Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Диагностическая точность анализа фактора некроза опухоли-альфа для туберкулезного плеврита

Diagnostic accuracy of tumor necrosis factor-alpha assay for tuberculous pleurisy
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5134804/

Диагноз туберкулезного плеврита затруднен, и традиционные методы не всегда полезны. Многие исследования были сосредоточены на анализе фактора некроза опухолей-альфа (TNF-α) при плевральном выпоте для диагностики туберкулезного плеврита, но результаты остаются спорными. Этот метаанализ был проведен для определения общей диагностической точности TNF-α.

Соответствующие исследования проводились с помощью PubMed, Embase, Web of Science, китайской национальной инфраструктуры знаний (CNKI), Wangfang и Weipu. Мы объединили опубликованные результаты и вычислили меры точности, в том числе чувствительность, специфичность, коэффициент положительного правдоподобия (PLR), коэффициент отрицательного правдоподобия (NLR) и коэффициент диагноза (DOR). Кривые рабочих характеристик (SROC) и область под кривой (AUC) использовались для суммирования общей производительности теста.

Двенадцать исследований с 1022 пациентами соответствовали критериям включения. Объединенная чувствительность и специфичность составляли 0,85 (95% ДИ, 0,81-0,89) и 0,80 (95% ДИ, 0,77-0,83) соответственно. Площадь под кривой SROC составляла 0,89.

Результаты метаанализа показали, что анализ TNF-α играет жизненно важную роль в диагностике туберкулезного плеврита, тогда как другие результаты испытаний или клинические данные следует интерпретировать вместе с анализом TNF-α для улучшения общей диагностической точности.

Плевральный выпот широко встречается у пациентов с различными заболеваниями. Плевральный туберкулез (ТБ) является одной из наиболее важных и распространенных причин плеврального выпота, особенно в регионах с высокой распространенностью. Тем не менее, постановка диагностики туберкулезного выпота (ТПЭ) туберкулеза сложна и сложна. Традиционно он основан на изоляции Mycobacterium tuberculosis от образцов плевральной жидкости или плевральной биопсии или демонстрации казеизирующих гранулем при гистологическом исследовании путем получения биопсии. Эти методы далеки от совершенства; они либо недостаточны, либо слишком инвазивны. Только от 10% до 35% культур и от 20% до 81% молекулярных тестов обнаруживают микобактерии в плевральной жидкости [1]. Плевральная биопсия и культура биопсийного материала обеспечивают относительную высокую чувствительность, но эти процедуры являются инвазивными и не могут быть хорошо приняты всеми пациентами [2]. Поэтому необходимо выявить некоторые эффективные и эффективные методы, помогающие диагностировать туберкулезный плеврит.

TNF-α является важным провоспалительным цитокином, который синтезируется лимфоцитами и макрофагами [3]. Предыдущее исследование показало диагностическую ценность анализа TNF-α при многих заболеваниях. Kleine и др. [4] оценили диагностическую ценность анализа TNF-α в спинномозговой жидкости для бактериального менингита, который достиг чувствительности 85% и специфичности 91,3%. Исследование Surbatovic и Padkovic показало корреляцию между TNF-α и тяжелым острым панкреатитом (SAP). У пациентов с SAP более низкий уровень TNF-α показал более высокую вероятность развития синдрома дисфункции органов (MODS) с чувствительностью и специфичностью 83% и 77,4% соответственно [5]. Tebruegge и др. [6] исследовали диагностическое значение анализа TNF-α периферической крови для дифференциации между не инфицированными ТБ и инфицированными ТБ детьми (до 18 лет), результаты показали, что анализ достиг превосходного диагностического значения с чувствительностью 95,5% и специфичность 88,0%. Связанные исследования показали, что микобактериальные белки могут вызывать секрецию TNF-α и могут достигать высоких локализованных концентраций в плевральном выпосте, чтобы исключить образование бацилл и гранулемы [7]. Поэтому в различных исследованиях основное внимание уделялось тому, можно ли использовать TNF-α в качестве диагностического инструмента для туберкулезного плеврита. В некоторых исследованиях был обнаружен высокий уровень TNF-α в туберкулезном плевральном выпоте, и многие из них считают, что анализ TNF-α может быть использован для дифференциального диагноза туберкулезного плеврального выпота. Однако некоторые другие исследования показали, что нет разницы в уровне TNF-α между плевральным выпотом ТБ и невтиляционным плевральным выпотом [8-10]. Из-за противоречивых результатов предыдущих исследований этот метаанализ установил общий точность теста плевральной TNF-α в диагностике туберкулезного плеврита.

Были исследованы несколько баз данных, включая Medline (используя PubMed в качестве поисковой системы), Embase, Web of Science, CNKI, Wangfang и Weipu (до 30 декабря 2015 г.) с использованием следующих строк поиска: «фактор некроза опухолей», «туберкулез», «Плеврит / плеврит», «плевральный выпот / плевральная жидкость», «туберкулез», «чувствительность и специфичность» и «точность» для идентификации соответствующих литератур. Были также рассмотрены ссылки, перечисленные в отдельных статьях. Языки были ограничены английским или китайским. Контракты и письма редакторам журнала были исключены из-за ограниченной информации и данных. В метаанализ было включено исследование, обеспечивающее как чувствительность, так и специфичность TNF-α. Каждое из них включало исследование независимо от 2 авторов (ML и WZ). Разногласия были решены на основе консенсуса. Этическое утверждение не требуется, потому что метаанализ основан на опубликованных статьях.

Включенные литературы оценивались независимо двумя рецензентами (ML и WZ). Рецензенты были ослеплены публикацией для извлечения данных, включая: автора, год публикации, страну, номер пациента, метод тестирования, значение отсечки, чувствительность, специфичность и методологическое качество. Для оценки методологии исследования мы использовали инструмент QUADAS-2 (оценка качества для исследования точности диагностики) для оценки качества диагностической точности первичных исследований, которые мы использовали [11].

Мы использовали стандартные методы, рекомендованные для диагностической точности метаанализов, и следовали критериям предпочтительной отчетности для системных обзоров и метаанализа (PRISMA). [12,13] Мы вычислили следующие показатели точности теста: чувствительность, специфичность, положительные отношение правдоподобия (PLR), отношение отрицательного правдоподобия (NLR) и коэффициент диагноза (DOR).

Чувствительность и специфичность каждого отдельного теста были использованы для построения сводной ROC (SROC) [14,15]. Ранговая корреляция Спирмена была выполнена в качестве теста для порогового эффекта. Неоднородность первичных исследований была обнаружена с точными тестами Чи-квадрата и Фишера. Средняя чувствительность, специфичность и другие связанные измерения исследований были рассчитаны по модели случайных эффектов или модели с фиксированными эффектами [16,17]. Если было достаточно исследований, были проведены анализы подгрупп для изучения потенциальной гетерогенности между исследованиями. Был проведен метарегрессионный анализ для изучения возможных причин неоднородности. Мы также оценили потенциальную смещенность публикации, используя графики воронки Дика. [18]

Анализ проводился двумя видами статистического программного обеспечения: Stata, версия 11 (Stata Corporation, College Station, TX) и Meta-Disc для Windows (XI Cochrane Colloquium, Барселона, Испания). Все статистические тесты были 2-сторонними, причем значения Р 0,05 обозначали статистическую значимость.

После обзора литературы было отобрано 20 исследований. Среди них 7 были исключены из-за того, что чувствительность и специфичность теста TNF-α не могли быть оценены с данными, представленными в статьях. [9,10,19-23] Одно исследование было исключено, поскольку одни и те же авторы опубликовали исследование того же пациент; таким образом, было выбрано только лучшее исследование качества. [24-30] Следовательно, оставшиеся 12 исследований имели право на метаанализ [24-28,31-37] с общим числом 1022 пациентов. Блок-схема выбора исследования показана на рисунке 1.

Блок-схема исследований литературы.

В нашем метаанализе средний размер выборки включенных исследований составлял 85 (диапазон 50-127). Диагноз ТПЭ в 7 исследованиях был сделан на основе гистологического или бактериологического подтверждения, которые считаются «золотым стандартом». [28,31-34,36,37] В то время как в остальных оставшихся 5 исследованиях пациенты с ТПЭ были диагностированы на основе «золота стандарт »или на их клиническом курсе, который включал клиническое представление, анализ плевральной жидкости, радиологию и отзывчивость к противотуберкулезной терапии. [24-27,35] Все включенные исследования упоминали метод анализа TNF-α. В одном исследовании использовался тест RIA в качестве метода испытаний [23], тогда как в остальных 11 исследованиях использовался анализ ELISA. Среди 12 включенных исследований 2 исследования сообщили о слепой интерпретации анализа TNF-α независимо от эталонного стандарта [35,36]. Все исследования, за исключением 4 [24-27], были разработаны в качестве проспективных исследований. Клинические характеристики и другая информация приведены в таблице 1. Посредством инструмента QUADAS-2 было обнаружено, что качество исследований для наших исследований было в целом хорошим. Результаты представлены на фиг.2А и В.

Резюме включенных исследований.

Методологическая оценка качества исследований TNF-αassay. (A) График риска предвзятости и применимости. (B) Краткая информация о смещении риска и проблемах применимости. TNF-α = фактор некроза опухоли-альфа.

Лесные участки чувствительности и специфичности теста TNF-α для диагностики ТР показаны на рисунке 3. Чувствительность варьировалась от 0,71 до 0,96 (пул 0,85, 95% ДИ, 0,81-0,89), тогда как специфичность варьировалась от 0,63 до 0,93 (общий 0,80, 95% ДИ, 0,77-0,83). PLR составлял 4,12 (95% ДИ, 3,07-5,53), NLR составлял 0,20 (95% ДИ, 0,15-0,27), а ДОР составлял 21,93 (95% ДИ, 12,85-37,43). Значения I2 чувствительности, специфичности, PLR, NLR и DOR составили 13,4%, 66,5%, 67,1%, 33,4% и 52,7% соответственно. Таким образом, общая чувствительность и NLR были объединены моделью смешанных эффектов (I2 <50%), а остальные были объединены моделью случайных эффектов для проведения анализа, поскольку гетерогенность во всех исследованиях показала значительную разницу (P <0,05, I2 > 50%).

Лесные участки чувствительности и специфичности для анализа TNF-α для диагностики TPE. Точечные оценки чувствительности и специфичности каждого исследования показаны сплошными кругами. Шкала ошибок показывает 95% ДИ. CI = доверительный интервал, TNF-α = фактор некроза опухоли-альфа, TPE = туберкулезный плевральный выпот.

Мы также провели анализ подгрупп. В 5 исследованиях, проведенных в области с высоким уровнем ТБ [24-28], объединенная чувствительность составляла 0,86 (95% 0,80-0,90), а специфичность 0,78 (95% 0,72-0,84). Остальные 7 исследований, проведенных в области с низкой заболеваемостью туберкулезом, суммарная чувствительность и специфичность составили 0,84 (95% 0,78-0,89) и 0,81 (95% 0,77-0,85) соответственно. Разница в анализе подгруппы не была статистически значимой по сравнению с объединенными результатами всех включенных исследований (P = 0,978).

Чтобы суммировать глобальную диагностическую эффективность теста, была сформирована кривая рабочей характеристики получателя (SROC), и было подсчитано значение Q, точка представляет собой максимальное пятно полимеризации чувствительности и специфичность кривой SROC [38]. Как показано на рисунке 4, в нашем исследовании площадь под кривой (AUC) составляла 0,89, а Q-значение составляло 0,82, что указывало на относительно высокую диагностическую точность.

Сводная характеристическая кривая работы приемника (SROC) анализа TNF-α для диагностики TPE. Размер каждого сплошного круга представляет собой размер выборки для каждого исследования. Кривая SROC регрессии указывает общую диагностическую точность. SROC = Сводная характеристическая кривая работы приемника, TPE = туберкулезный плевральный выпот.

Чтобы исследовать возможные причины гетерогенности, метарегрессионный анализ, основанный на размере выборки (≥100 или <100), установление (область с высокой заболеваемостью туберкулезом или область с низкой заболеваемостью туберкулезом) и стандартом диагностики (по золотому стандарту или клиническому курсу ). В нашем исследовании ни один из приведенных выше ковариаций, включенных в метарегрессию, не оказался значительным источником гетерогенности (Р <0,05) (табл. 2).

Метарегрессия потенциальной гетерогенности в рамках включенных исследований.

Тест Deeks был выполнен для проверки смещения публикации, и он был незначительным (P = 0,71). График воронки для смещения публикации (рис.5) также является в основном симметрией. Результаты показали очень низкую вероятность смещения публикации.

График воронки Дикса о смещении публикаций включенных исследований. Статистически незначимое значение (P = 0,70) для коэффициента наклона предполагало симметрию в данных и низкую вероятность смещения публикации.

С высокой распространенностью туберкулеза и сложностями при диагностике туберкулеза плевры крайне важно разработать новые быстрые, эффективные и неинвазивные методы. Обнаружение уровня TNF-α в плевральной жидкости широко изучено во всем мире. Некоторые исследователи предположили, что анализ TNF-α был полезным неинвазивным инструментом, помогающим диагностировать туберкулез плевры, тогда как другие придерживаются противоположного мнения.

В настоящем метаанализе исследовалась общая точность теста на плевральный TNF-α в ТПЭ с чувствительностью 0,85 (95% ДИ, 0,81-0,89) и специфичностью 0,80 (95% ДИ, 0,77-0,83), что означает почти 15% пациентов, не получавших ТПЭ, были бы упущены, и почти 20% пациентов без туберкулеза были бы неточно обработаны. Таким образом, положительные результаты могут не полностью подтвердить TPE, а отрицательные тесты не указывают на отсутствие TPE. Чтобы представить глобальное резюме производительности теста, была применена кривая SROC. Настоящий метаанализ, основанный на кривой SROC, показал, что максимальная совместная чувствительность и специфичность (значение Q) составляли 0,82, а AUC составляла 0,89, что указывает на то, что уровень общей точности был относительно высоким.

DOR, отношение шансов положительных результатов теста у больных по сравнению с шансами положительных результатов теста на нечувствительность, является еще одним показателем точности теста. DOR объединяет данные от чувствительности и специфичности в единое число, что отражает корреляцию между результатами диагностического метода и вероятностью заболевания. Более высокое значение DOR указывает на лучшую дискриминационную способность диагностического метода.

Среднее значение DOR составляло 21,93 (95% ДИ, 12,93-37,43) в настоящем исследовании, что указывает на то, что тест TNF-α играет роль в диагностике TPE. Между тем, как PLR, так и NLR также представлены в качестве показателей точности диагностики в нашем исследовании, поскольку коэффициенты правдоподобия считаются более клинически выразительными. [28] Более высокий PLR или более низкий NLR означает лучшее диагностическое значение диагностического теста. Объединенный PLR составлял 4,12, а NLR составлял 0,20 в нашем исследовании, что указывает на то, что по сравнению с пациентами без TPE у пациентов с TPE вероятность увеличения TNF-α в 4 раза выше. Однако у пациента может быть 20% вероятность наличия ТПЭ, если он получит отрицательный результат анализа TNF-α.

Исследование гетерогенности является важной частью метаанализа. В нашем исследовании тест I2 для объединенной специфичности, PLR и DOR показал, что гетерогенность среди исследований была значительной. Из-за различных отсечений между включенными исследованиями пороговый эффект является одной из наиболее важных причин неоднородности; поэтому мы использовали коэффициент корреляции Спирмена для анализа порогового эффекта. Результаты показали, что нет никакой корреляции между чувствительностью и специфичностью (Р <0,05), предполагая, что пороговый эффект не является источником неоднородности. Для определения потенциальной причины неоднородности была выполнена метарегрессия. В метарегрессионный анализ были включены переменные, такие как размер выборки (≥100 или <100), установка (область с высокой заболеваемостью туберкулезом или область с низкой заболеваемостью туберкулезом) и стандарт диагностики (по золотому стандарту или клиническому течению), но ни один из них как было отмечено, существенно влияют на диагностическую точность TNF-α для TPE.

Нынешний метаанализ показывает, что анализ TNF-α играет жизненно важную роль для TPE, но он далеко не совершенен. Комбинация с другими маркерами может быть надежным способом улучшить точность диагностики. Momi и др. [33] обнаружили, что комбинированная чувствительность и специфичность TNF-α плюс VEGF лучше, чем тестирование только TNF-α, с более высокой чувствительностью 88,9%. Вонг и др. [35] сообщили, что комбинация TNF-α с IFN-γ получила высокую диагностическую эффективность. Было обнаружено, что комбинация TNF-α и ADA улучшает диагностическое значение TPE с высокой специфичностью 96,3% [27].

Наши результаты показывают, что точность теста TNF-α была относительно высокой, что соответствовало многочисленным предыдущим исследованиям. Однако он не согласен с данными Soderblom et al [8] и Chomej et al [10], которые обнаружили, что TNF-α не является хорошим маркером для отделения туберкулеза от злокачественной или парапневмонической плевральной жидкости. Это расхождение может быть связано с неоднородностью пациентов, включенных в их нетуберкулезную группу [21,22]

Следует подчеркнуть, что этот метаанализ все еще имеет некоторые ограничения, хотя была проведена комплексная стратегия поиска и извлечения данных. Во-первых, исследования, опубликованные на языках, отличных от английского или китайского, были исключены, а неопубликованные исследования или рефераты конференций были также отфильтрованы из-за недостаточности данных, что может привести к смещению публикации, хотя в настоящем метаанализе нет никаких смещений в публикации. Во-вторых, было включено только 12 исследований с 1022 случаями. Объединенные результаты, полученные из ограниченных выборок, могут ограничивать интерпретацию метаанализа. В-третьих, смещение ошибочной классификации может произойти, поскольку не все пациенты с туберкулезом плевры в исследованиях были диагностированы бактериологическими или гистологическими оценками или комбинацией золота в обоих случаях. Фактически, 5 исследований, включенных в метаанализ, использовали смесь бактериологических, гистологических или клинических оценок [24-27,35]. Вопрос о точности диагностики может вызывать неслучайную ошибочную классификацию, что способствует неблагоприятным результатам.

В заключение наше исследование показало, что анализ TNF-α играет жизненно важную роль в диагностике TPE, тогда как другие результаты испытаний или клинические данные следует интерпретировать вместе с тестом для повышения точности диагностики.

Авторы выражают благодарность за гранты Фонда научно-исследовательского фонда Юньнаньского отдела образования провинции (2015Y182 и 2016ZDX053).

Сокращения: CNKI = Инфраструктура национальных знаний Китая, DOR = отношение шансов диагностики, ELISA = иммуноферментный анализ, связанный с ферментом, NLR = отрицательная вероятность, PLR = положительное отношение правдоподобия, SROC = суммарная характеристическая кривая приемника, TB = туберкулез, TNF-α = опухоль фактор некроза-альфа, TPE = туберкулезный плевральный выпот.

ML и ZL в равной степени способствовали этому исследованию.

Финансирование: эта работа поддерживается грантами 2015Y182 и 2016ZDX053 из Проекта научно-исследовательского фонда Юньнаньского областного управления образования.

У авторов нет конфликта интересов для раскрытия.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *