Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Влияние дозировки, сопутствующих заболеваний и пищевых продуктов на фармакокинетику изониазида у пациентов с перуанским туберкулезом

Effects of Dosage, Comorbidities, and Food on Isoniazid Pharmacokinetics in Peruvian Tuberculosis Patients
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4249529/

Плохая реакция на терапию туберкулезом (ТБ) может быть связана с субтерапевтическими уровнями у пациентов, соблюдающих соответствие с лекарственными средствами. Фармакокинетические (ПК) параметры могут быть затронуты несколькими факторами, такими как сопутствующие заболевания или взаимодействие противотуберкулезных препаратов с пищей. Это исследование предназначалось для определения PK изониазида (INH) в популяции перуанского туберкулеза при ежедневной и двухнедельной (т. Е. Двухнедельной) терапии. Уровни изониазидов анализировали через 2 и 6 ч после приема препарата с использованием масс-спектрометрических методов жидкостной хроматографии. В общей сложности 107 набранных пациентов имели доступ к данным PK; из этих 107 пациентов, 42,1% получали двухнедельный изониазид. Средняя двукратная доза (12,8 мг / кг массы тела / день) была значительно ниже, чем номинальная доза 15 мг / кг / день (Р <0,001), и этот эффект был особенно заметен у пациентов с одновременным диабетом и у мужчин. Средняя концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой концентрации-времени от 0 до 6 ч (AUC0-6) составляли 2,77 мг / л и 9,71 мг · ч / литр соответственно для ежедневного введения и 8,74 мг / л и 37,8 мг · ч / литр, соответственно, для двухнедельного введения. Не было различий в Cmax в отношении пола, статуса сахарного диабета (СД) или ВИЧ-статуса. Пища была слабо связана с более низкими уровнями изониазида в течение фазы продолжения. В целом, 34% пациентов в течение интенсивной фазы и 33,3% на этапе продолжения не достигли контрольного значения Cmax. Однако низкие уровни INH не были связаны с более слабыми клиническими результатами. В нашем населении воздействие INH было подвержено влиянию взвешенной по весу дозе и пищевым продуктам, но сопутствующие заболевания не показали никакого влияния на ПК. Мы не смогли продемонстрировать четкую связь между Cmax и результатом лечения в этом наборе данных. Дважды еженедельно взвешенное по весу дозирование INH, по-видимому, достаточно устойчиво в отношении важных потенциально влияющих факторов пациента в программных условиях.

Несмотря на недавний прогресс, глобальному контролю туберкулеза (ТБ) препятствует влияние коинфекции ВИЧ (1, 2) и сахарного диабета (DM) (3, 4) на заболеваемость и результаты лечения во всем мире. Стандартизированные схемы лечения с коротким курсом, которые в настоящее время рекомендуются ВОЗ (5), остаются краеугольным камнем стратегий контроля и могут способствовать достижению высоких показателей излечения, хотя есть необходимость в правильной оценке графиков дозирования и оптимальной продолжительности лечения ( 6).

Несколько факторов, в том числе плохая приверженность (7), высокая бациллярная нагрузка (8), радиологическая кавитация (9) и DM (3), связаны с плохими результатами. ВИЧ-положительные люди могут подвергаться риску более неблагоприятных результатов во время полностью прерывистой терапии без антиретровирусного лечения (2) и оставаться при значительном риске реинфекции после успешного лечения (10).

Продолжается дискуссия о воздействии фармакокинетики лекарств против туберкулеза (ПК) на клинические исходы (11-15). Экспериментальные и клинические исследования указывают на влияние изменчивости между пациентами в ключевых параметрах ПК, таких как площадь плазмы под кривой (AUC), на важные результаты, включая успешность лечения и возникновение резистентности (16-19). На эти параметры ПК могут влиять несколько факторов, в том числе возраст, пол, этническая принадлежность, генетика, статус питания, рецептура лекарственного средства и качество, а также взаимодействия с наркотиками (20). Хотя данные о влиянии ВИЧ на ПК на противотуберкулезные препараты (11, 14) были накоплены, только в нескольких исследованиях было конкретно изучено влияние ДМ, и их результаты противоречивы (21, 22).

Изониазид (INH), один из ключевых агентов в терапии первой линии, обладает высокой ранней бактерицидной активностью (EBA) и проявляет длительные постантибиотические эффекты (PAE) in vitro, что может быть важным для предотвращения возникновения резистентности во время терапии (23 ). Его метаболизм контролируется полиморфным локусом N-ацетилтрансферазы-2 (NAT2), что приводит к относительно высокой межиндивидуальной изменчивости в изониазиде PK (24). Максимальная концентрация лекарственного средства в сыворотке (Cmax) INH обычно происходит между 1 и 2 ч после приема препарата, хотя пища, особенно обезжиренная, может задерживать и уменьшать общее поглощение.

Несмотря на то, что INH теоретически хорошо подходит для прерывистого администрирования, в настоящее время имеется несколько современных данных о ПК препарата во время прерывистой дозировки (25, 26), особенно двухнедельных схем, которые используются в нескольких странах Латинской Америки. Несмотря на то, что этот подход эффективен (6) и может способствовать повышению приверженности, его стойкость к ПК с точки зрения важных факторов пациента, таких как ДМ, ВИЧ, фенотип ацетилирования и пищевой эффект, широко не изучалась. Мы сообщаем здесь результаты исследования PK в Лиме, ​​Перу, которое предназначено для оценки концентрации плазмины изониазида в плазме в день и два раза в неделю в этих важных подгруппах пациентов.

Это исследование было проведено в Лиме, ​​Перу, с июля по декабрь 2009 года. ТБ, которые получали непосредственно наблюдаемую терапию первой линии в рамках национальной программы борьбы с туберкулезом и которые прошли не менее 15 дней лечения, были приглашены к участию и предоставили письменную информацию согласие. Изониазид, используемый в Перуанской национальной программе борьбы с туберкулезом (PNTP) на момент исследования, был получен от IQ-Farma и корпорации LCG, как перуанских компаний. PNTP рекомендует ежедневную дозу 5 мг / кг массы тела / день в течение интенсивной фазы лечения и двухнедельную дозу 15 мг / кг / день (максимальная доза 800 мг) в течение фазы продолжения. В рамках ПНТП противотуберкулезные препараты недоступны в виде комбинаций с фиксированной дозой. Особо были запрошены пациенты с известным заболеванием ВИЧ или СД с целью набора по меньшей мере 25 особей для каждой подгруппы. Отбор проб крови проводился через 2 и 6 ч после наблюдения в полевых условиях. В частности, исследователи не контролировали потребление пищи и воды. Пациентов связывали снова в конце терапии и через 6 месяцев после завершения лечения, чтобы оценить конечные результаты лечения. Это исследование было одобрено комитетами по этике Лондонской школы гигиены и тропической медицины, Госпиталь Nasional Dos de Mayo и Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) в Лиме и институциональный обзорный совет Dirección de Salud (DISA II) в Лима-Сур (региональное министерство здравоохранения).

Целую кровь (10 мл) втягивали в трубки литиевого гепарина, выдерживали в темноте и переносили в холодильнике в течение 3-5 часов в исследовательскую лабораторию UPCH. Образцы центрифугировали со скоростью 2000 об / мин в течение 10 мин и супернатант плазмы удаляли и хранили при -70 ° С до биоанализа в Ливерпульской школе тропической медицины. В общей сложности 100 мкл плазмы из каждого образца анализировали вместе с кривой калибровки плазмы (диапазон от 0 до 6000 нг / мл) и образцов контроля качества при низких (40 нг / мл), среде (2500 нг / мл) и высокой (5000 нг / мл) концентрации INH. Образцы, которые тестировались выше нашего наивысшего уровня количественной оценки, разбавляли 1: 4 и повторно анализировали с помощью новой калибровочной кривой и образцов контроля качества.

Каждый образец подвергали осаждению белка 900 мкл внутреннего стандарта (IS) (ацетонитрил, содержащий 200 нг / мл метформина). Все ответы IS для аналитических прогонов, проведенных в наших образцах, были <15% относительного стандартного отклонения, согласно биоаналитическим рекомендациям, утвержденным FDA. Образцы встряхивали в течение 20 с и центрифугировали при 14000 × g в течение 20 мин; 800 мкл надосадочной жидкости переносили в чистые 5-мл натриевые стеклянные пробирки и выпаривали досуха в атмосфере азота при 30 ° С. Высушенные образцы восстанавливали в 100 мкл подвижной фазы (90% воды, 10% метанола и 0,3% муравьиной кислоты) и вихревые в течение 10 с. Восстановленные образцы переносили во флаконы для инъекций и центрифугировали при 4700 × g в течение 5 мин; 20 мкл восстановителя подвергали хроматографическому разделению на колонке Hypersil GOLD C18 (150-4,6 мм, размер частиц 3 мкм) (Thermo Scientific, Hemel Hempstead, United Kingdom) при 30 ° С с использованием изократического градиента 90% воды, 10 % метанола и 0,3% муравьиной кислоты со скоростью 300 мкл / мин. Высокоэффективная жидкостная хроматографическая система была сопряжена с тройным квадрупольным масс-спектрометром TSQ Quantum Access (Thermo Scientific) с источником химической ионизации атмосферного давления (APCI). Ротационный вакуумный насос E2M30 (Edwards High Vacuum International, Западный Сассекс, Соединенное Королевство), генератор азота NM30LA (Peak Scientific, Renfrewshire, Соединенное Королевство) и 99% чистого аргона (10 литров) (BIP10, Air Products, Liverpool, Соединенное Королевство).

Масс-спектрометр работал в режиме мониторинга положительной селективной реакции (SRM) с использованием переходов m / z от 138,2 до 121,1 для INH и 130,2 до 60,4 для IS, оптимизированной энергии столкновения 17 эВ для INH и IS, узкой ширины сканирования (0,1 m / z) и времени сканирования (0,1 с) для всех переходов, а также система сбора данных, работающая в режиме центроида. Потоки оболочки и вспомогательного газа (газообразный азот) составляли соответственно 15 и 20 фунтов / дюйм2. Капиллярную температуру в источнике ионов поддерживали при 250 ° С, разрядный ток устанавливали на 5 мкА, напряжение распыления устанавливали на 4,5 кВ, а давление столкновения составляло 1,5 мТорр (аргон). Все стандартные кривые были адекватно описаны с использованием уравновешенного линейного уравнения регрессии для INH с использованием программного обеспечения для сбора данных LCquan версии 2.5.6 (Thermo Scientific, Hemel Hempstead, United Kingdom). Коэффициент корреляции (r2) для всех калибровочных кривых INH превысил 0,99. Нижний предел количественной оценки (LLOQ) (10 нг / мл для INH) был принят как самая низкая точка стандартной кривой с отношением сигнал / шум 5: 1 и коэффициентом вариации (CV) <11 % для INH; CV варьировалась от 2% до 11% на всех других уровнях калибровки для INH. Определение стабильности INH после трех циклов замораживания-оттаивания показало, что все образцы контроля качества были в пределах CV 11% для концентраций INH.

Для каждого пациента Cmax определяли как более высокую из двух концентраций, измеренных через 2 и 6 часов, а Tmax был временной точкой, в которой произошел Cmax. Параметры ПК были получены путем некомплексного анализа с использованием трапецеидального правила и метода линейного выведения из строя. Данные MIC не были доступны, и никакого дополнительного анализа параметров ПК-фармакодинамики (ПД) не было. Хотя международно согласованное руководство по терапевтическому мониторингу лекарств отсутствует, нормальный INH Cmax может быть определен по сравнению с существующими фармакокинетическими данными в виде 3-5 мг / литр после 5-мг / кг суточной дозы и от 9 до 15 мг / л после двухнедельной дозы 15 мг / кг / день (20). Уровень Cmax <2 мг / л после 300 мг суточной дозы или уровень Cmax <7 мг / литр после двухнедельной дозы 900 мг считается неадекватным и является показателем для корректировки дозы, по мнению некоторых экспертов ( 19). Мы соответствующим образом классифицировали наши данные PK. Для ежедневного дозирования 5 мг / кг / день очень низкие уровни Cmax были <2 мг / л, низкие уровни составляли 2-3 мг / л, а нормальный уровень составлял> 3 мг / л; для дозирования в течение двух недель в течение 15 мг / кг / день очень низкие уровни были <7 мг / л, низкие уровни составляли 7-9 мг / л, а нормальный уровень составлял> 9 мг / л. Для сравнения пропорций использовался критерий хи-квадрат, а для непрерывных переменных использовался критерий Стьюдента t или критерий ранжирования Уилкоксона в зависимости от распределения переменных. Данные были проанализированы с помощью Stata (Stata Corp, College Station, Texas, USA) и R версии 3.0.1 (R Foundation for Statistics Computing, Vienna, Austria).

Общие характеристики пациентов описаны в таблице 1. Данные ПК были недоступны для 6 из 113 пациентов, изначально набранных из-за неэффективной обработки образца или трудностей с венопункцией. У 4 из оставшихся 107 пациентов было пропущено 6-часовое время выборки. В целом, 62 пациента (57,9%) были отобраны во время приема в интенсивной фазе, а 45 были отобраны на этапе продолжения. Как сообщалось ранее для этой популяции (27), пациенты с ДМ были значительно старше и имели значительно более высокий индекс массы тела (ИМТ), чем у больных ТБ без СД (Р <0,001 для обоих).

Характеристики участника по подгруппе

Показанные значения — это количество случаев (% от общего числа) или медиана (межквартильный диапазон). Все тесты сравнивают группы ДМ-ТБ или ВИЧ-ТБ с группой, не связанной с ТБ (не ВИЧ-не-DM). Продолжающиеся переменные анализировались с помощью независимого t-теста, а категориальные переменные анализировали с помощью теста хи-квадрат Пирсона.

Жирный шрифт указывает на значительную разницу.

Подтвержденный туберкулез указывает на микробиологически подтвержденные случаи ТБ.

ИМТ, индекс массы тела.

Хроническая диарея определялась как сохранение жидких отложений в течение> 15 дней.

Кишечной хирургии была операция, связанная с желудочно-кишечной трубкой.

Для двух пациентов с ВИЧ, одного пациента с ДГ и двух пациентов, контролирующих ТБ, мы не смогли проверить уровень глюкозы в крови.

Для двух пациентов с ВИЧ, образцы фекалий не обрабатывались.

Общая средняя доза, получаемая в течение интенсивной ежедневной фазы дозирования, составляла 5,15 мг / кг / день. Из-за их более высокого ИМТ, пациенты с DM получали более низкую суточную дозу изониазида, чем пациенты с туберкулезом (4,47 против 5,3 мг / кг соответственно, P = 0,02, t тест) (рис.1). Во время фазы продолжения средняя двукратная доза, получаемая в дни лечения, составляла 12,8 мг / кг / день, что было значительно ниже рекомендуемой дозы 15 мг / кг / день (Р <0,001); и 89% пациентов получали дозы ниже номинальной дозы. Этот эффект был особенно заметен в группе TB-DM (11,6 против 13,3 мг / кг / день, соответственно, P = 0,015) (фиг.1). Средняя доза поддерживающей фазы получаемого изониазида была ниже у мужчин, чем у женщин (12,22 против 13,48 мг / кг / день, соответственно, P = 0,008).

Ежедневные (A) и двухнедельные (B) дозы изониазида, как рекомендовано Перуанской национальной программой борьбы с туберкулезом.

Tmax произошел через 2 часа у 86,4% пациентов с интенсивной фазой и у 90,7% пациентов с фазой продолжения. У пациентов с интенсивной фазой средняя концентрация изониазида составляла 2,55 мг / л (межквартильный интервал [IQR], 1,67 до 3,5 мг / л) через 2 часа и составляла 0,59 мг / л (IQR, 0,3-2,3 мг / л) при 6 час Медиана Cmax составляла 2,77 мг / л (IQR, 1,75-4,67 мг / л). У пациентов с фазой продолжения медианная концентрация изониазида в 2 и 6 ч составляла 8,71 мг / л (IQR, 4,01 до 23,27 мг / л) и 3,1 мг / л (IQR, от 1 до 5,81 мг / л), соответственно. Медиана Cmax составляла 8,74 мг / л (IQR, от 4,21 до 23,03 мг / л). Процент пациентов в группе интенсивных фаз, которые не достигли контрольного значения через 2 ч после приема препарата, по меньшей мере, 2 мг / л (то есть очень низкие уровни) составляли 34%; 33,3% пациентов, принимавших изониазид в течение двух недель, не достигали контрольной величины 7 мг / л через 2 часа. Средняя АУК от 0 до 6 ч (AUC0-6) составляла 9,71 мг · ч / литр (5,87-13,31 мг · ч / литр) для пациентов с интенсивной фазой и 37,8 мг · ч / литр (от 19,2 до 82,26 мг · ч / литр ) для пациентов с фазой продолжения. Поскольку информация о генотипах NAT2 участников была недоступна, для распределения периодов полураспада была использована двумерная модель нормальной смеси для оценки доли фенотипов ацетилатора из данных. Смеси нормальных распределений были приспособлены к распределению параметров PK с использованием максимального правдоподобия в R. Лучшая модель распределения была бимодальной, в которой 53% населения оценивалось как быстрая / промежуточная ацетиляторы со средним периодом полураспада 1,48 часа, и 47% были оценены как медленные или промежуточные ацетиляторы со средним периодом полураспада 5,25 часа.

Однофакторный анализ факторов, влияющих на параметры ПК, представлен в таблице 2. Было показано, что соотношение между взвешенной по весу дозой и экспозицией ПК, измеренной AUC0-6, является линейной по широкому диапазону исследуемых доз (рис.2) , Информация о потреблении пищи у пациентов была доступна только для 48 пациентов, 12 из которых постились не менее 2 часов, прежде чем принимать препараты, как рекомендовано. Несмотря на то, что Cmax и AUC0-6 были снижены у пациентов, не прошедших курс лечения, это не было статистически значимым результатом (таблица 2). Примечательно, что ни один из шести пациентов в группе интенсивных фаз, которые голодали до приема препарата, не имел 2-часовой концентрации менее 2 мг / л, по сравнению с 12/25 (48%) пациентов с интенсивной фазой, которые не быстро (P = 0,04, точный тест Фишера), хотя это было неверно в группе поддерживающей фазы (у 33% пациентов натощак против 22,2% пациентов, не прошедших курс лечения, имели 2-часовой уровень концентрации <7 мг / л, P = 0,4). В однофакторном анализе Cmax и AUC0-6 не подвержены влиянию возраста, пола, DM или ВИЧ либо на интенсивной, либо на продолженной фазе (таблица 2, рисунок 3). Многомерные модели с логарифмически измененными параметрами PK в качестве зависимых переменных использовались для дальнейшей оценки влияния интересующих сопутствующих факторов, принимая во внимание влияние дозы. Для AUC0-6 и Cmax полученная доза изониазида была наиболее значимым ковариатом (P = 0,028 и P = 0,029 соответственно), тогда как сопутствующая (например, с ВИЧ-инфекцией или ДМ) возраст, пол, голодание и кишечный паразитоз не оказало существенного влияния на параметры ПК (данные не показаны).

Детерминанты INH Cmax и AUC0-6 в дозах ежедневно и дважды в неделю

Группа коморбидности ТБ сравнивала группу ДМ-ТБ или ВИЧ-ТБ с группой, не связанной с ТБ (без ВИЧ-инфекции). Все переменные анализировали с помощью непараметрического теста Уилкоксона, а критерий Крускала-Уоллиса использовался для переменной возрастной группы.

Цифры, связанные с Cmax, несколько отличаются от чисел, связанных с AUC, потому что мы не смогли вычислить AUC в случаях неопределяемых уровней или задержки поглощения (согласно Cmax через 6 часов).

Связь между дозой и воздействием изониазида.

Уровни INH Cmax по коморбидности и результатам лечения для пациентов, получавших ежедневную (A) или двухнедельную (B) дозу.

Данные MIC не были доступны; поэтому параметры PK-PD не были оценены.

Результаты лечения были доступны через 6 месяцев после завершения терапии у 99 из 107 пациентов. После исключения 10 пациентов с диабетом с множественной лекарственной устойчивостью 26, которые либо отказались от лечения, либо не полностью завершили лечение, а 22 человека, у которых отсутствовал микробиологически подтвержденный диагноз, 41 пациент был включен в субанализ результатов лечения. В общей сложности 37 пациентов были вылечены, а 4 имели неблагоприятный исход; два пациента (один из которых был положительным для ВИЧ) умерли во время лечения, у одного пациента был рецидивирующий препарат рецидив в течение 6 месяцев после кажущегося лечения, и у одного пациента наблюдалось длительное лечение стойкого туберкулеза, несмотря на лечение.

В образцах как интенсивных, так и поддерживающих фазовых групп не было существенной разницы в Cmax пациентов с хорошим результатом лечения по сравнению с пациентами, у которых была неудача лечения или рецидив. У трех из четырех пациентов, у которых были неблагоприятные исходы, были очень низкие уровни Cmax при отборе проб либо на интенсивном, либо на продолжительном этапе по сравнению с 14/34 (41,2%) пациентов с благоприятными результатами, которые имели очень низкий уровень.

Мы нацелились на изучение ПКН INH в реальных условиях в PNTP с использованием разреженной выборки PK при ежедневном и двухнедельном дозировании. Диапазон доз INH, включенных в исследование, был шире, чем в большинстве опубликованных исследований PK, и наглядно демонстрирует линейность INH PK с дозой веса.

С двумя режимами дозы, INH PK был сильно изменен, при этом> 30% пациентов, не достигших Cmax, считались очень низкими по сравнению с теми, что были в других исследованиях PK. Основной вывод заключался в том, что большинство пациентов на стадии продолжения получали двукратную дозу INH с поправкой на вес ниже рекомендованной PNTP дозы 15 мг / кг / день. Это была особая проблема у пациентов с ТБ, у которых был более высокий ИМТ, но мы не смогли определить, внесли ли вклад изменения дозы для учета увеличения веса во время лечения. Эти наблюдения с тех пор заставили PNTP изменить максимальную двухнедельную дозу изониазида в фазе продолжения от 800 до 900 мг и еще раз подчеркнуть важность дозирования на основе веса.

Мы рассмотрели несколько других факторов, которые могли бы также объяснить высокую межличностную изменчивость, которую мы наблюдали. Данные о голодании до введения лекарств ограничивались подмножеством пациентов, но в этом недостаточном субанализе, который не был статистически значимым, наблюдаемые параметры ПК были ниже для тех, кто не быстро. Ни DM, ни ВИЧ независимо не влияли на INH PK. В популяции DM в группе, получавшей два раза в неделю, наблюдалось более низкое воздействие INH, но это объяснялось более высокими ИМТ. Редкая схема отбора проб ограничивала нашу способность обнаруживать изменения в скорости поглощения, отраженные в Tmax или Cmax. Если такое измененное поглощение существует, оно, по-видимому, не влияет на общий AUC0-6, несмотря на уменьшенную точность вычисления AUC с использованием двух временных точек по сравнению с более обогащенной выборкой времени. Мы не получали генотип NAT2 или метаболит, чтобы точно классифицировать людей по статусу ацетилатора. Однако распределение популяции изониазидов в популяции было явно бимодальным. Несмотря на то, что базовое распределение фенотипа ацетилатора фактически является тримодальным (24), наши данные не подтверждают четкой дифференциации промежуточных и медленных ацетилаторов. Было предсказано, что более половины пациентов были быстрыми ацетилаторами, что, возможно, также способствовало низкой и переменной экспозиции INH. В настоящее время мало информации о статусе ацетилатора в Латинской Америке, особенно в Перу, где аллель * 4, связанный с фенотипом быстрого ацетилатора и который представлен в Азии, может быть распространенным (28). В будущих исследованиях следует рассмотреть эту проблему с помощью генотипирования или метаболит.

Цели эффективности для параметров ПК для противотуберкулезных препаратов исторически были основаны на контрольных терапевтических диапазонах, полученных только от достигнутого ПК (20). Актуальность этих результатов для краткосрочных или долгосрочных результатов остается неясной. В 1960-х годах было проведено несколько исследований, которые касались результатов лечения ПК и, в частности, концентраций INH (29-31). Gangadharam et al. показали, что терапевтическая эффективность повышается выше критической пиковой концентрации «около 3 мкг / мл» INH (31). Другое исследование, подтверждающее эти данные, показало, что ранняя бактерицидная активность (EBA) выравнивается при 2-часовой концентрации INH между 2 и 3 мкг / мл (32). Weiner et al. также сообщали о низких концентрациях INH, связанных с более слабым результатом лечения у пациентов, которые получали раз в неделю INH с рифапентином, но не у тех, кто получал два раза в неделю INH с рифапентином (26), что может служить суррогатом для того, что следует ожидать, если бы любое несоблюдение во время ежедневной терапии. С другой стороны, большинство исследований долгосрочных результатов не сообщают об ассоциациях с параметрами INH PK; вместо этого пиразинамид или рифампин обычно участвуют (10, 11, 14, 15, 17, 18). В этом исследовании обрезания, предложенные в литературе, не были связаны с плохими результатами. Однако связь INH AUC с лекарственным эффектом (по крайней мере, измеренная ранней бактерицидной активностью) четко определена (28), что свидетельствует о том, что изменчивость ПК, которую мы наблюдали, может иметь клиническое значение, особенно при прерывистом дозировании.

Экспозиция плазмы, измеренная медианным AUC0-6, была сопоставима с медианным AUC0-12, описанным для пациентов с благоприятными результатами лечения в двух исследованиях консорциума по туберкулезным исследованиям (TBTC) (28 мг · ч / л в «исследовании 22» [26] и 48,8 мг · ч / л в «исследовании 23» [25]), который применял тот же режим приема в течение двух недель. Однако в нашем исследовании не было возможности обнаруживать небольшие изменения в важных результатах, таких как возникновение резистентности и неудачи лечения / рецидива. Более того, поскольку мы не смогли измерить ВПК, что является ключевым фактором для расчета параметров ПК-ПД бактерицидной активности для изониазида (17), мы не смогли оценить влияние на клинический исход.

Напротив, следует также учитывать, что комбинационная терапия (с рифампином, этамбутолом или пиразинамидом) могла бы положительно повлиять на результат лечения. Хотя этот синергетический эффект потенциально может быть измерен с помощью теста на скрининг на микродилюцию (33), тестирование на чувствительность к лекарственным средствам проводится индивидуально для каждого препарата (34). Таким образом, любой эффект низкой концентрации INH может быть преодолен влиянием других агентов и, таким образом, не влияет непосредственно на результат лечения.

Обоснование прерывистого введения лекарств в фазе продолжения основывается на исследованиях in vitro, которые предположили, что противотуберкулезные препараты, особенно INH, демонстрируют значительный и продолжительный постантибиотический эффект, который позволяет увеличить интервал дозирования (23). В то время как роль прерывистых схем в интенсивной фазе лечения была недавно поставлена ​​под сомнение (35), никаких важных различий в результатах лечения не было отмечено в двух метаанализах клинических испытаний между ежедневным и прерывистым дозированием в течение фазы продолжения, независимо от того, было ли введение дважды или три раза в неделю (6, 36). В то время как обновленные руководящие принципы лечения ВОЗ больше не способствуют дозировке дважды в неделю, это предпочтение в значительной степени зависит от рассмотрения избыточности количества доз в режиме лечения, а не от результатов анализа PK-PD (5). Наши данные свидетельствуют о том, что в этом контексте биологически приемлемая двухфазная дозировка остается фармакологически подходящей стратегией, и эта стратегия дозирования представляется достаточно устойчивой в отношении важных потенциально влияющих факторов пациента, изучаемых здесь, по крайней мере в PNTP.

Мы признаем, что наше исследование имело ряд ограничений. По логистическим причинам мы ограничили выборку двумя временными точками (2 и 6 часов), что облегчало реальный характер работы, но ограничивало точность и точность оценок Cmax, Tmax и AUC0-6. Мы также не смогли адекватно контролировать или надежно измерять сопутствующее потребление пищи у всех пациентов. В исследовании не было возможности оценить полное влияние параметров ПК на долгосрочные результаты по нескольким причинам. Во-первых, в нашем наборе данных диагностика туберкулеза не была подтверждена во всех случаях, особенно у пациентов с ВИЧ-ТБ, и это ограничило наш клинический анализ результатов меньшей подгруппой, чем предполагалось (41 пациент), что уменьшило эффективность исследования для выявления такой эффект имел место. Во-вторых, не было данных о промежуточных бактериологических данных или данных об восприимчивости к патогену, таких как ВПК, которые следует учитывать для прогнозирования клинической эффективности. Для более глубокого понимания взаимосвязи между INH PK и долгосрочными результатами потребуются более подробные исследования с использованием более сложных стратегий сокращения выборки. В этом реальном исследовании PK вариабельность воздействия INH была обусловлена, в основном, взвешенной по весу дозой, относительно высокой долей быстрых ацетилаторов и возможным пищевым эффектом, тогда как важные сопутствующие заболевания, такие как DM и ВИЧ, не имели очевидного дополнительного воздействия на INH PK. Хотя Cmax был низким до 30% участников, значения AUC0-6 были сопоставимы с значениями других исследований и не были связаны с плохими результатами. В частности, несмотря на высокую межличностную изменчивость экспозиции, двухнедельное взвешенное по весу дозирование INH выглядит достаточно устойчивым в отношении важных факторов пациента в программных условиях.

Опубликовано до печати 15 сентября 2014 года

Мы благодарим всех сотрудников в Университете Перуаны Каэтано Эредиа и Асоцианион Бенефика ПРИЗМА, которые оказали поддержку этим исследованиям различными способами и медицинским работникам в общинной клинике и больнице, которые участвовали в этом исследовании. Мы также благодарим Дэвида Маби (Лондонскую школу гигиены и тропической медицины) и анонимных рецензентов, которые предоставили много полезных предложений, чтобы значительно укрепить эту статью и донести до нас важные исторические данные.

У нас нет конфликта интересов, чтобы заявить.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *