Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Capecitabine plus Irinotecan (режим XELIRI) по сравнению с 5-FU / LV plus Irinotecan (режим FOLFIRI) в качестве неоадъювантного лечения для пациентов с неоперабельными метастазами в метастазирующем колоректальном раке печени: рандомизированное проспективное исследование фазы II

Capecitabine plus Irinotecan (XELIRI regimen) compared to 5-FU/LV plus Irinotecan (FOLFIRI regimen) as neoadjuvant treatment for patients with unresectable liver-only metastases of metastatic colorectal cancer: a randomised prospective phase II trial
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2678276/

Исследования фазы II показали, что комбинация капецитабина и иринотекана (режим XELIRI) активна при метастатическом колоректальном раке (MCRC). Однако нет данных об использовании режима XELIRI при неоадъювантном лечении.

Пациенты с неоперабельными метастазами в печень MCRC с возрастом ≤ 75 лет были рандомизированы либо на XELIRI (иринотекан 250 мг / м2, назначаемый на первый день, так и на капецитабин 1000 мг / м2 два раза в день со дня 2-15, каждые 21 день) или рука FOLFIRI (иринотекан 180 мг / м2, 5-FU 400 мг / м2, LV 200 мг / м2, 5-FU 2400 мг / м2 (46-часовая инфузия) — все данные в первый день, каждые 14 дней). Первичными конечными точками были объективная скорость ответа (ORR) и скорость радикальной (R0) хирургической резекции. Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (PFS), общая выживаемость (ОС) и безопасность.

Всего было зарегистрировано 87 пациентов (41 очк в XELIRI и 46 баллов в группе FOLFIRI). Медианный возраст составлял 63 года (63 года в XELIRI и 62 года в группе FOLFIRI) (p = 0,33). ORR составлял 49% в XELIRI и 48% в плече FOLFIRI (p = 0,76). Скорость радикальной резекции R0 составляла 24% в обеих руках пациентов. По окончании лечения 37% пациентов в XELIRI и 26% пациентов в группе FOLFIRI не имели признаков заболевания (резекция CR + R0) (p = 0,56). Не было статистических различий в побочных явлениях 3 и 4 степени между обеими руками: диарея 7% против 6%, нейтропения 5% против 13%, ишемический инсульт 0 против 2%, острый коронарный синдром 2% против 4% соответственно. При медианном наблюдении за 17 (интервал 1-39) месяцев медианная PFS составляла 10,3 месяца в XELIRI и 9,3 месяца в группе FOLFIRI (p = 0,78), средняя ОС составляла 30,7 месяца в группе XELIRI и 16,6 месяца в плече FOLFIRI (p = 0,16).

Режим XELIRI показал аналогичный ORR, как режим FOLFIRI при неоадъювантном лечении пациентов с MCRC. Кроме того, схема XELIRI показала аналогичную PFS и ОС с приемлемой токсичностью по сравнению с режимом FOLFIRI.

Текущие контролируемые испытания ISRCTN19912492

Большинство пациентов с метастатическим колоректальным раком (MCRC) имеют метастазы в печени. Радикальная (R0) резекция метастазов в печени дает наибольшую вероятность излечения у пациентов с метастазами в печени только MCRC. Пятилетние показатели выживаемости после радикальной резекции составляют 24-58% [1-4], тогда как пятилетние показатели выживаемости при неоперабельных заболеваниях с наиболее активными системными схемами химиотерапии составляют <5% [5]. Поскольку большинство пациентов с MCRC имеют неоперабельные метастазы в печени, неоадъювантная (или предоперационная) химиотерапия является подходящим вариантом лечения с намерением уменьшить количество и / или размер метастазов в печени, чтобы сделать радикальную (R0) резекцию метастазов в печени. Это может быть достигнуто у 12-33% пациентов [6-8]. В неоадъювантной химиотерапии обычно используются комбинации фторпиримидинов (5-FU / лейковорин (LV)) с иринотеканом и / или оксалиплатином. Среди комбинаций фторпиримидинов с иринотеканом предпочтительным является режим FOLFIRI, тогда как режим FOLFOX является предпочтительным среди комбинаций фторпиримидинов с оксалиплатином. Рандомизированные исследования показали, что комбинация капецитабина с оксалиплатином (режим XELOX) при лечении первой линии пациентов с MCRC демонстрирует сходную эффективность и переносимость по сравнению с комбинациями 5-FU / LV с оксалиплатином [9,10]. Однако имеется лишь несколько опубликованных данных о комбинации капецитабина с иринотеканом при лечении пациентов с MCRC. Исследования фазы I / II продемонстрировали, что комбинация капецитабина (1000 мг / м2 два раза в день в течение 14 дней) с иринотеканом (250 мг / м2 в день в день, каждые 21 день) (режим XELIRI) активна [11-14 ]. Режим XELIRI показал скорость ответа 35-54% и время до прогрессирования 8-9 месяцев. Наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с лечением 3-го или 4-го классов, о которых сообщалось из исследования II фазы, были нейтропения (25%), диарея (20%), рвота (16%), дегидратация (10%), тошнота (6%), брюшная боль (6%) и синдром руки-стопы (6%) [11].

Насколько нам известно, не было опубликовано исследование с режимом XELIRI в неоадъювантной обстановке пациентов с неоперабельными метастазами в печень только MCRC. Цель нашего исследования состояла в том, чтобы сравнить эффективность, безопасность и выживаемость режима XELIRI со стандартным режимом FOLFIRI в неоадъювантной обстановке у пациентов с неоперабельными метастазами в печень только MCRC.

Наша гипотеза заключалась в том, что нет статистически значимых различий в эффективности, выживаемости и безопасности режима XELIRI по сравнению со стандартным режимом FOLFIRI. Однако режим XELIRI, по-видимому, более удобен по сравнению с режимом FOLFIRI, поскольку капецитабин является пероральным препаратом; поэтому нет необходимости в имплантации центральных венозных катетеров (риск кровотечения, инфекции, тромбоза) и отсутствие необходимости в госпитализации. Лечение проводится в амбулаторной клинике. Циклы применяются каждые 21 день по сравнению с каждые 14 дней в режиме FOLFIRI.

В 2004 году, когда началось наше исследование, бевацизумаб еще не был зарегистрирован для лечения пациентов с MCRC в Словении. Однако в 2006 году, в то время как наше исследование продолжалось, бевацизумаб стал стандартом в лечении первой линии пациентов с MCRC. Это было основной причиной того, что исследование было преждевременно закрыто для начисления в конце 2006 года только с 43% изначально запланированного начисления.

Исследование было проведено в Институте онкологии Любляна, Словения, после того, как оно было одобрено Национальным комитетом по медицинской этике. Это было проспективное рандомизированное исследование фазы II.

Критерии приемлемости: возраст 18-75 лет, статус выполнения 0-1 по данным ВОЗ, неоперабельные метастазы в печени колоректальной аденокарциномы — определяемые печеночным хирургом либо из-за размера, числа или неблагоприятного расположения метастазов, которые не позволяли полного резекция болезни, оставляющая по меньшей мере 25% нормальной паренхимы печени, не предшествующая химиотерапия для метастатического заболевания,> 6 месяцев после адъювантной терапии, по крайней мере одно измеряемое поражение ≥ 1 см, видимое на спиральной компьютерной томографии (КТ), билирубине <2 раза верхний предел нормального (ULN), аспартатаминотрансферазы (AST) <5 × ULN, аланинаминотрансферазы (ALT) <5 × ULN, адекватной гематологической и почечной функции и подписанного информированного согласия.

Критерии исключения: внепеченочная болезнь (метастазы вне печеночной или локо-региональной рецидивов), другая злокачественность в течение последних 5 лет (за исключением ограниченного базального клеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы шейки матки), недостаточно контролируемой гипертонии ( артериальное давление> 150/100 мм рт. ст. на антигипертензивные препараты), нестабильная стенокардия, история инфаркта миокарда или инсульта в течение 6 месяцев, клинически значимое периферическое сосудистое заболевание, воспалительное заболевание кишечника. Пациенты, которые выполнили критерии отбора, были случайным образом назначены либо на руку XELIRI, либо на FOLFIRI без предварительной расслоения.

Оценка предварительной обработки включала в себя подробную историю болезни, физическое обследование, полный анализ крови с дифференциалом и количеством тромбоцитов, химию крови, уровни карциноэмбрионального антигена в сыворотке крови (СЕА) и базовые измерения опухоли с помощью КТ. Предварительная обработка должна была быть выполнена в течение 14 дней до начала лечения. Пациентов оценивали на предмет токсичности перед каждым применением цитотоксических препаратов. Повторное изображение требуется каждые три месяца во время лечения. Химиотерапия прекращалась до истечения шести месяцев, если метастазы в печени стали резекцией (пациенты были отнесены к печеночному хирургу), или если в ходе химиотерапии произошло прогрессирование заболевания или серьезное неблагоприятное событие. После прекращения учебного лечения последующее обследование, включая клиническое обследование, образцы крови (ферменты печени, СЕА), КТ или УЗИ брюшной полости, проводилось каждые 3 месяца до прогрессирования заболевания или смерти.

Режим XELIRI состоял из иринотекана 250 мг / м2, указанного в первый день, и капецитабина 1000 мг / м2 два раза в день с 2 по 15 дней, каждые 21 день. Режим FOLFIRI состоял из иринотекана 180 мг / м2, 5-FU 400 мг / м2, LV 200 мг / м2, 5-FU 2400 мг / м2 (46-часовая инфузия) — все это давалось в первый день, каждые 14 дней. Пациенты в обеих руках получали премедификацию дексаметазоном 20 мг i.v., granisetron 1 мг i.v. и диазепам 10 мг i.v. на 1-й день каждого цикла химиотерапии. Чтобы инициировать цикл цитотоксической химиотерапии, требовалось абсолютное количество нейтрофилов по меньшей мере 1500 / мкл, тромбоциты по меньшей мере 100000 / мкл и разрешение других токсических эффектов по меньшей мере для CTC 1-го класса. Разрешение токсичности по меньшей мере на CTC 1 было необходимо в течение 3 недель после предполагаемого начала цикла, или пациенты были отозваны из исследования. Все пациенты были рекомендованы использовать смягчающие средства с мочевиной для управления синдромом руки и ноги I и II степени. Максимальная запланированная продолжительность лечения составляла шесть месяцев в обоих руках. Послеоперационная химиотерапия не планировалась.

При оценке хирургическая резекция метастазов была пересмотрена группой экспертов, состоящей из печеночного хирурга, рентгенолога и медицинского онколога. Хирургия печени была предпринята, когда технически осуществимая и потенциально целебная для пациентов была пригодна для оперативной процедуры. Во время операции было проведено полное исследование брюшной полости, включая интраоперационный УЗИ. Для резекции метастазов использовались различные хирургические методы.

Первичными конечными точками были: общий объективный ответ (ORR) и скорость радикальной хирургической резекции (резекция R0). Оценка ответа была основана на RECIST [15]. Радикальная хирургическая резекция (резекция R0) метастазов в печени определялась как неопухолевая область размером> 10 мм при гистологическом образце и без признаков остаточных метастазов при исследовании брюшной полости. В случае полного ответа (CR) операция на печени не проводилась; У этих пациентов проводилось регулярное наблюдение.

Вторичными конечными точками были: выживаемость без прогрессирования (PFS), общая выживаемость (ОС) и безопасность. PFS определяли как время между рандомизацией и прогрессированием заболевания или смертью любой причины; пациенты, которые были отозваны из исследования по другим причинам, подвергались цензуре при прекращении учебной терапии. ОС определяли как время между рандомизацией и смертью. Смертность, связанная с лечением, определялась как смерть в течение 30 дней после последнего цикла химиотерапии или хирургии печени. Все токсические эффекты были оценены в соответствии с Национальным институтом рака (NCI) — Common Toxicity Criteria (CTC), версия 3.0. В отчетах по гистологии были зафиксированы любые признаки стеатогепатита.

Для расчета статистической мощности использовался онлайн-инструментарий DSS Research. Для плеча FOLFIRI ожидался коэффициент ответа 40% и показатель резекции R0 15%. Статистическая мощность для первоначально запланированных 200 пациентов с уровнем альфа-ошибки 5% (95% доверительный интервал), чтобы показать разницу в 10% между руками, была рассчитана как 41% для объективного ответа, а 55% для резекции R0 ставка. У 87 пациентов, зарегистрированных, статистическая мощность для объективного ответа составила 24%, а для резекции R0 — 32%.

Статистический анализ проводился с программой SPSS — версия 1.3. Для сравнения двух рук использовались двухсторонний критерий Хи-квадрат Пирсона и t-критерий Стьюдента. Показатель объективного ответа оценивался по намерению лечить (ITT). Анализ безопасности проводился на группе пациентов, которые получали по меньшей мере одну дозу протокольного препарата. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования оценивались по методу Каплана-Мейера [16]. Кривые выживания сравнивались с логарифмическим критерием. Статистическая разница между плечами определялась как p <0,05.

В период с 1 января 2004 года по 31 декабря 2006 года было зарегистрировано в общей сложности восемьдесят семь пациентов. Сорок один пациент был рандомизирован для XELIRI и сорок шесть пациентов к группе FOLFIRI. Не было статистически значимых различий в исходных характеристиках между двумя вооружениями (таблица 1). Средняя длительность неоадъювантной терапии составляла 5,0 (диапазон 1,1 — 9,6) месяцев в плече XELIRI и 5,1 (диапазон 0,1-9,7) в плече FOLFIRI (p = 0,45). Медианное наблюдение составляло 17 месяцев (диапазон 1-39). Эффективность обоих лекарственных средств (частота резекции ORR, R0) показана в таблице 2. Во время оценки с помощью КТ после завершения неоадъювантной химиотерапии ожидается, что заболевание будет резекционироваться у 29% пациентов в группе XELIRI и у 44% пациентов в группе FOLFIRI (p = 0,16). Все эти пациенты прошли операцию. Резекция R0 была выполнена у 10 (24%) всех пациентов в группе XELIRI и у 11 (24%) всех пациентов в группе FOLFIRI (p = 0,83).

Исходные клинические характеристики пациентов в руках XELIRI и FOLFIRI, данные показаны как n (%) или как n (диапазон)

* Адъювантная терапия химиотерапией — лучевая терапия

Эффективность лечения в группах XELIRI и FOLFIRI (частота ответа, частота резекции R0), данные показаны как n (%)

R0 резекция * -> 10 мм безрезонаторной резекции по гистологии

PFS пациентов в руках XELIRI и FOLFIRI показано на рисунке 1. Медиана PFS для пациентов в группе XELIRI составляла 10,3 месяца (95% ДИ: 9,1-11,5) и 9,3 месяца (95% ДИ: 6,7-12,0) в плече FOLFIRI (p = 0,78). Операционная система пациентов в плечах XELIRI и FOLFIRI показана на рисунке 2. Медиана ОС для руки XELIRI составляла 30,7 месяца (95% ДИ: 19,5-41,9), а для руки FOLFIRI — 16,6 месяца (95% ДИ: 7,9-25,3 ) (p = 0,16).

PFS пациентов в руках XELIRI и FOLFIRI (месяцы).

ОС пациентов в руках XELIRI и FOLFIRI (месяцы).

Во время анализа у 21 пациента, подвергшегося резекции метастазов в печени R0, были живы 19 (90%): в группе XELIRI у 9 из 10 (90%) пациентов и в группе FOLFIRI 10 из 11 (91%) (p = 0,82). Во время анализа CR после химиотерапии наблюдался у 4 из 6 (67%) пациентов: в группе XELIRI у 3 из 5 (60%) пациентов и в группе FOLFIRI у 1/1 пациента (p = 0,32).

Неблагоприятные события любого класса при лечении плеч XELIRI и FOLFIRI показаны в таблице 3. Большинство нежелательных явлений имели I или II степени. Неблагоприятными событиями 3 или 4 класса в плече XELIRI были диарея (7%), нейтропения (5%) и острый коронарный синдром (2%). В группе FOLFIRI неблагоприятными событиями 3 или 4 класса были нейтропения (13%), диарея (6%), острый коронарный синдром (4%) и ишемический инсульт (2%). Никакого синдрома «рука-стопа» 3-го класса не произошло ни в одном из двух рук. Снижение дозы из-за нежелательных явлений потребовалось у 12% пациентов в группе XELIRI и у 22% пациентов в группе FOLFIRI (p = 0,20). Терапия была завершена, как и планировалось, у 90% пациентов в группе XELIRI и у 87% пациентов в группе FOLFIRI (p = 0,85). Диагноз стеатогепатита из гистологических отчетов при хирургии печени присутствовал у 6/12 (50%) пациентов в группе XELIRI и у 8/20 (40%) пациентов в группе FOLFIRI (p = 0,59). Стеатогепатит присутствовал в медиане 65% (диапазон 20% — 90%) ткани печени в руке XELIRI и в медианной дозе 55% (диапазон 10% — 70%) в плече FOLFIRI (p = 0,59). Интенсивность стеатогепатита была либо легкой (3 пациента), либо умеренной (3 пациента) в плече XELIRI, а умеренной (5 пациентов), умеренной (1 пациент) и тяжелой (2 пациента) в группе FOLFIRI (p = 0,30). Ни у одного из пациентов с стеатогепатитом не было никакой дополнительной периоперационной сопутствующей патологии после операции на печени. Смертельных случаев, связанных с лечением, не было ни в одном из двух рук пациентов.

Неблагоприятные события, касающиеся CTCAE-3 в плечах XELIRI и FOLFIRI, данные показаны как n (%)

* Пациенты, которые умерли в течение 30 дней после последнего цикла химиотерапии или хирургии печени

При рецидиве у всех пациентов была по крайней мере одна линия химиотерапии: терапия второй линии на основе оксалиплатина получила 85% пациентов в группе XELIRI и 62% пациентов в группе FOLFIRI (p = 0,59), вторая линия на основе цетуксимаба терапия получила 5% пациентов в группе XELIRI и 12% пациентов в группе FOLFIRI (p = 0,32).

В настоящем исследовании сообщается о сравнении эффективности, безопасности и выживаемости между режимом XELIRI и FOLFIRI при неоадъювантном лечении пациентов с MCRC.

Нынешнее одноранговое рандомизированное исследование фазы II продемонстрировало, что режим XELIRI эффективен при неоадъювантном лечении пациентов с MCRC и что он обладает приемлемой токсичностью по сравнению с режимом FOLFIRI. Оба первичных конечных точки были практически идентичны между двумя руками. Относительно высокая скорость объективного ответа (49% и 48%) в обоих руках находится в ожидаемом диапазоне, поскольку у всех пациентов были метастазы в печени. Частота резекции R0 (24%) метастазов в печени в нашем исследовании является одной из самых высоких показателей. Мы полагаем, что оба режима химиотерапии эффективны, так как в конце лечения 37% пациентов не имели никаких признаков заболевания (либо полная ремиссия, достигнутая при химиотерапии, либо резекция метастазов в печени R0) в режиме XELIRI и у 26% пациентов в режиме FOLFIRI.

PFS в 9-10 месяцев у пациентов в нашем исследовании была похожа на PFS пациентов с метастазами в печени, обработанными режимом FOLFIRI в недавно опубликованном крупном рандомизированном исследовании CRYSTAL [17]. Однако в исследовании CRYSTAL вторичная резекция метастазов в печени у 134 пациентов с метастазами в печени составляла всего 4,5%. Поскольку большинство пациентов в исследовании CRYSTAL имели внепеченочное заболевание, возможно, что низкий уровень вторичной резекции метастазов в печени был обусловлен отсутствием активного поиска метастабильных метастазов в печени после неоадъювантной химиотерапии многодисциплинарной группой, состоящей из печеночного хирурга, рентгенолога и медицинского онколога. Мы считаем, что этот многодисциплинарный подход необходим для оптимального лечения пациентов с метастазами в печени только MCRC.

Несмотря на высокий показатель резекции R0 в обеих наших исследованиях и высокую выживаемость пациентов после резекции R0 в нашем исследовании, медиана ОС всех пациентов в группе FOLFIRI является одной из самых низких из всех зарегистрированных для этого режима (16,6 месяца). Возможно, что бедные медианные ОС в нашей группе FOLFIRI связаны с тем, что только 62% пациентов в этой группе получали вторую линию линии на основе оксалиплатина при прогрессировании заболевания. Для пациентов с MCRC, которые получают все три химиотерапевтических препарата (иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидин), ожидаемая медиана ОС составляет 20-22 месяца [18,19].

Следует отметить, что режим XELIRI показал приемлемую токсичность. К нашему удивлению, в руке XELIRI не обнаружен синдром руки-стопы 3-й степени, известный побочный эффект капецитабина. Возможно, это связано с более низкой суточной дозой капецитабина в режиме XELIRI, чем при монотерапии капецитабином. Во время лечения иринотеканом и капецитабином диарея является частым нежелательным явлением, когда эти препараты используются в качестве отдельных агентов. В нашем исследовании скорость диареи 3 или 4 степени в руке XELIRI также была низкой. Это согласуется с европейским исследованием CAIRO [20], которое не выявило дополнительной диареи 3 или 4 степени у пациентов в группе XELIRI по сравнению с последовательной терапией монотерапией капецитабином и иринотеканом. Напротив, в недавно опубликованном американском исследовании BICC-C [21] заболеваемость диареей 3 или 4 степени присутствовала у 48% пациентов в группе XELIRI. Причина этих различий в случаях диареи среди этих испытаний неизвестна.

Известно, что неоадъювантная химиотерапия вызывает токсичность печени. Для схем, основанных на иринотеканах, обычной патологической аномалией клеток печени является стеатогепатит. Из-за печеночной токсичности резекция метастазов в печени должна выполняться, как только метастазы становятся резектируемыми с неоадъювантной химиотерапией. Были признаки стеатогепатита в обеих руках пациентов, но никаких дополнительных сопутствующих заболеваний не наблюдалось после резекции печени у пациентов обеих рук.

В последние годы доступны три целевых препарата для лечения пациентов с MCRC (бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб). Поскольку наилучшее клиническое преимущество этих препаратов достигается в сочетании с химиотерапией, они обычно используются с различными режимами химиотерапии. Сочетание целенаправленной терапии с различными режимами химиотерапии показало благоприятные объективные показатели ответа по сравнению с одной только химиотерапией в исследованиях фазы II / III [17,22]. В неоадъювантной обстановке предпочтительны схемы с более высокими показателями объективного ответа, поскольку считается, что более высокие показатели объективной реакции приводят к более высоким показателям резекции метастазов в печени. Поэтому комбинация целевых агентов с химиотерапией обычно применяется в неоадъювантной обстановке. Из-за этого наше исследование было преждевременно закрыто вскоре после того, как бевацизумаб стал доступен в нашей стране. Мы считаем, что режим XELIRI следует рассматривать как часть испытаний фазы II, где целевые наркотики, такие как цетуксимаб или бевацизумаб, используются в сочетании с химиотерапией. Вне клинических испытаний у небольшого подмножества пациентов, где целевые агенты противопоказаны или недоступны для пациентов, режим XELIRI можно использовать в качестве альтернативы режиму FOLFIRI в неоадъювантной обстановке у пациентов с метастазами только для печени MCRC.

Наше исследование показало, что режим XELIRI эффективен с приемлемой токсичностью по сравнению с режимом FOLFIRI при неоадъювантном лечении пациентов с неоперабельными метастазами в печень только MCRC. Процедура XELIRI заслуживает дальнейшей оценки в ходе испытаний II фазы в сочетании с целевыми препаратами у пациентов с MCRC.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

ES внесла существенный вклад в концепцию, дизайн и координацию исследования, лечение пациентов, интерпретацию данных; он выполнял статистический анализ и занимался составлением рукописи. МР внес существенный вклад в лечение пациентов и помог разработать рукопись. ZH внесла существенный вклад в лечение пациентов и помог разработать рукопись. JO внес существенный вклад в концепцию, разработку и координацию исследования и лечения пациентов, а также помогла разработать рукопись. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Доступ к этой публикации можно получить здесь:

хттп://ввв.биомедцентраль.ком/1471-2407/я/120/препуб

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *