздействия на все подвергнутые воздействию резиденции, мы пришли к личной дозе (PDD) для каждого испытуемого. Подробное описание модели дозы приведено в дополнительном файле 1: Приложение к дозе.

Вопросы, связанные с использованием водопроводной воды и привычками для купания, не запрашивались в опросах по доверенности, поэтому анализ ПТД был ограничен не-прокси-субъектами (n = 885, таблица 1). Чтобы точно сравнить результаты анализа RDD и PDD, мы сначала пересчитали ассоциации, используя исходную меру экспозиции RDD только для не-прокси-субъектов. Женщины с кумулятивными рисками RDD сравнивались с женщинами, никогда не подвергавшимися воздействию. Никогда не подвергавшиеся воздействию женщины не живут ниже по потоку от виниловых труб.

Количество субъектов по доверенности / не-прокси, экспорту / неэкспонированным PCE и статусу / контролю.

Мы определили серию из четырех уровней воздействия, основанную на распределении экспозиции открытых контролей. Самый низкий уровень воздействия включал всех экспонированных предметов с значениями RDD, меньшими или равными 50 процентилю. Остальные уровни воздействия были вложенными и включали все значения RDD, превышающие 50-й процентиль, превышающий 75-й процентиль, и превышали 90-й процентиль. Поэтому испытуемый, подвергшийся воздействию> 90-го процентиля, также считался разоблаченным при> 75 и> 50 процентилях. Мы выбрали категории экспозиции, потому что слишком много предметов для взаимоисключающих категорий. Нет предыдущих исследований, сравнивающих вложенные категории воздействия с взаимоисключающими категориями воздействия.

Группы экспозиции были далее классифицированы для скрытых периодов, которые варьировались от 0 до 19 лет. Каждый уровень воздействия рассматривался как двоичная переменная в отдельных множественных моделях логистической регрессии. Коэффициенты коэффициентов (ОР) были рассчитаны для каждого уровня воздействия по отношению к никогда не выявленным случаям (n = 360) и контролю (n = 336). Скорректированный анализ, контролируемый группой основных факторов: возраст диагноза или индексный год, семейная история рака молочной железы, личная история рака молочной железы (до текущего диагноза или индексного года), возраст первого рождения или мертворождения, а также профессиональное облучение PCE. Эти факторы были выбраны априорно схожими на основе текущей научной литературы. Дополнительные дополнительные помехи были добавлены к моделям логистической регрессии наряду с основными факторами, включая историю доброкачественной болезни молочной железы; прошлое использование диэтилстильбэстрола, оральных контрацептивов и менопаузальных гормонов; история курения сигарет; история употребления алкоголя; история обработки ионизирующей радиацией; индекс кетлета (показатель ожирения); раса; семейное положение; религии; Уровень образования; и уровень физической активности. Ни одна из этих дополнительных переменных не изменила скорректированные оценки более чем на 10%, поэтому окончательные модели включали только основные факторы. Скорректированные анализы не проводились, если на уровне экспозиции было менее трех открытых случаев и три открытых контроля [5]. Мы рассчитали 95% доверительных интервалов (CI) для скорректированных ОР с использованием оценок максимального правдоподобия стандартных ошибок [13].

Затем мы повторили грубые и скорректированные анализы, используя индивидуальную дозу (ПДД) каждого субъекта в качестве меры воздействия. Распределение PDD открытых контролей использовалось для определения тех же четырех уровней воздействия: меньше или равно 50 процентиле, больше 50-го процентиля, больше 75-го процентиля и больше 90-го процентиля. В категории референтов никогда не были выявлены случаи и меры контроля.

Мы также провели анализ доброкачественности, чтобы сравнить меры воздействия RDD и PDD и определить, какая модель была выполнена лучше [14]. Мы сравнили отклонение моделей от разных уровней воздействия и задержек. Наконец, мы провели непараметрический ранговый тест, чтобы определить, значительно ли отличались ранжирование экспозиций ПТД субъектов от рангов их экспозиции по ОУР.

Нам было интересно сравнить результаты Aschengrau et al. RDD-анализ с использованием всех субъектов для ограниченного анализа, выполненный только для не-прокси-субъектов. Распределения основных факторов были одинаковыми среди не-прокси и всех субъектов, за исключением того, что субъекты без прокси были моложе всех субъектов (таблица 2). Количество выявленных предметов уменьшилось на 35%, когда прокси были удалены (с 291 до 189), когда латентность не рассматривалась. Количество неэкспонированных субъектов, используемых в качестве общей справочной группы для всех анализов, было уменьшено на 30% (с 997 до 696). Значения медианного, 75-го процентиля и 90-го процентиля RDD для контролируемых без прокси-контроля элементов были аналогичны значениям для открытого контроля среди всех субъектов (таблица 2). Мы сравнивали анализы навсегда и никогда не подвергались воздействию PCE и обнаружили, что коэффициенты шансов были одинаковыми для не-прокси-субъектов и всех субъектов (таблица 3) [5].

Распределение выбранных факторов, влияющих на рак молочной железы (%), и RDD контролируемых PCE контролей.

Тетрахлорэтиленовая экспозиция истории субъектов рака молочной железы, скорректированные коэффициенты шансов и 95% доверительные интервалы.

a OR был рассчитан по отношению к никогда незащищенным случаям (n = 360 для Non-Proxy, n = 517 для ALL) и элементам управления (n = 336 для Non-Proxy, n = 480 для всех). Контролируемая по возрасту в диагноз или индексный год, семейный анамнез рака молочной железы, личная история рака молочной железы (до текущего диагноза или индексного года), возраст первого рождаемости или рождения, профессиональное воздействие PCE и жизненный статус при собеседовании ( для всего анализа).

Распределение кумулятивных значений RDD и PDD варьировалось на пять порядков, что эквивалентно диапазону от микрограмм до сотен миллиграммов. Из 189 экспонированных испытуемых в анализе без латентности персональная модель дозированных доз изменила категории экспозиции 39 предметов. Однако результат непараметрического рангового теста показывает, что ранжирование RDD субъектов и ранжирование PDD существенно не различаются (p = 0,81).

В общем, коэффициенты шансов из анализа PDD были немного выше, чем анализ RDD для уровней воздействия выше 50-го и 75-го процентилей в более короткие периоды латентности (см. Дополнительный файл 2: Таблица 4). При более длительных задержках ORs для групп с наименьшим и самым высоким воздействием в анализе PDD были немного выше, чем анализ RDD, но небольшое количество подвергнутых воздействию субъектов ограничивало скорректированный анализ. Коэффициенты шансов для рака молочной железы увеличились с увеличением латентности и более высокой степенью подверженности, хотя коэффициенты шансов не были статистически значимыми. Доверительные интервалы были, как правило, одинаковой ширины для анализа RDD и PDD; они включали нулевое значение в обоих анализах и расширялись по мере увеличения уровня экспозиции и латентности. В целом результаты анализа PDD не сильно отличались от анализа RDD, и все различия были хорошо различимы в данных RDD, которые формировали «вход» в анализ PDD.

Наиболее подходящая модель часто, но не всегда та, которая дает более высокое отношение шансов [14]. Показатель девиации добротности соответствия был меньше для PDD, чем модель RDD при более коротких задержках и более низких уровнях экспозиции, и больше при больших задержках и более высоких уровнях экспозиции. Тем не менее, тесное согласие между мерами добросовестности означает, что между этими двумя моделями мало различий (см. Дополнительный файл 3: Таблица 5). Дальнейшее доказательство этого обеспечивается результатами непараметрического рангового теста, в котором указано, что два рейтинга ранжирования не были статистически разными.

Модель дозы была построена таким образом, чтобы уменьшить ошибочную классификацию недифференциального воздействия из-за изменений в личностном поведении. В анализе RDD воздействие было основано исключительно на значениях RDD субъектов и не принимало во внимание такие факторы, как привычки к купанию и потребление воды в бутылках. Несоответствие безрисковой экспозиции должно приводить к смещению результатов к нулю, когда воздействие является дихотомическим. Основываясь на этих рассуждениях, мы ожидали умеренных возвышений в риске, наблюдаемых в RDD-анализе Aschengrau et al. [5] для дальнейшего увеличения в текущем анализе ПТД. Результаты показывают, что в целом это было не так.

В целом, риски, рассчитанные по анализу ПТД, незначительно отличались от анализа РДД, если вообще. Тот факт, что модель PDD не увеличивала коэффициенты шансов, может быть вызвана рядом причин. Возможное объяснение заключается в том, что между воздействием PCE и раком молочной железы не существует никакой ассоциации, но в настоящее время существует довольно большое количество литературы, которая поддерживает канцерогенный эффект для PCE у людей. Биологическое обоснование эффекта рака молочной железы проистекает из гипотезы, описанной Labreche и Goldberg, что органические растворители, такие как PCE, могут действовать либо непосредственно как генотоксические агенты, либо косвенно через их метаболиты, чтобы увеличить риск рака молочной железы [15].

Скорее всего, влияние различий в личных привычках было небольшим по сравнению с изменением характеристик системы распределения питьевой воды, или информация о вопроснике не учитывала конкретных изменений индивидуально. Ошибки при оценке значений RDD, используемых в модели дозы, могут объяснить, почему модель не имела большого значения при определении риска. Неправильные допущения или неправильные входные переменные в модели Webler-Brown привели к ошибкам в значениях RDD [5]. В результате неправильная классификация экспозиции не будет исправлена ​​с использованием модели дозы. В результате модель дозы будет по-прежнему предвзятой.

Кроме того, как RDD, так и PDD являются мерами кумулятивного воздействия, где экспозиция была суммирована по месту жительства субъекта на Cape Cod. Один субъект может быть подвергнут воздействию высокой интенсивности в течение двух или более коротких периодов продолжительности пребывания, в то время как другой субъект с одинаковым значением воздействия может быть подвергнут воздействию низкой интенсивности в течение одной продолжительности продолжительности пребывания. Схема воздействия может влиять на риск развития рака, если, например, необходимо достичь пороговой интенсивности PCE, чтобы вызвать рак молочной железы, или если индукция рака молочной железы требует длительного длительного воздействия [16].

Другим ограничением анализа было ограничение для субъектов с непрофильными опросами, что позволило уменьшить размер выборки на 31%. Когда все испытуемые были включены в анализ СДР, наблюдалось небольшое или умеренное увеличение среди женщин, уровень воздействия которых превышал 90-й процентиль [5]. Когда были включены только объекты, не связанные с прокси, мы больше не наблюдали умеренного увеличения. Это различие может быть связано с тем, что максимальное значение RDD было выше для всех субъектов, чем для не-прокси. Таким образом, использование только субъектов, не относящихся к прокси, может неточно отражать демографический риск. Вмененные значения для субъектов-прокси — это возможный вариант для будущих анализов.

Неверный отзыв в поведенческих данных является еще одной возможной причиной, по которой модель PDD не усиливала связь между раком молочной железы и PCE. Участникам было предложено запомнить детали о привычках купания и питьевой воде, которые произошли за сорок лет до интервью. В результате данные об экспозиции, полученные на собеседовании, могут быть неточными.

Входы, которые наиболее сильно влияли на модель PDD, были начальной концентрацией воды и продолжительностью воздействия. Эти переменные также были включены в модель RDD. В этой популяции исследования личные факторы, такие как температура ванны и душа, частоты и продолжительности купания, а также потребление воды, не сильно различались среди испытуемых. Поэтому, включая эти характеристики в модели PDD, существенно не улучшилось измерение или изменение экспозиции, предметы которых считались разоблаченными и на каком уровне они были выставлены.

В попытке более точно охарактеризовать экспозицию PCE мы построили модель дозы, которая учитывала воздействие от ингаляции, проглатывания и кожной абсорбции. Модель включала личную информацию об использовании водопроводной воды и о купальных привычках, полученных в ходе собеседований. Затем значения дозы, рассчитанные по модели, были использованы для измерения прочности связи между воздействием РСТ и риском развития рака молочной железы.

Хотя наши результаты анализа ПТД не сильно отличались от анализа РДД, остается важным оценить воздействие как можно точнее в ходе эпидемиологического исследования. Многие факторы, такие как использование водопроводной воды и привычки для купания, могут быть рассмотрены при определении воздействия летучих химических веществ на водоснабжение в быту, но наш анализ показывает, что использование таких вспомогательных данных не всегда приводит к повышению точности экспозиции, если вспомогательные данные являются неточно или если они мало влияют на уровень воздействия человека.

PCE, тетрахлорэтилен; RDD, относительная дозируемая доза; PDD, индивидуальная доза; EPA, Агентство по охране окружающей среды; MCL, максимальный уровень загрязнения; ORs, коэффициенты шансов; CI, доверительные интервалы

Автор (ы) заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

VV создал модель дозы, провел статистический анализ и составил рукопись. AA предоставил данные и помогал в эпидемиологическом анализе и редактировании. DO участвовал в разработке исследования и редактировании рукописи. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

В этом документе более подробно описывается модель дозы.

Нажмите здесь для файла

В этом документе представлена ​​таблица скорректированных коэффициентов шансов для рака молочной железы на уровнях воздействия тетрахлорэтилена в исследованиях RDD и PDD.

Нажмите здесь для файла

В этом документе представлена ​​таблица мер девиации для моделей логистической регрессии по уровням воздействия тетрахлорэтилена в исследованиях RDD и PDD.

Нажмите здесь для файла

Эта работа была поддержана грантом 2P42 ES07381 от Национального института наук об окружающей среде (NIEHS) за счет средств Агентства по охране окружающей среды США (EPA). Его содержание является исключительно ответственностью автора и не обязательно отражает официальные взгляды NIEHS или EPA.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *